IgG4相關(guān)身免疫病課件

1、一 、定義： igg4 相關(guān)的硬化性疾病是最近認(rèn)知的一組綜合征, 其特征為外分泌腺或結(jié)外組織由于淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織增生形成硬化包塊性損害, 血清igg4 水平增高和在累及組織內(nèi)igg4+ 漿細(xì)胞增加 。 igg4 相關(guān)性硬化病包羅硬化性胰腺炎、膽管炎、唾液腺炎和伴淋巴結(jié)腫大的腹膜后纖維化等, 作為一種新的臨床病理學(xué)實(shí)體 。 這是一種系統(tǒng)性疾病, 其特征為廣泛的igg4+ 漿細(xì)胞和t 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)各種器官, 臨床以胰、膽管、膽囊、唾液腺、腹膜后、腎、肺和前列腺等器官表現(xiàn)明顯, 病理上引起伴閉塞性小靜脈炎的組織纖維化。 近年來(lái)很多學(xué)者將此類(lèi)疾病稱(chēng)之為igg4陽(yáng)性的多器官淋巴增殖綜合征(igg

2、4+ molps) 糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好二：流行病學(xué) igg4+相關(guān)硬化性疾病的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確 aip在日本發(fā)病率約082100 000人，發(fā)病年齡絕大多數(shù)在45歲以上，男女比例將近歲以上，男女比例將近3：l。 由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)較晚，無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺少大量病例的統(tǒng)計(jì)分析，尚無(wú)關(guān)于種族、地區(qū)發(fā)病率差異的報(bào)道。 1.自身免疫病 2.過(guò)敏反應(yīng) 1.有研究表明，molps患者外周血hla-dr+cd4+和hla-dr+cd8+t細(xì)胞數(shù)量增加，thl分泌的細(xì)胞因子水平升高。提示存在以thl為主的免疫反應(yīng)，并且可以找到抗乳鐵蛋白和抗碳酸酐酶抗體。 2.kawa等證明，molps與hla-drbl0

3、405dqbl0401單倍型相關(guān)，可能是這些hla分子提呈的肽段觸發(fā)了自身免疫病程。 3.最近有學(xué)者用基于解析電離時(shí)間飛行質(zhì)譜技術(shù)(seldi-tof-ms)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在molps和mikuliczs病患者血清中均發(fā)現(xiàn)相對(duì)分子質(zhì)量為13100000的蛋白質(zhì)，推測(cè)這可能是igg4相關(guān)硬化性疾病的自身抗原。 這些證據(jù)支持igg4相關(guān)硬化性疾病是一種自身免疫病。 1.有報(bào)道，igg4+相關(guān)硬化性疾病患者多為中老年男性，不符合自身免疫病的一般特點(diǎn)，且對(duì)激素治療的快速反應(yīng)與過(guò)敏性疾病相像。 2.zen等報(bào)道的igg4+相關(guān)硬化性胰腺炎和膽管炎患者，受累器官組織中th2細(xì)胞因子(il-4，il-5

4、，il一13)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子il-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)。調(diào)節(jié)性t細(xì)胞阻止th2免疫反應(yīng)，它產(chǎn)生的il-10可指導(dǎo)b細(xì)胞產(chǎn)生的抗體從lge向igg4轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致組織大量igg4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)，而tgf促進(jìn)組織纖維生成。以th2和調(diào)節(jié)性t細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)與過(guò)敏性疾病密切相關(guān)，提示該疾病的發(fā)病機(jī)制可能是過(guò)敏反應(yīng)，igg4在其中是抑制性抗體，而不像在天皰瘡中是致病性的自身抗體。三、lgg4的特點(diǎn)igg4是igg的一個(gè)亞類(lèi)，健康人血清中igg4僅占總igg的3一6。igg4的產(chǎn)生需要th2的輔助，與lge類(lèi)似，因此誘導(dǎo)lge產(chǎn)生的過(guò)敏原也可誘導(dǎo)產(chǎn)生lgg4。在體內(nèi)lgg4非?；钴S，處于動(dòng)態(tài)的“fab

5、一臂交換”過(guò)程中，這種半分子交換使之具有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，常表現(xiàn)為單價(jià)抗體，不易形成大的免疫復(fù)合物。此外igg4與補(bǔ)體c1q和fct受體的親和力較低。這些特點(diǎn)使igg4被認(rèn)為是一種非致病性的抗體。但目前發(fā)現(xiàn)有兩類(lèi)非過(guò)敏性疾病與igg4密切相關(guān)。其一是天皰瘡，患者體內(nèi)存在抗橋粒芯蛋白的igg,，導(dǎo)致棘層松解，大皰形成。其二是igg4升高的多灶性纖維硬化性疾病。四、臨床表現(xiàn) lgg4+相關(guān)硬化性疾病無(wú)特殊癥狀，患者可有發(fā)熱、乏力、體重下降等全身表現(xiàn)，其他癥狀與受累器官組織有關(guān)，不同的器官組織受累有不同的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為局部壓迫癥狀和相應(yīng)腺體功能障礙。 本病主要累及外分泌腺，多數(shù)患者胰腺受累，

6、可表現(xiàn)為慢性輕中度腹痛、糖尿病?；颊叱Ｒ驘o(wú)痛性黃疸就診，黃疽可呈波動(dòng)性。涎腺、淚腺受累可出現(xiàn)腺體無(wú)痛性腫大，雙眼干燥。 此外，腹膜后纖維化的患者可出現(xiàn)腰背痛，因輸尿管受壓可能出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)。 還有小管間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、前列腺炎、乳腺炎等，癥狀均不特異。還可累及內(nèi)分泌腺，包括垂體炎、甲狀腺炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累很少見(jiàn)，但有硬腦膜、室管膜炎性假瘤和硬腦脊膜炎的報(bào)道。五、實(shí)驗(yàn)室檢查 1.多數(shù)患者出現(xiàn)高球蛋白血癥，血清igg、igg4升高，igg4igg比值升高. 2.部分患者可出現(xiàn)自身抗體，包括抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗平滑肌抗體和抗雙鏈dna抗體陽(yáng)性 3.一部分患者有炎性指標(biāo)升高、低補(bǔ)體

7、血癥。胰腺、膽管受累者可有淀粉酶、膽紅素、肝酶、膽酶升高。六、放射學(xué)檢查 igg4+相關(guān)硬化性疾病累及胰腺時(shí)的典型表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大，呈“臘腸樣”，動(dòng)態(tài)ct顯示延遲強(qiáng)化。有些表現(xiàn)為胰腺局灶性增大，影像學(xué)上難以與胰腺癌鑒別。胰腺鈣化和假性囊腫少見(jiàn)。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ercp)可見(jiàn)主胰管不規(guī)則狹窄，硬化性膽管炎患者膽管狹窄，主要位于膽總管下段，導(dǎo)管內(nèi)超聲可顯示膽管壁增厚。胰尾局限性增大，其內(nèi)見(jiàn)邊界清楚的低密度區(qū)（箭頭）。增大的胰尾周?chē)猩倭拷?rùn) 有學(xué)者總結(jié)：igg4+相關(guān)硬化性疾病肺部受累的ct表現(xiàn)主要分4型：實(shí)性結(jié)節(jié)型、圓形磨玻璃影型、肺泡間質(zhì)型、支氣管血管型。 本病的腎損害主要在腎皮質(zhì)，c

8、t平掃為等密度，ct增強(qiáng)時(shí)表現(xiàn)為外周皮質(zhì)圓形、楔形邊界清楚的低密度影； 本病相關(guān)的淋巴結(jié)病常表現(xiàn)為肺門(mén)淋巴結(jié)腫大。七、病理學(xué) 組織淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、彌漫而致密的纖維化是這類(lèi)疾病的特點(diǎn)，也可有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。肝、肺、垂體等可表現(xiàn)為炎性假瘤。少見(jiàn)淋巴濾泡形成。淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致閉塞性靜脈炎，大小靜脈包括門(mén)靜脈均可受累。 免疫組化顯示，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要是cd4或cd8t細(xì)胞和igg4+漿細(xì)胞.八、診斷 1.多見(jiàn)于中老年男性 2.影像學(xué)顯示.胰管彌漫性或節(jié)段性狹窄，管壁不規(guī)則，胰腺?gòu)浡蚓衷钚栽龃?。腋窩,縱膈腔,腸系膜、腹膜后淋巴結(jié)病變。 3.血清球蛋白、lgg或lgg4異常升高，或自身

9、抗體陽(yáng)性。 4.組織學(xué)顯示，受累器官有淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。 5.對(duì)激素治療敏感九、鑒別診斷 1胰腺癌：中老年起病、無(wú)痛性梗阻性黃疽、影像學(xué)見(jiàn)胰腺包塊的molps主要需與胰腺癌鑒別。血清igg4+水平、胰腺組織免疫染色是主要鑒別方法. 2原發(fā)性硬化性膽管炎：好發(fā)年齡2545歲，與炎性腸病、膽管癌相關(guān)，膽管呈串珠樣改變，組織學(xué)為閉塞性膽管炎，膽管上皮糜爛，可伴肝硬化。病情進(jìn)行性發(fā)展，激素治療無(wú)效。igg4+相關(guān)硬化性膽管炎多為膽總管下段狹窄，組織學(xué)見(jiàn)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管上皮完整，70的患者血清igg4升高。 3干燥綜合征：受累器官與igg4+相關(guān)硬化性疾病相似，但明顯以中老年女性多見(jiàn)，抗ssa

10、抗體、抗ssb抗體陽(yáng)性，血清igg4不升高，受累器官如涎腺、膽管組織免疫組化少見(jiàn)lgg4漿細(xì)胞。十、治療和預(yù)后 激素為一線治療?？诜幨走x潑尼松龍，起始劑量30一40 mgd，每12周減量5mg，以5mgd維持治療。治療數(shù)周后胰腺大小可恢復(fù)正常，血清學(xué)指標(biāo)包括自身抗體也逐漸恢復(fù)正常。影像學(xué)完全恢復(fù)正常的患者可停藥物治療，但為防止復(fù)發(fā)，可潑尼松2.55mgd維持治療。 有報(bào)道，激素維持治療時(shí)可同時(shí)使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯。對(duì)激素、6-巰基嘌呤抵抗的molps患者使用利妥昔單抗有效。 對(duì)本病預(yù)后所知尚少,有人總結(jié)molps的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，部分患者可自行緩解，17的患者病情復(fù)發(fā)，lgg4水平升高是復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)，復(fù)發(fā)后重新使用激素或激素加量仍然有效。16例aip激素治療效果 11例(688)患者給予潑尼松治療,10例效果良好，臨床癥狀緩解，血清球蛋白和(或)igg等指標(biāo)恢復(fù)正常，影 像學(xué)檢查示胰腺形態(tài)不同程度回縮，最短者1周左 右即顯效； 1例患者因激素不耐受而停用。 2例(12.5)患者僅行膽總管支架置入術(shù)，雖黃疸解 除，但影像學(xué)和異常血清指標(biāo)均無(wú)改善。 3例僅給予對(duì)癥處理。