NCCN 結(jié)腸癌指南

1、NCCN 結(jié)腸癌指南（2015.2 最新版）作者：月下荷花一重要的更新內(nèi)容：1. 檢測 RAS 基因狀態(tài)，包括 KRAS 外顯子 2 和非外顯子 2 以及 NRAS，還需檢測 BRAF 基因狀態(tài)，不論是否有 RAS 突變。2. FOLFOX+Cetuximab 作為治療選擇時(shí)需注意如下注釋：對潛在可切除肝轉(zhuǎn)移疾病的治療數(shù)據(jù)仍有爭議。3. 對可切除的轉(zhuǎn)移性疾病，圍手術(shù)期總的治療時(shí)間不超過 6 個(gè)月。二概述美國的結(jié)直腸癌診斷位列第四，癌癥導(dǎo)致死亡位列第二，數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。發(fā)病率與死亡率的改善是癌癥預(yù)防、早期診斷、更好治療決定的。臨床醫(yī)生在使用指南時(shí)要明確以下幾點(diǎn)：1. 指南中分期

2、按 TNM 分期；2. 除非有特別標(biāo)注，所有推薦級別均為 2A。三風(fēng)險(xiǎn)評估大約 20% 的結(jié)腸癌有家族聚集性，新診斷結(jié)直腸癌腺癌或腺瘤病人的一級親屬患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高。結(jié)直腸癌遺傳易感性包括：明確定義的遺傳綜合征如林奇綜合征和家族性腺瘤樣息肉增生。推薦所有結(jié)腸癌病人要詢問家族史及風(fēng)險(xiǎn)評估。1. 林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)腸癌易感綜合征，占所有結(jié)直腸癌 2%-4%。由 DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）突變所致，包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。目前檢測林奇綜合征的方法有免疫組化分析 MMR 蛋白表達(dá)和分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。若免疫組化 MLH1 蛋白缺失，還需檢測 BRAF

3、 突變，后者可致 MLH1 啟動子甲基化影響蛋白表達(dá)。NCCN 支持對所有小于 70 歲病人或是大于 70 歲、滿足 Bethesda 指南的病人進(jìn)行 MMR 檢測。另外對 II 期病人也要進(jìn)行檢查。2. 結(jié)直腸癌的其它風(fēng)險(xiǎn)因素炎癥性腸病患者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，其它可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、紅肉和加工肉類的食用、飲酒、糖尿病、體力活動少、代謝綜合征、肥胖或高 BMI。吸煙、代謝綜合征、肥胖或紅肉和加工肉類的食用可能與預(yù)后差相關(guān)，結(jié)直腸癌家族史則預(yù)后相對好，數(shù)據(jù)尚有爭論。四分期第七版 AJCC 分期手冊對結(jié)腸癌分期作了部分調(diào)整。II 期疾病根據(jù) T3 還是 T4，及 T4 侵犯程度分為 IIA 和 I

4、IB、IIC。N1 和 N2 也進(jìn)一步細(xì)分，反應(yīng)受累淋巴結(jié)數(shù)量對預(yù)后的影響。漿膜下層、腸系膜、非腹膜的結(jié)腸周圍或直腸周圍組織腫瘤沉積定義為 N1c。根據(jù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只局限于 1 個(gè)還是多個(gè)組織或器官，細(xì)分為 M1a 和 M1b。五病理學(xué)病理報(bào)告中應(yīng)包括如下內(nèi)容：癌癥分級、穿透深度、向鄰近器官延伸程度、區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)量、陽性淋巴結(jié)數(shù)量、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)近端切緣及環(huán)周切緣情況、是否有淋巴血管侵犯、神經(jīng)周圍侵襲、結(jié)外腫瘤沉積。TNM 分期中采用的“p”和“yp”分指病理分期、新輔助治療和手術(shù)后的病理分期。1. 邊緣直腸癌中環(huán)周切緣（CRM）是腫瘤浸潤最深處、與腫瘤最近的外膜軟組織，鈍性或銳性分離后腹膜

5、面產(chǎn)生。橫結(jié)腸是全部由腹膜包繞的結(jié)腸，腸系膜切除邊緣就是 CRM。第七版 AJCC 中建議外科醫(yī)生應(yīng)對切除完整性進(jìn)行評估，R0 是腫瘤完全切除，邊緣陰性；R1 是腫瘤切除不完全，邊緣有鏡下陽性；R2 是不完全切除，邊緣有肉眼陽性。2. 淋巴結(jié)NCCN 委員會推薦至少要檢測 12 個(gè)淋巴結(jié)，對于 T4 損害檢測更多的淋巴結(jié)會更合理。對診斷 N0，但檢測淋巴結(jié)數(shù)小于 12 個(gè)者認(rèn)為是高危因素。3. 結(jié)外腫瘤沉積也稱作腫瘤周圍沉積或衛(wèi)星結(jié)節(jié)，是腫瘤結(jié)直腸周圍脂肪組織中腫瘤的分散沉積，不計(jì)入受累淋巴結(jié)總數(shù)中，沉積位置應(yīng)屬于原發(fā)腫瘤的淋巴引流區(qū)域。大多數(shù)沉積認(rèn)為來自淋巴血管侵犯或是神經(jīng)周圍侵犯。結(jié)外沉積

6、數(shù)目應(yīng)錄入病理報(bào)告，對 DFS 和 OS 有影響。4. 神經(jīng)周圍侵犯神經(jīng)周圍侵犯與預(yù)后差相關(guān)，是全身復(fù)發(fā)的高危因素。六維生素 D 在結(jié)直腸癌中的作用有研究顯示維生素 D 缺乏可能增加結(jié)直腸癌發(fā)生率，補(bǔ)充維生素 D 能降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無研究檢測補(bǔ)充維生素 D 是否能改善病人結(jié)果。由于尚缺乏高水平證據(jù)，委員會不推薦常規(guī)檢測維生素 D 水平，也不推薦結(jié)直腸癌病人補(bǔ)充維生素 D。七小腸和闌尾腺癌由于小腸和闌尾腺癌極罕見，目前尚無專有 NCCN 指南。局部小腸腺癌可行手術(shù)切除，但局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)常見、恰當(dāng)?shù)膰中g(shù)期治療不明確。進(jìn)展期小腸腺癌數(shù)據(jù)有限，可嘗試 CapeOX 和 FOLFOX 治療。闌

7、尾腺癌數(shù)據(jù)也很少，多數(shù)病人接受去塊手術(shù)結(jié)合全身和腹腔內(nèi)治療。有研究顯示進(jìn)展期病人接受聯(lián)合化療的反應(yīng)率與進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人相似，含有氟脲嘧啶的方案最常采用。委員會推薦小腸和闌尾的腺癌全身化療參考結(jié)腸癌方案進(jìn)行。八非轉(zhuǎn)移性疾病的臨床表現(xiàn)和治療1. 惡性息肉的診治惡性息肉定義為癌癥侵犯粘膜下層，息肉若是沒有侵襲粘膜下層的原位癌不會出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。內(nèi)鏡切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要進(jìn)一步手術(shù)切除，需要對病理學(xué)結(jié)果評估并咨詢病人。不論是有蒂還是無蒂息肉（腺瘤）內(nèi)發(fā)現(xiàn)有侵襲性癌，如果切除完全，組織學(xué)特征良好，則無需再行手術(shù)。組織學(xué)特征良好包括 1 或 2 級、沒有血管淋巴侵犯、切緣陰性。對完全移除、單

8、個(gè)無蒂息肉、組織學(xué)特征良好、切緣陰性者也可行結(jié)腸切除，因?yàn)闊o蒂息肉負(fù)性結(jié)果的發(fā)生率明顯增高，包括復(fù)發(fā)、死亡率和血行轉(zhuǎn)移。如果標(biāo)本破碎、邊緣無法評估，或是標(biāo)本組織學(xué)特征不良，推薦結(jié)腸切除、淋巴結(jié)整塊切除，也可選用腹腔鏡切除。不良組織學(xué)特征包括 3 或 4 級、血管淋巴侵犯、陽性切緣。陽性切緣可以定義為橫切緣的 1-2 毫米內(nèi)存在腫瘤，或是熱消融橫斷面內(nèi)有腫瘤細(xì)胞。所有切除息肉的病人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全結(jié)腸鏡檢查以排除其它息肉，并進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。I 期病人不推薦化療。2. 侵襲性非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的診治對侵襲性結(jié)腸癌適合切除病人需仔細(xì)分期，包括病理評估、全結(jié)腸鏡檢、血常規(guī)、生化、CEA 以及胸腹及盆腔的基線增 C

9、T。如果 CT 仍不能充分評估則考慮 MRI 增強(qiáng)。PET/CT 并非常規(guī)基線檢查，但如果 CT 或 MRI 顯示可疑異常又不能確定時(shí)可以考慮，尤其當(dāng)結(jié)論可能會改變治療策略時(shí)。小于 1 厘米損害不建議 PET/CT 檢查。如果是可切除的結(jié)腸癌產(chǎn)生了完全性腸梗阻，應(yīng)行結(jié)腸切除并整塊切除區(qū)域淋巴結(jié)，如果需要轉(zhuǎn)流者可于轉(zhuǎn)流或支架后再行結(jié)腸切除。支架通常用于遠(yuǎn)端損害，支架可以去除近端結(jié)腸壓力利于擇期結(jié)腸切除術(shù)吻合治療。如果結(jié)腸癌局部不可切除或病人不能耐受手術(shù)，則推薦化療，爭取轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)。（1）手術(shù)治療對可切除的非轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌，優(yōu)選手術(shù)治療是結(jié)腸切除及整塊切除區(qū)域淋巴結(jié)。結(jié)腸切除的程序需根據(jù)腫瘤位置

10、、切除腸和動脈弓包含的區(qū)域淋巴結(jié)。其它淋巴結(jié)如供養(yǎng)腫瘤的靜脈起始部淋巴結(jié)和切除范圍外可疑淋巴結(jié)也應(yīng)當(dāng)盡可能切除并活檢。手術(shù)應(yīng)盡量按治愈目的進(jìn)行，陽性淋巴結(jié)未切除者為 R2 切除。（2）腹腔鏡結(jié)腸切除委員會推薦腹腔鏡結(jié)腸切除只有在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生操作下可行，全腹探查是手術(shù)的一部分。不推薦用于梗阻、穿孔或腫瘤明確侵犯周圍結(jié)構(gòu)者。對腹部粘連高危病人不建議腹腔鏡手術(shù)，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)粘連應(yīng)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。3. 可切除結(jié)腸癌的輔助化療（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期： I 期病人不需要任何輔助治療 低危 II 期病人可入組臨床試驗(yàn)，或是觀察，或是考慮卡培他濱或 5-FU/LV 治療。不推薦 FO

11、LFOX 治療沒有高危因素的 II 期病人。 高危 II 期病人，包括 T4、分化差（除外 MSI-H）、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、腸梗阻、穿孔或穿孔位置距腫瘤很近、不確定或陽性切緣，或淋巴結(jié)不足 12 個(gè)，都要考慮輔助化療，方案包括 5-FU/LV、卡培他濱、FOLFOX、CapeOX 或 FLOX。不行化療只進(jìn)行觀察也可考慮。 III 期病人推薦術(shù)后 6 個(gè)月的輔助化療，化療方案包括 FOLFOX（優(yōu)選）、CapeOX（優(yōu)選）、FLOX、5-FU/LV 和卡培他濱用于不適合奧沙利鉑治療的病人。委員會不推薦使用貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和依立替康用于非轉(zhuǎn)移疾病的輔助治療。 II 期病人

12、伴有 MSI-H 時(shí)預(yù)后好，不會從 5-FU 輔助治療中獲益，委員會推薦 II 期病人應(yīng)行 MMR 檢查，分化差的病理類型如果伴有 MSI-H 則不認(rèn)為是高危因素。（2）多基因分析目前有幾種多基因分析方法有希望提供預(yù)后和預(yù)測信息以助于決定 II 或 III 期病人是否行輔助化療。Oncotype DX 對 7 個(gè)具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因和 5 個(gè)參考基因檢查，將病人分為低、中或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)顯示對 II 或 III 期病人的復(fù)發(fā)、OS、DFS 的確有意義，但不能預(yù)測輔助化療是否獲益。ColoPrint 對 18 個(gè)基因檢測將預(yù)后分為低和高風(fēng)險(xiǎn)，由 ColoPrint 確認(rèn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因

13、素如 T 分期、穿孔、淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤分級等。CoIDx 用于檢測 II 期結(jié)腸癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，由 CoIDx 確認(rèn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素。雖然上述檢查可以獲得更多復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估，但委員會質(zhì)疑其價(jià)值，而且沒有證據(jù)能預(yù)測化療潛在獲益，所以目前不推薦多基因檢查決定是否行輔助化療。（3）老年病人的輔助化療隨著病人年齡的增長輔助化療的使用下降，關(guān)于老齡病人化療安全性和有效性的問題很難回答。人群研究顯示老年病人可以從輔助治療中獲益，有研究顯示 5-FU/LV 輔助治療對老齡和年輕人的獲益和毒性相似。委員會警告 70 歲以上 II 期和 III 期病人，5-FU/LV 中加入奧沙利鉑的治療獲益尚未證實(shí)

14、。（4）輔助治療的時(shí)間有研究顯示化療每延遲四周，OS 會減少 14%，因此輔助化療應(yīng)當(dāng)在病人可承受情況下盡早開始。（5）輔助性放化療放療與含 5-FU 化療共同施行只用于高度選擇病人，如 T4 腫瘤穿透至固定結(jié)構(gòu)或復(fù)發(fā)。放療區(qū)域包括瘤床，術(shù)中放療適合需要增量放療病人，若不能術(shù)中放療可利用外照射增量 10-20Gy，或采用近距離照射。術(shù)前聯(lián)合 5-FU 放療有助于可切除性，應(yīng)采用共聚焦放療。調(diào)強(qiáng)放療能減少對正常組織毒性，應(yīng)在特殊情況下應(yīng)用如復(fù)發(fā)病人再放療。九 轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則50%-60% 病人會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，80%-90% 病人出現(xiàn)不可切除肝轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性疾病經(jīng)常在區(qū)域性治療后出現(xiàn)，肝臟是最常受

15、累部位，20%-34% 病人為同時(shí)肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移病人若未接受手術(shù)則 5 年生存率低。一些臨床病理因素如肝外轉(zhuǎn)移、超過 3 個(gè)腫瘤、DFS 小于 12 個(gè)月者預(yù)后差。1. 手術(shù)治療結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移研究顯示對選擇性病人手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是可能治愈的，5 年無病生存可達(dá) 20%。結(jié)直腸癌還可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，大多數(shù)推薦肝轉(zhuǎn)移治療策略也適用于肺轉(zhuǎn)移，肝肺聯(lián)合切除只適合高度選擇的病人。還有數(shù)據(jù)顯示對再次肝復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶可再行手術(shù)切除，但 5 年生存率會隨著每次手術(shù)而降低，手術(shù)時(shí)存在肝外疾病是獨(dú)立的預(yù)后差因素。對原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶同時(shí)可切除者可行同時(shí)切除或分次切除。對不可切除轉(zhuǎn)移且原發(fā)腫瘤未出現(xiàn)急性梗阻時(shí)，姑息性切除

16、原發(fā)灶是極少見的適應(yīng)癥，化療是首選治療。2. 肝臟治療盡管可切除轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，也可對某此病人進(jìn)行肝臟局部非手術(shù)治療。（1）肝動脈灌注（HAI）手術(shù)肝轉(zhuǎn)移切除治療時(shí)可置入肝動脈港或是泵，以便后續(xù)通過肝動脈化療治療肝轉(zhuǎn)移。HAI 治療的副作用包括膽道毒性。委員會認(rèn)為 HAI 治療適合選擇性病人，而且只應(yīng)在手術(shù)和腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)都豐富的地方使用。（2）動脈栓塞治療經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）包括肝動脈插管造成阻塞利于局部實(shí)施化療?，F(xiàn)有證據(jù)不足以推薦 TACE 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，除非是臨床試驗(yàn)。（3）放療放療包括動脈內(nèi)置入具放射性的粒子栓塞，或是共聚焦外照射。前者只用于高度選擇的病人，后

17、者只適合有限肝肺轉(zhuǎn)移的病人或病人癥狀明顯或臨床試驗(yàn)，而且不應(yīng)照射手術(shù)部位，放療技術(shù)應(yīng)選擇三維聚焦放療、調(diào)強(qiáng)放療和 IMRT。（4）腫瘤消融對身體不能耐受切除手術(shù)的病人可考慮消融治療，消融技術(shù)包括射頻消融、微波消融 、冷融。委員會不推薦采用消融治療代替可切除病人的手術(shù)治療。不推薦手術(shù)或消融或消融聯(lián)合手術(shù)治療不能將病灶全部去除的病人。3. 腹腔轉(zhuǎn)移大約 17% 的病人出現(xiàn)結(jié)直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移，2% 的病人只有腹膜轉(zhuǎn)移，此種病人 PFS 和 OS 通常短于無腹腔轉(zhuǎn)移的病人。治療目的多為姑息。委員會警告，使用結(jié)直腸支架的病人接受貝伐單抗治療增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。已有研究闡述細(xì)胞減滅術(shù)和圍手術(shù)期加溫腹腔內(nèi)化療（HI

18、PEC）治療腹腔轉(zhuǎn)移，治療相關(guān)并發(fā)癥高，死亡率達(dá) 8%，似乎長期生存也沒有改善，目前委員會認(rèn)為采用細(xì)胞減滅術(shù)結(jié)合 HIPEC 治療彌漫腹腔轉(zhuǎn)移只適合用于臨床試驗(yàn)。但委員會同時(shí)也認(rèn)識到需要更多試驗(yàn)來證實(shí)這種治療手段。4. 決定是否可切除病人診斷為潛在可切除結(jié)直腸癌則應(yīng)接受多學(xué)科評估，包括手術(shù)咨詢以評估可切除狀態(tài)。確定病人轉(zhuǎn)移性疾病可切除的標(biāo)準(zhǔn)是能完全切除所有疾病且切緣陰性、保有充分肝功能。對殘肝功能不足者可術(shù)前門脈栓塞受累肝臟以增加肝保留。需指出的單純腫瘤大小并不是腫瘤切除的禁忌癥，切除肝臟轉(zhuǎn)移目的是治愈疾病，去塊手術(shù)無獲益。5. 轉(zhuǎn)化為可切除大部分診斷轉(zhuǎn)移的病人都是不可切除的疾?。坏闻K有限轉(zhuǎn)

19、移如累及關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，則腫瘤退縮后可行手術(shù)切除，這種病人要高度考慮化療以減小轉(zhuǎn)移灶，使其轉(zhuǎn)化為可切除；肝臟或肺臟有多個(gè)轉(zhuǎn)移者，單純化療不能獲得 R0 切除，這種應(yīng)認(rèn)為不能轉(zhuǎn)化的不可切除病灶。任何用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的化療方案都可用于轉(zhuǎn)化治療，目的不是去除微轉(zhuǎn)移灶而是試圖獲得腫瘤回縮。重要的是含伊立替康和奧沙利鉑的方案可致肝臟脂肪性肝炎和竇性肝損傷。為減少肝毒性，推薦一旦手術(shù)可實(shí)行時(shí)要盡快執(zhí)行。對初始不可切除疾病的化療，委員會推薦再評估病情需每二個(gè)月一次。6. 可切除疾病的新輔助和輔助性治療委員會推薦轉(zhuǎn)移性病人接受切除術(shù)后應(yīng)進(jìn)行全身化療，以去除殘留病灶，圍手術(shù)期治療時(shí)間約 6 個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后化療方案

20、選擇依賴化療史和反應(yīng)情況、安全性，輔助和新輔助化療推薦方案一致。如果腫瘤在新輔助化療時(shí)繼續(xù)生長，則換用其它方案或是觀察。恰當(dāng)?shù)幕燀樞虿磺宄？汕谐∪藨?yīng)先進(jìn)行肝切除，然后行術(shù)后輔助化療或是采用圍手術(shù)期化療。術(shù)前化療可能優(yōu)勢是：更早治療微轉(zhuǎn)移疾病、確定化療反應(yīng)，避免早期疾病進(jìn)展病人行局部治療。缺點(diǎn)是如果治療中進(jìn)展或是完全緩解，則可能錯(cuò)過了手術(shù)機(jī)會。所以術(shù)前化療病人需頻繁評估，多學(xué)科專家之間及病人間要密切溝通，優(yōu)化術(shù)前治療策略，恰當(dāng)時(shí)機(jī)手術(shù)介入。術(shù)前化療其它風(fēng)險(xiǎn)為肝毒性，故新輔助化療最好限制在 2-3 個(gè)月。7. 進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療治療多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的藥物既可聯(lián)合應(yīng)用也可單獨(dú)應(yīng)用，包括

21、5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治療選擇依據(jù)治療目的、既往治療類型和時(shí)間、治療藥物毒性。若病人體力狀態(tài)等能耐受較強(qiáng)化療，推薦如下五個(gè)方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或 FOLFOXIRI。（1）治療順序與時(shí)間靶向治療時(shí)代前，有研究顯示不論是先給予強(qiáng)化療還是先給予較弱化療，臨床結(jié)果沒有太大差別。對于轉(zhuǎn)移性疾病，上述方案均等，無優(yōu)先推薦，對生物制劑的初始治療也無優(yōu)先推薦。（2）不推薦采用的方案IFL 方案因其毒性和降低有效性不推薦；CapeIRI 方案或 CapeIRI/ 貝伐單抗方案不推薦一線

22、治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；不推薦聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)制劑，因其不改善結(jié)果卻增加毒性。（3）卡培他濱的毒性委員會指出：肌酐清除率下降的病人可以產(chǎn)生藥物累積，所以應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整；手足綜合征的發(fā)生率高于 5-FU/LV；北美病人出現(xiàn)副作用的機(jī)會可能更高，應(yīng)密切監(jiān)視，根據(jù)副作用調(diào)整劑量。近期有研究顯示手足綜合征與改善的 OS 相關(guān)。（4）伊立替康的毒性主要包括早期和晚期腹瀉、脫水和嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。伊立替康由一種稱作 UGT1A1 的酶失活，該酶參與膽紅素轉(zhuǎn)化，缺乏時(shí)可導(dǎo)致間接膽紅素升高。因此 UGT1A1 缺乏時(shí)或間接膽紅素增高時(shí)使用伊立替康要謹(jǐn)慎。某些 UGT1A1 缺陷導(dǎo)致伊立替康代謝失活下降、藥物累積

23、、增加毒性。因此伊立替康劑量要依據(jù)病人 UGT1A1 表型確定，如下表型 *1/*1、*1/28、*28/*28 伊立替康最大耐受劑量分別為 850mg、700mg 和 400mg。對已出現(xiàn)毒性的病人不推薦 UGT1A1 檢測，因?yàn)闊o論結(jié)果怎樣，病人都需減量。（5）5-FU/LV 或卡培他濱治療對不能耐受強(qiáng)化療的病人，指南推薦采用 5-FU/LV 或卡培他濱治療，加或不加貝伐單抗。如果此種強(qiáng)度較低的治療不能改善病人的功能狀態(tài)，則宜改為支持治療；如狀態(tài)改善則應(yīng)選用如上推薦的較強(qiáng)治療方案。（6）FOLFOXIRI這種強(qiáng)化療只用于高度選擇的、可能轉(zhuǎn)化為可切除的病人。（7）貝伐單抗是人源化單克隆抗體，

24、用于阻滯腫瘤血管生成。研究顯示貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌獲益，沒有數(shù)據(jù)闡明是否貝伐單抗應(yīng)用于可切除轉(zhuǎn)移性疾病的圍手術(shù)期治療。委員會不推薦貝伐單抗用于切除術(shù)后 IV 期疾病的輔助性治療，除非新輔助治療時(shí)可見貝伐單抗治療反應(yīng)。有試驗(yàn)顯示腹腔去塊手術(shù)增加胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)，而腹腔內(nèi)未處理腫塊則不增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。FDA 同意在貝伐單抗說明書上增加警告，即存在壞死性筋膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)可致命，通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或貝伐單抗使用后瘺形成。使用貝伐單抗可能會干擾傷口愈合。委員會推薦在擇期手術(shù)和最后一次貝伐單抗治療之間至少 6 周間隔。前臨床研究顯示停止抗 VEGF 治療可能會加速復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)腫瘤更

25、具侵襲性、增加死亡率，但近期研究結(jié)果顯示沒有反彈效應(yīng)。（8）西妥昔單抗和帕尼單抗二者都是單克隆抗體，作用于 EGFR 抑制其下游信號。治療時(shí)可以有嚴(yán)重的輸注反應(yīng)包括過敏；還可產(chǎn)生皮膚毒性，皮膚毒性與治療反應(yīng)和生存相關(guān)；此外二者都可致靜脈血栓以及其它嚴(yán)重副反應(yīng)。（9）KRAS、NRAS、BRAF委員會強(qiáng)烈推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人應(yīng)對原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤檢測 RAS、BRAF。推薦 RAS 檢測并不意味著一線治療中優(yōu)先考慮某種方案。早期建立 RAS 狀態(tài)對保證治療連續(xù)性有益，如果存在突變則考慮其它治療。抗 EGFR 制劑在 I、II、III 期病人中無作用，不推薦檢測。KRAS 突變是結(jié)直腸癌的早期事件，

26、原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶中突變狀態(tài)存在緊密的關(guān)聯(lián)性。若只為了明確 RAS 狀態(tài)，則不需要新活檢的標(biāo)本，除非原發(fā)或轉(zhuǎn)移標(biāo)本皆不存在。委員會推薦 KRAS、NRAS、BRAF 檢測只應(yīng)在 CLIA-88 授權(quán)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，無特別檢測方法推薦。RAS 突變的病人不應(yīng)接受含西妥昔單抗和帕尼單抗的治療。委員會推薦診斷 IV 期疾病時(shí)要行 BRAF 檢測。委員會認(rèn)為尚無證據(jù)表明可以根據(jù) BRAF 突變狀態(tài)使用抗 EGFR 治療。有研究表明 BRAF 突變伴有特別高危的臨床病理特征，與近端腫瘤、T4 腫瘤和分化差之間存在一定的關(guān)聯(lián)。（10）西妥昔單抗 +FOLFOX根據(jù) CALGB/SWOG80405 結(jié)果，委員會推薦可

27、采用西妥昔單抗 +FOLFOX 初始治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性疾病。委員會警告西妥昔單抗用于圍手術(shù)期治療可能有害，西妥昔單抗 +FOLFOX 治療可切除轉(zhuǎn)移病人及潛在可轉(zhuǎn)化切除病人時(shí)要謹(jǐn)慎。委員會認(rèn)為化療中加入西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗在轉(zhuǎn)移癌、一線治療、RAS 野生型時(shí)是同等選擇。（11）進(jìn)展后治療轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展后的治療依賴以前的治療。委員會不推薦使用絲裂霉素、干擾素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他濱，不論是單藥還是聯(lián)合。而且有研究顯示 5-FU 治療后進(jìn)展病人，單用卡培他濱無客觀反應(yīng)存在。一線含 5-FU/LV 或卡培他濱方案治療進(jìn)展后推薦的治療選擇主要依據(jù)初

28、始治療方案： 接受 FOLFOX 或 CapeOX 初始治療病人，F(xiàn)OLFIRI 或伊立替康單藥或聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS 野生型），貝伐單抗或阿柏西普也是推薦選擇。 接受 FOLFIRI 方案作為初始治療病人，F(xiàn)OLFOX 或 CapeOX 或聯(lián)合貝伐單抗；西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合伊立替康；單藥西妥昔單抗或帕尼單抗也是推薦選擇。 接受 5-FU/LV 或卡培他濱單藥治療病人，二線治療選擇包括 FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、單藥伊立替康或伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑。上述方案都可與貝伐單抗或阿柏西柏聯(lián)合。 接受 FOLFOXIRI 作為初始治療病人，西妥昔單抗或帕尼單抗單藥或聯(lián)合

29、伊立替康是野生型 RAS 病人的推薦選擇。（12）非一線條件下貝伐單抗的應(yīng)用根據(jù)研究結(jié)果委員會在 2013 版指南中就將貝伐單抗加入了二線治療，可以與任何方案組合（不包括其它生物制劑），與伊立替康聯(lián)用的證據(jù)尚缺乏，但用于含 5-FU/LV 或卡培他濱方案進(jìn)展的病人是可接受的。如果初始治療中未應(yīng)用貝伐單抗，進(jìn)展后可加入貝伐單抗。（13）非一線條件下西妥昔單抗和帕尼單抗的應(yīng)用委員會不推薦西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗后換用另一種。（14）阿柏西普該藥最常見副作用是虛弱、腹瀉、高血壓、靜脈血栓和感染。委員會認(rèn)為阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 或伊立替康適合二線治療，且病人一線治療時(shí)未使用含伊立替康的方案

30、。（15）瑞格非尼委員會推薦瑞格非尼用于對化療耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線及以上的治療。對于突變型 RAS 病人，瑞格非尼用于三線治療，野生型 RAS 病人接受瑞格非尼作為三線或四線治療。最常見 3 級以上副作用是手足皮膚反應(yīng)、疲勞、高血壓、腹瀉、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。8. 同時(shí)轉(zhuǎn)移性疾病的治療對懷疑有結(jié)腸腺癌轉(zhuǎn)移的病例應(yīng)進(jìn)行充分檢查，包括 RAS，野生型者考慮 BRAF 檢測。不推薦常規(guī) PET/CT，某些潛在手術(shù)可治愈病人可選，目的是確定是否還有其它轉(zhuǎn)移灶；也不用于評估化療反應(yīng)，因?yàn)榛熀罂捎袝簳r(shí)陰性結(jié)果，還可因?yàn)楦腥净蚴中g(shù)炎癥而形成假陽性。潛在手術(shù)可治愈標(biāo)準(zhǔn)中包括那些經(jīng)過術(shù)前化療

31、轉(zhuǎn)化為可手術(shù)治愈的病人。對大多數(shù)存在肝外轉(zhuǎn)移的病人不存在治愈性切除可能，轉(zhuǎn)化性切除更適合僅限于肝轉(zhuǎn)移的病人。（1）可切除的肝肺同時(shí)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可與原發(fā)灶同時(shí)切除也可分次切除，分次切除中通常先切除原發(fā)灶，但現(xiàn)在先切除肝轉(zhuǎn)移灶再切除原發(fā)灶，再行輔助化療則更被人們接受。另外數(shù)據(jù)顯示在肝臟和原發(fā)灶切除之間化療對某些病人很有效。如果病人同時(shí)有肝肺轉(zhuǎn)移且可切除，委員會推薦如下選擇： 同時(shí)或分次行結(jié)腸切除術(shù)和肝肺切除，然后行輔助化療，F(xiàn)OLFOX 或 CapeOX 優(yōu)選； 新輔助化療 2-3 個(gè)月（FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX 化療或聯(lián)合貝伐單抗，F(xiàn)OLFIRI、FOLFOX 聯(lián)合帕尼單

32、抗，F(xiàn)OLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗），再行同時(shí)或分次結(jié)腸和肝肺轉(zhuǎn)移切除； 結(jié)腸切除后行輔助化療（方案同上）及切除轉(zhuǎn)移病灶。新輔助化療和輔助化療總計(jì)不超過 6 個(gè)月。對只有肝轉(zhuǎn)移病例，在有經(jīng)驗(yàn)的中心還可行 HAI 治療。（2）不可切除的肝肺同時(shí)轉(zhuǎn)移對可能轉(zhuǎn)化的病人要選擇高反應(yīng)率的化療方案，病人應(yīng)每 2 個(gè)月評估一次，如果加入貝伐單抗治療則最后一次治療與手術(shù)間隔至少 6 周，術(shù)后也要 6-8 周再重新開始貝伐單抗治療。對轉(zhuǎn)化為可切除疾病者可行同時(shí)或分次切除。在有經(jīng)驗(yàn)的中心還可行 HAI 治療。消融治療單獨(dú)或聯(lián)合手術(shù)治療所有轉(zhuǎn)移性疾病都可被治療的病人。對治療無反應(yīng)的病人應(yīng)繼續(xù)接受化療，化療方案參照轉(zhuǎn)

33、移性疾病的治療方案；非治愈性去塊手術(shù)或消融不推薦；只有肝或肺轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)切除者推薦化療；委員會認(rèn)為在不可切除情況下對無癥狀原發(fā)腫瘤切除的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)超過獲益。姑息性切除只適合即將發(fā)生的梗阻或急性出血。去除原發(fā)腫瘤并不減少貝伐單抗穿孔風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榻Y(jié)腸和原發(fā)灶穿孔很稀少。（3）同時(shí)伴有腹腔轉(zhuǎn)移對可能很快產(chǎn)生梗阻的腹腔轉(zhuǎn)移病人應(yīng)行姑息性手術(shù)切除，包括結(jié)腸切除、轉(zhuǎn)流性結(jié)腸切除、旁路或支架，然后行化療。對非梗阻病人的治療是化療。9. 非同時(shí)轉(zhuǎn)移性疾病的治療對轉(zhuǎn)移疾病的檢查包括增強(qiáng) CT 或 MRI，PET/CT 也可考慮以快速明確有無其它肝外轉(zhuǎn)移灶，確定 RAS 狀態(tài)，考慮 BRAF 檢測。治療非同時(shí)轉(zhuǎn)移性疾

34、病不同于同時(shí)轉(zhuǎn)移性疾病，可切除者的治療包括切除并行 6 個(gè)月圍手術(shù)期化療，方案根據(jù)既往化療史選擇。對無化療史者 FOLFOX 或 CapeOX 為優(yōu)選方案，F(xiàn)LOX、卡培他濱和 5-FU/LV 也可選。有一些病例不推薦圍手術(shù)期化療，特別是奧沙利鉑化療史者可切除后選擇觀察，對新輔助治療中生長的腫瘤觀察也是恰當(dāng)?shù)倪x擇。對不可切除的疾病要行化療，對只有肝轉(zhuǎn)移者 HAI 治療可選 。對接受姑息化療的病人應(yīng)每 2-3 個(gè)月進(jìn)行一次 CT 或 MRI 評估。十治療后監(jiān)測治愈性手術(shù)和輔助化療后，應(yīng)進(jìn)行治療后監(jiān)測，包括評估可能的治療并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在可切除的復(fù)發(fā)、鑒定新的處于非侵襲階段的腫瘤。研究顯示 95% 的復(fù)發(fā)發(fā)生在 5 年內(nèi)。目前對不同分期病人采取的監(jiān)測強(qiáng)度仍有爭議。長期隨訪可能的危害包括放射線暴露、不停隨訪及假陽性結(jié)果造成的心理壓力。I 期病人委員會推薦 1 年、3 年時(shí)行結(jié)腸鏡檢，然后每 5 年鏡檢一次，除非發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉1 厘米、或高