.痰熱清安全性再研究

1、痰熱清平安性再痰熱清平安性再研究研究凱寶藥業(yè)七環(huán)節(jié)保證痰熱清用藥平安 第九屆國(guó)家藥典委員會(huì)委員、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)專家馬雙成博士指出，質(zhì)量可控是中藥注射劑平安有效的根底和保障。生產(chǎn)企業(yè)要積極開(kāi)展中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，確保中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。 馬雙成指出中藥注射劑發(fā)生不良反響主要與以下問(wèn)題相關(guān)：1、劑型選擇的合理性；2、藥材質(zhì)量不同；3、輔料質(zhì)量不同；4、生產(chǎn)工藝落后，滅菌存在問(wèn)題；5、質(zhì)量控制工程不全；6、生產(chǎn)過(guò)程全過(guò)程控制不夠；7、臨床不合理使用問(wèn)題。上海凱寶藥業(yè)10年來(lái)對(duì)痰熱清產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)升級(jí)，通過(guò)多種手段、協(xié)同努力，很好的解決了這7大難題：制劑制備工藝合

2、理痰熱清注射劑開(kāi)創(chuàng)了“依證隨方確認(rèn)提取有效成分的先進(jìn)理念，根據(jù)治療痰熱阻肺有效組分而配伍。充分考慮到哪些中藥適合做注射劑，先研究清楚藥材中的有效成分，再分別提取精制、配液，保證了痰熱清的高效性和平安性。道地藥材痰熱清全部選用道地藥材。其中，黃芩產(chǎn)于山東沂蒙，其黃芩的含量到達(dá)16%以上；熊膽粉產(chǎn)于四川和東北；山羊角產(chǎn)于內(nèi)蒙古赤峰；金銀花產(chǎn)于河南封丘，只用5月份采收的頭茬花；連翹產(chǎn)于河南三門峽。不含輔料應(yīng)用HPLC/分子排阻、HPLC/絡(luò)合物、HPLC/示差檢測(cè)器、離子色譜法、氣相色譜法等方法檢測(cè)說(shuō)明痰熱清注射液不含吐溫-80、EDTA、檸檬酸等輔料，防止了輔料收入的過(guò)敏原。無(wú)菌化生產(chǎn)2021年上

3、海凱寶藥業(yè)建成的新廠，其痰熱清生產(chǎn)線就是按照2021年3月1日起開(kāi)始推行的新版藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。該生產(chǎn)線的中藥提取設(shè)備、洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線、真空枯燥技術(shù)、超濾器設(shè)備、自動(dòng)偵檢設(shè)備等均采用國(guó)際先進(jìn)設(shè)備。新生產(chǎn)線實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)流程的全自動(dòng)化、模塊化、流程化，從而防止了人為操作誤差、細(xì)菌等污染。36項(xiàng)質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)上市以來(lái)，痰熱清注射劑不斷提升質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)從10多項(xiàng)到達(dá)今天的36項(xiàng)內(nèi)控質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高出多項(xiàng)。生產(chǎn)全過(guò)程控制凱寶藥業(yè)巨資引進(jìn)了“痰熱清質(zhì)量在線檢測(cè)工程，成立了“痰熱清注射劑全程質(zhì)量監(jiān)控?cái)?shù)字化生產(chǎn)車間系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了藥品生產(chǎn)的全程數(shù)字化控制，充分保證了產(chǎn)品的平安性。堅(jiān)持開(kāi)展痰熱清平安用藥教

4、育活動(dòng)凱寶藥業(yè)幾年來(lái)一直針對(duì)臨床醫(yī)生、護(hù)士開(kāi)展中藥注射劑平安用藥教育工作，舉辦了多期“醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)班，為指導(dǎo)廣闊醫(yī)護(hù)人員正確、標(biāo)準(zhǔn)用藥，增強(qiáng)其用藥平安意識(shí)做出了努力。痰熱清注射劑的“罕見(jiàn)級(jí)不良反響充分表達(dá)了“藥品平安是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的先進(jìn)理念。在進(jìn)入臨床使用前，每一支痰熱清都經(jīng)過(guò)了千錘百煉，產(chǎn)品平安性得到可靠保障。上海閘北區(qū)中醫(yī)院蔡主任表示：“我們醫(yī)院經(jīng)常用到痰熱清注射劑，每月要用2千多支，效果好，使用一年多來(lái)，還沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)不良反響事件。上海凱寶董事長(zhǎng)劉宜善說(shuō)：“中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升是個(gè)持續(xù)的過(guò)程，上海凱寶藥業(yè)將按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)政策精神，繼續(xù)推動(dòng)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的持

5、續(xù)提升。研究方法研究成果黃芩提取物黃芩提取物HPLC法柱層析分離Q-TOF液質(zhì)NMR等手段明確了8個(gè)成分建立了5種成分含量的專屬性測(cè)定方法5種成分含量約為干燥提取物的98%金銀花提取物金銀花提取物HPLC(UV)HPLC-氨基柱高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜HPLC分離得到4個(gè)已知化合物明確了11個(gè)化合物結(jié)構(gòu)有機(jī)酸類成分約為干燥提取物的28%-39%連翹提取物連翹提取物HPLC-DAD多波長(zhǎng)HPLC-蒸發(fā)光檢測(cè)器HPLC-離子阱質(zhì)譜HPLC-QTQF質(zhì)譜HPLC-示差檢測(cè)器UV分離得到2個(gè)已知化合物建立12種成分含量測(cè)定方法小分子成分約占提取物10%黃酮類成分約占提取物44%山羊角提取物山羊角提取物高

6、效液相色譜法高效液相色譜-前衍生法液質(zhì)聯(lián)用同位素內(nèi)標(biāo)法高分辨率質(zhì)譜得到31種氨基酸建立12種氨基酸的檢測(cè)方法蛋白氨基酸約為干燥提取物的70%存在焦谷氨酸熊膽粉提取物熊膽粉提取物紅外核磁制備薄層高分辨率質(zhì)譜HPLC(UV和ELSD)主要成分為熊去氧膽酸與鵝去氧膽酸上述兩種成分總量占干燥提取物90%以上痰熱清注射液物質(zhì)根底研究結(jié)果總結(jié)季申等上海市食品藥品藥檢所重慶大學(xué)技術(shù)要求總固體中成分可測(cè)（%）總固體中明確結(jié)構(gòu)并采及專屬性方法可測(cè)（%）明確結(jié)構(gòu)并在指紋圖譜中可指認(rèn)（%）痰熱清注射液黃芩303014.8金銀花2225.9連翹0.80.83.7山羊角151540.7熊膽粉33337.4合計(jì)80.88

7、0.893國(guó)食藥監(jiān)注2007743號(hào)文件806090痰熱清注射液物質(zhì)根底研究結(jié)果總結(jié)季申等上海市食品藥品藥檢所重慶大學(xué)痰熱清注射液平安性研究成果輔料、重金屬及有害元素、大分子蛋白質(zhì)是影響中藥注射劑平安性，導(dǎo)致過(guò)敏、生物毒性等不良反響發(fā)生的主要原因。所以本次物質(zhì)根底研究還對(duì)痰熱清注射液成品進(jìn)行輔料篩查、重金屬及有害元素檢查、蛋白質(zhì)專屬性測(cè)定方法研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1、輔料的篩查目的篩查的輔料方法本品應(yīng)不含任何輔料排查中藥注射劑潛在的安全性隱患吐溫-80EDTA亞硫酸鈉檸檬酸山梨醇丙二醇各丙三醇HPLC/分子排阻HPLC/絡(luò)合物HPLC/示差檢測(cè)器氣相色譜法離子色譜法有害元素種類理由結(jié)果銅、砷、鎘、汞

8、、鉛、鉈、銻、鉻、釩、硒、鉀、鈉、鎂、鈣、鋁、錳、鐵、鋅、鋇中國(guó)藥典中規(guī)定的有害元素具有顯著的生物毒性超量使用具有毒性離子紊亂現(xiàn)象超量易引起傷害銅2/天砷、鉛1/天鎘、汞含量較低含量較低常量元素未發(fā)現(xiàn)異常2、重金屬及有害元素檢查關(guān)注理由研究理由方法水煮醇沉工藝如果由于醇沉不徹底而導(dǎo)致蛋白質(zhì)殘存殘存蛋白質(zhì)可作為抗原或半抗原直接進(jìn)入血液引起過(guò)敏反應(yīng)中國(guó)藥典附錄中的方法缺乏專屬性探索中藥注射劑中蛋白質(zhì)檢查的專屬性方法SDS-丙烯酰胺凝膠電泳法四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)高分辨質(zhì)譜3、蛋白脂專屬性測(cè)定方法的研究痰熱清注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)成果為了有效地控制痰熱清注射劑內(nèi)在的質(zhì)量，痰熱清物質(zhì)根底研究科研人員運(yùn)用高效

9、液相色譜法、質(zhì)譜法等技術(shù)手段，不僅進(jìn)一步說(shuō)明了痰熱清的化學(xué)成分，并納入質(zhì)量控制體系，進(jìn)一步提高了痰熱清的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。提高后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況增修訂內(nèi)容（鑒別）黃芩苷TLC丙氨酸、脯氨酸TLC綠原酸TLC連翹TLC等分別增加對(duì)照藥材作為參照增修訂內(nèi)容（檢查）PH值、色澤、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、草酸鹽、鉀離子、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體、鵝去氧膽酸乙醇、乙酸乙脂、正丁醇、異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、溶血與凝聚、熱原無(wú)菌重金屬及有害元素：采用專屬性的方法（ICP-MS）進(jìn)行測(cè)定蛋白質(zhì)、大分子物質(zhì)檢查、聚合物檢查增修訂內(nèi)容（指紋圖譜）黃芩中黃酮類成分的指紋圖譜金銀花有機(jī)酸類成分的指紋圖譜其余

10、藥味的指紋圖譜4項(xiàng)增修訂內(nèi)容（含量測(cè)定）黃芩中黃酮類多成分的含量測(cè)定其余藥味的含量測(cè)定多項(xiàng)鑒別項(xiàng)和檢查項(xiàng)的進(jìn)一步完善，進(jìn)一步保證了痰熱清注射液的平安性。痰熱清注射液采用四張指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量分析相結(jié)合的中藥質(zhì)控手段保證了注射液物質(zhì)根底的均一和穩(wěn)定；采用一測(cè)多評(píng)技術(shù)，多成分同時(shí)測(cè)定，有效控制了產(chǎn)品質(zhì)量抗炎退熱祛痰抗炎退熱祛痰痰熱清注射劑主要臨床應(yīng)用痰熱清注射劑由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹精制而成，方中黃芩上行瀉肺火，下行瀉膀胱之火，為清熱要藥；熊膽粉清熱，解毒化痰；山羊角平肝熄風(fēng)以加強(qiáng)退熱、解毒、鎮(zhèn)痙之功；金銀花宣肺解表，清熱解毒；連翹解肌透表，清熱逐風(fēng)。主要用于肺炎早期、急性支氣

11、管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作以及上呼吸道感染等疾病。現(xiàn)將痰熱清注射液的主要臨床應(yīng)用歸納如下：1.抑菌、抗炎、抗病毒作用1.1抑菌作用體外抑菌試驗(yàn)說(shuō)明，痰熱清對(duì)呼吸道有關(guān)致病菌：肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌有一定的抑制作用。體內(nèi)保護(hù)性試驗(yàn)說(shuō)明，痰熱清對(duì)小鼠致死性金葡菌感染死亡的保護(hù)作用，結(jié)果可明顯降低死亡發(fā)生率。臨床研究發(fā)現(xiàn)痰熱清治療輕、中度綠膿桿菌肺部感染效果明顯；治療腐生葡萄球菌肺炎具有較好的臨床療效；治療肺炎支原體肺炎具有較好的臨床療效。1.2抗炎作用痰熱清對(duì)小鼠急性炎癥的產(chǎn)生與大鼠慢性炎癥增生有明顯的抑制作用。研究證明痰熱清能有效預(yù)防嚴(yán)重性急性放射性肺炎的發(fā)生

12、，推遲放射性肺炎的發(fā)生時(shí)間，對(duì)減輕放射性肺損傷、提高生存質(zhì)量、保證放療的順利進(jìn)行具有積極意義；痰熱清可通過(guò)拮抗炎癥介質(zhì)，如TNF-、IL-1、IL-6，能有效地降低肺及全身炎性反響，使傷后肺水腫減輕，改善氧的通氣功能，提高氧分壓，降低呼吸頻率，使患者盡早脫離呼吸機(jī)，提高治愈率。1.3抗病毒作用痰熱清可明顯降低以雞胚法檢測(cè)的流感病毒血凝素滴度。在體內(nèi)流感病毒感染保護(hù)性試驗(yàn)說(shuō)明，痰熱清在一定范圍內(nèi)能降低流感病毒對(duì)小鼠的致死率。臨床研究結(jié)果證明痰熱清對(duì)麻疹合并肺部感染療確切；治療病毒性肺炎，能明顯減少啰音，縮短病程，提高治愈率，平安可靠；治療流感病毒A、流感病毒B、腺病毒急性上呼吸道感染療效較滿意。2.解熱作用痰熱清對(duì)內(nèi)毒素致熱家兔在一定時(shí)間內(nèi)能夠降低發(fā)熱體溫，對(duì)酵母致熱大鼠在一定時(shí)間內(nèi)能夠降低發(fā)熱體溫。臨床研究證明痰熱清治療非感染性外科手術(shù)后吸收熱