第14章生化(劉建華)

1、BiochemistrySixth EditionChapter 14:Signal-Transduction PathwaysCopyright 2007 by W. H. Freeman and Company Berg Tymoczko Stryer生物系統(tǒng)的信號傳導通路是分子開關(guān)的接通和關(guān)閉。如同計算機芯片（左邊），處于“接通”狀態(tài)就能傳遞信息。這些通路的共同點一些蛋白質(zhì)（包括G蛋白，右邊），與GTP結(jié)合的能夠傳遞信號，與GDP結(jié)合就處于沉默狀態(tài)。細胞對環(huán)境特異化學物質(zhì)應(yīng)答程度很高。在感知環(huán)境有這種化學物質(zhì)是，細胞的應(yīng)答也許改變細胞的代謝，也許改變細胞的基因表達模式。在多細胞生物，這些

2、化學信號是協(xié)調(diào)生物應(yīng)答的關(guān)鍵（圖14.1）。刺激生理應(yīng)答的三個分子信號的實例分別是腎上腺素、胰島素、和表皮生長因子。當生物個體受到威脅，處于腎臟上面的腎上腺釋放腎上腺素。腎上腺素能促進能源轉(zhuǎn)化，改進心臟功能。進食后，胰島的b-細胞釋放胰島素。胰島素刺激機體從血液攝取葡萄糖，產(chǎn)生其它生理變化。應(yīng)答損傷時，機體釋放表皮生長因子刺激特異細胞生長和分裂。上述的各種情況，細胞都是接受到一種信息，即環(huán)境中某種分子的濃度已經(jīng)超過閾值，啟動生物的一系列事件將“環(huán)境中這種分子的濃度超過閾值”的信息轉(zhuǎn)化成生理應(yīng)答，這個過程叫信號傳導(signal transduction)。圖14.1 三種信號傳導途徑。信號分子

3、與受體結(jié)合啟動相應(yīng)的生物過程，使機體產(chǎn)生重要的生理應(yīng)答。圖圖14.2 信號傳導原則信號傳導原則。一個細胞組分首先與環(huán)境信號結(jié)合。這個細胞組分常常是細胞表面受體。然后將信號已經(jīng)到達的信息轉(zhuǎn)化成其他化學形式，或轉(zhuǎn)導。轉(zhuǎn)導過程常常有很多步驟構(gòu)成。在發(fā)生最后應(yīng)答前，這些步驟常常依次擴增、反饋調(diào)節(jié)整個信號途徑。信號傳導途徑是一種分子通路（圖14.2）。所有這些分子通路都含有一些關(guān)鍵步驟是共同的：1. 第一信使的釋放。損傷或進食的刺激啟動信號分子釋放。這些信號分子叫第一信使第一信使。2. 第一信使的接收。大多數(shù)第一信使分子不進入細胞，只與細胞表面的受體結(jié)合。受體能夠?qū)⒁呀?jīng)與信號分子結(jié)合的“信息”傳遞到胞內(nèi)

4、。受體是膜蛋白質(zhì)，除跨膜結(jié)構(gòu)外，還有胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域形成配體結(jié)合位點。配體結(jié)合位點與酶的底物活性位點相似，但不發(fā)生催化作用。配體與受體的結(jié)合改變受體蛋白的三級改變受體蛋白的三級或四級結(jié)構(gòu)或四級結(jié)構(gòu)，包括受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的空間結(jié)構(gòu)。3. 在細胞內(nèi)用第二信使傳遞信息。第二信使是胞內(nèi)分子，能繼續(xù)將受體-配體結(jié)合的信息向下傳遞。環(huán)境信號刺激導致第二信使?jié)舛茸兓?，這種變化構(gòu)成分子通路的下一環(huán)節(jié)。特別重要的第二信使有環(huán)核苷酸，Ca2+, 肌醇-1,3,5-三磷酸（IP3），和二酰基甘油(DAG）。 采用二級信使產(chǎn)生了幾種結(jié)果。（1）在產(chǎn)生第二級信使之前信號可能已被放大。信號分子與受體結(jié)合可

5、能只活化了少量受體分子，但是每個活化的受體分子能產(chǎn)生很多第二級信使。因此，低濃度的環(huán)境信號分子，即使少到只有一個信號分子，也能產(chǎn)生大量的胞內(nèi)信號和應(yīng)答。（2）第二信使分子能自由擴散到細胞其他區(qū)域，因此能夠影響整個細胞。（3）在多個信號途徑采用相同的第二信使既造就了一些機會，也產(chǎn)生了一些問題。從幾個信號途徑輸入信號（常常稱為Cross-talk)，會改變共同第二信使的濃度。與單獨途徑作用相比，Cross talk可以精細調(diào)節(jié)細胞活性。但是，不當?shù)腸ross talk導致的第二信使?jié)舛雀淖兛赡鼙患毎`讀。4 直接改變生理應(yīng)答的效應(yīng)器活化。信號途徑的基本效應(yīng)是活化（或抑制）泵、酶、和直接控制代謝途徑

6、的基因轉(zhuǎn)錄因子，基因活化，以及神經(jīng)信號傳遞。5 信號終止。在細胞已經(jīng)完成了對信號的應(yīng)答之后，必須終止信號途徑或者不再對新的信號實施應(yīng)答。不能適當終止信號應(yīng)答的細胞會導致非常嚴重的后果。我們將看到，很多腫瘤細胞與它們不能適當?shù)亟K止信號途徑有關(guān)，尤其是控制細胞生長的生物過程。本章介紹圖14.1提到的三種信號途徑的各個組分。我們會看到信號轉(zhuǎn)導蛋白的幾類接頭接頭（adaptor）結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域通常能識別特定分子，有助于將信息從一種蛋白質(zhì)傳遞到另一種蛋白質(zhì)。這三種信號傳遞途徑的組分也出現(xiàn)于其他信號傳導途徑。這三個信號傳導途徑也是很多其他信號傳導途徑的代表。14.1 異源三聚體G蛋白傳遞信號、重置自身

7、 b-腎上腺素受體（b-AR）與腎上腺素結(jié)合，起始腎上腺素信號途徑。b- AR屬于7TM 受體家族（seven transmembrane-helix receptors)，該家族成員負責傳遞不同信號啟動的信息。這些信號包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、氣味（odorants)、味覺物質(zhì)、甚至質(zhì)子（表14.1）。已經(jīng)知道的7TM 受體家族成員有幾千種。約有約有50%的治療藥物靶向的治療藥物靶向這類受體。這類受體。該家族蛋白有7個a-螺旋跨過膜脂質(zhì)雙層。由于是單一多肽鏈如同蛇形跨膜7次，也有人稱這類受體為“蛇形卷曲受體”（serpentine receptors)（圖14.4A）。圖圖14.4 （A）跨膜7次

8、的7TM 受體蛋白示意圖。最先被確定三維結(jié)構(gòu)的7TM 受體是視紫質(zhì)，在視覺系統(tǒng)其關(guān)鍵作用。其他很多7TM 受體家族成員的結(jié)構(gòu)與視紫質(zhì)蛋白結(jié)構(gòu)很相似，有些7TM 受體家族成員胞外結(jié)構(gòu)域較大。圖圖14.4B 視紫質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。視紫質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。該蛋白參與視覺信號傳導。配體與接近于細胞外表面配體結(jié)合位點結(jié)合。該蛋白三維結(jié)構(gòu)的闡明為認識其它7TM 受體的結(jié)構(gòu)提供了結(jié)構(gòu)框架。配體與配體與7TM受體結(jié)合，導致異源三聚體受體結(jié)合，導致異源三聚體G蛋白蛋白的活化的活化 配體與受體結(jié)合導致受體的細胞質(zhì)他部分發(fā)生構(gòu)象變化，這種變化活化了G蛋白。G蛋白是能夠結(jié)合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質(zhì)，這就是這個蛋白名稱的來源?；罨?/p>

9、G蛋白能夠促進腺苷酸環(huán)化酶的活性。腺苷酸環(huán)化酶促進ATP轉(zhuǎn)化成cAMP，從而提升胞內(nèi)cAMP濃度。G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合于膜上，而cAMP能夠穿過整個細胞。圖14.5提供了這些步驟地總況。 a, b, 和g亞基構(gòu)成的G蛋白沒有活性，其中a-亞基與GDP結(jié)合， a和g亞基與脂肪酸共價連接(將蛋白質(zhì)錨定在膜上)。 a亞基有P-loop，屬于P-loop NTPase家族。P-loop參與核苷酸結(jié)合。激素-受體復合物與異源三聚體G蛋白相互作用，使G蛋白的核苷酸結(jié)合位點開放，導致結(jié)合的GDP離開、溶液的GTP結(jié)合上去。同時，a亞基與bg二聚體分開。 一個激素分子與受體蛋白的結(jié)合，導致數(shù)百個Ga變成G

10、TP結(jié)合型，這就是信號放大。由于它們用G蛋白傳遞信號，7TM受體常稱為G-蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors, GPCRs)。圖14.6 異源三聚體G蛋白。（上）三聚體各個亞基相互關(guān)系的緞帶圖。a-亞基(灰色和紫色)與GDP結(jié)合。GDP結(jié)合口袋接近于a亞基與bg二聚體相互作用的表面。（下）異源三聚體G蛋白的結(jié)構(gòu)示意圖?；罨罨疓蛋白與其他蛋白質(zhì)結(jié)合傳遞信號蛋白與其他蛋白質(zhì)結(jié)合傳遞信號 與GTP結(jié)合后，a亞基與bg亞基相互作用的表面發(fā)生變化，a亞基對bg二聚體的親和性大大降低。但是Ga所采用的新結(jié)構(gòu)與其他蛋白質(zhì)有親和性。在b-AR途徑，與Ga發(fā)生結(jié)合的新蛋白是膜

11、蛋白腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase)。腺苷酸環(huán)化酶有12個跨膜螺旋，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)化成cAMP。環(huán)化酶兩個大的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成酶的催化區(qū)。Gas與腺苷酸環(huán)化酶相互作用有利于環(huán)化酶的催化活性，促進cAMP的產(chǎn)出（圖14.7）。腎上腺素與細胞表面接合的凈結(jié)果是增加了胞內(nèi)cAMP合成速率。腺苷酸環(huán)化酶催化合成的cAMP第二次放大信號。圖圖14.7 腺苷酸環(huán)化腺苷酸環(huán)化酶活化。酶活化。(A)腺苷酸環(huán)化酶是膜蛋白，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域大，有催化活性。(B) 結(jié)合GTP的Ga能夠與腺苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合。此時Ga不結(jié)合bg二聚體，而是與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合。cAMP活化蛋白激酶活化蛋白激酶A，后者

12、催化很多目標蛋白磷酸化，后者催化很多目標蛋白磷酸化 cAMP濃度的增加能影響很多細胞過程。肌肉組織腎上腺素途徑產(chǎn)生的cAMP刺激肌肉細胞合成ATP以利于肌肉收縮。在其他細胞，cAMP促進儲存燃料的降解、增加胃粘膜分泌酸，導致黑素顆粒的分散，消除血小板凝聚，誘導氯離子通道的開放。 cAMP的大多數(shù)效應(yīng)是活化蛋白激酶A 的結(jié)果。PKA有兩個調(diào)節(jié)亞基（R）和兩個催化亞基（C）。沒有cAMP, R2C2復合物沒有活性。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，釋放R2。后者催化自身磷酸化?；罨腜KA能夠磷酸化很多目標蛋白的絲氨酸和酸酸。例如，PKA磷酸化兩種酶，從而促經(jīng)糖原降解、抑制糖原合成；磷酸化一些轉(zhuǎn)錄因子（即C

13、REB, cAMP-response element binding protein)，從而刺激特定基因的表達。PKA的這種活性顯示信號轉(zhuǎn)導途徑能夠?qū)庑畔鬟f到細胞核，改變基因的轉(zhuǎn)錄。圖14.8 腎上腺素信號傳遞途徑。腎上腺素與腎上腺素受體結(jié)合，啟動信號傳導途徑。每步反應(yīng)的特性在箭頭左側(cè)的黑色文字標出。箭頭右側(cè)綠色文字標出能進行信號放大的步驟。GTP水解后，G蛋白自動恢復從前的結(jié)構(gòu)信號途徑關(guān)閉 Ga亞基自身有GTPase，能GTP水解(產(chǎn)生GDP和Pi)。但是Ga酶促水解GTP的速度慢(從幾秒幾分)，故Ga結(jié)合的GTP能維持一段時間以活化下游組分。GTP水解導致Ga蛋白亞基失去信號傳遞活性

14、。該亞基結(jié)合的GTP實際上充當嵌入的鐘表，在Ga發(fā)揮作用一段時間后自動重置蛋白的結(jié)構(gòu)。GTP水解，釋放Pi。GDP與Ga亞基結(jié)合，后者重新與Gbg結(jié)合形成沒有活性的異源三聚體。圖圖14.9 Ga a重置重置。Ga內(nèi)在的GTPase水解GTP后，Ga重新與bg二聚體結(jié)合形成異源三聚體G蛋白，從而終止對腺苷酸環(huán)化酶的活化。 激素結(jié)合的活化受體必須重置，以阻止G蛋白的持續(xù)活化。(1)激素解離，恢復到起始的、非活化狀態(tài)。這點與激素濃度有關(guān)。(2) 復合物的受體蛋白C-端尾巴的絲氨酸和蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，導致激素-受體復合物失活。b-腎上腺素受體激酶（也稱為G蛋白受體激酶-2， GRK2）能夠磷酸化這

15、種激素-受體蛋白復合物的C-端，而沒有與激素結(jié)合的受體C-段不能被磷酸化。(3) b-arrestin與已經(jīng)磷酸化的受體蛋白結(jié)合，消除受體蛋白對G-蛋白的活化。圖圖14.10 信號終止。信號終止。7TM受體的信號傳導采用下列方式終止：（受體的信號傳導采用下列方式終止：（1）信號分子與受體解離）信號分子與受體解離，和（，和（2）受體蛋白處于細胞質(zhì)的）受體蛋白處于細胞質(zhì)的C-端尾巴發(fā)生磷酸化，隨后與端尾巴發(fā)生磷酸化，隨后與b-b-arrestin結(jié)合。結(jié)合。有些有些7TM受體能夠活化磷酸肌醇級聯(lián)反應(yīng)受體能夠活化磷酸肌醇級聯(lián)反應(yīng) 血管緊張素-II受體與血管緊張素結(jié)合，啟動的信號途徑產(chǎn)生的第二信使是肌

16、酸1,4,5-三磷酸(IP3)和二酯酰甘油（DAG；圖14.11）。激素受體也是7TM受體。 各種7TM受體所結(jié)合的G蛋白不同。腎上腺素受體結(jié)合的G蛋白被活化成Gas，血管緊張素 II受體結(jié)合的G蛋白被活化成Gaq。與GTP結(jié)合的Gaq能結(jié)合并活化b類磷脂酶C。后者催化PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)斷裂成兩種第二信使，即肌酸1,4, 5-三磷酸(IP3)和二酯酰甘油。磷酸肌醇與cAMP一樣，將胞外信息轉(zhuǎn)化成胞內(nèi)信號分子。PIP2 是細胞膜組分，被信號轉(zhuǎn)導途徑裂解產(chǎn)生第二信使。圖14.11 磷脂酶C酶促反應(yīng)。磷脂酶C斷裂膜磷脂成分磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，產(chǎn)生二酯酰甘油（仍在膜上）和肌

17、醇-1,4,5-三磷酸（水溶分子，在細胞質(zhì)擴散）。IP3是可溶性分子是可溶性分子，從生物膜離開進入進入細胞質(zhì)溶液擴散。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道結(jié)合導致通道開放，Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流入細胞質(zhì)。Ca2+本身也是第二信使：它能結(jié)合很多蛋白質(zhì)，包括普遍存在的信號傳遞蛋白即鈣調(diào)蛋白和酶（如蛋白激酶C)。采用這些方式，Ca2+濃度的提升能啟動很多生理過程，如平滑肌收縮、糖原分解、和囊泡釋放。 DAG仍停留在細胞膜上，但是DAG能活化蛋白激酶C?；罨牡鞍准っ窩能夠磷酸化很多目標蛋白的絲氨酸和蘇氨酸。蛋白激酶C的DAG結(jié)合域與DAG結(jié)合需要Ca2+。DAG和IP3協(xié)同作用：IP3增加Ca2+濃度，Ca2+濃

18、度提高有助于蛋白激酶C活化。圖14.12總結(jié)了磷酸肌醇級聯(lián)反應(yīng)。圖圖14.12 磷脂酰肌醇級磷脂酰肌醇級聯(lián)反應(yīng)。聯(lián)反應(yīng)。磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PIP2）斷裂形成二脂酰甘油(DAG)和肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)，導致Ca2+釋放（IP3受體的離子通道開放）、活化蛋白激酶C (因蛋白激酶C與膜上游離的DAG結(jié)合)。Ca 2+與蛋白激酶C結(jié)合有助于蛋白激酶C的活化。Ca 2+充當?shù)诙攀沟馁Y質(zhì)：充當?shù)诙攀沟馁Y質(zhì)：(1) 胞內(nèi)Ca2+濃度低， 只有100 nM左右，阻止生物分子的羧基或磷酸基團與Ca2+結(jié)合形成沉淀。維持低濃度的機制是細胞膜將細胞質(zhì)Ca 2+外排，使細胞質(zhì)的Ca 2+

19、濃度比細胞外的Ca2+濃度低幾個數(shù)量級。穩(wěn)態(tài)細胞的Ca2+濃度低，使細胞更易感知Ca2+濃度上升的信號。(2) Ca2+與蛋白結(jié)合緊密并能誘導結(jié)合蛋白發(fā)生構(gòu)象變化。Ca2+與6 8個氧原子形成配位鍵，這些氧原子來自帶負電荷的谷氨酸和天冬氨酸側(cè)鏈和不帶電荷的主鏈羰基及谷氨酰胺和天冬酰胺側(cè)鏈。Ca2+的結(jié)合將蛋白質(zhì)不同區(qū)域交聯(lián)在一起，迫使蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化。圖圖14.13 Ca2+結(jié)合位點。結(jié)合位點。在常見的一個Ca2+結(jié)合位點，Ca2+與六個氧原子（來自蛋白質(zhì)和一個水分子）形成六個配位鍵。探測胞內(nèi)Ca2+濃度變化(甚至是進行即時檢測)方法的建立極大地促進了人們對Ca2+在胞內(nèi)生物作用的認識。這種

20、方法有賴于人工設(shè)計的染料分子如Fura-2。Fura-2能結(jié)合Ca2+，與Ca 2+結(jié)合后，F(xiàn)ura-2的熒光性質(zhì)發(fā)生改變。圖14.14 Ca 2+成像。（A）Ca2+結(jié)合染料Fura-2的熒光圖譜可以用來監(jiān)測溶液或細胞內(nèi)Ca2+濃度。(B) 一系列成像顯示Ca2+分散在整個細胞。用鈣離子結(jié)合的熒光染料獲得這些圖譜。圖像設(shè)置成紅色(Ca2+濃度高)和藍色(Ca2+濃度低)。Ca 2+活化鈣調(diào)蛋白活化鈣調(diào)蛋白 鈣調(diào)蛋白(Calmodulin, CaM)大小是17 kd，有四個Ca2+結(jié)合位點，幾乎所有真核細胞都用CaM作為Ca2+感應(yīng)器。當細胞質(zhì)Ca2+達到500 nM以上，CaM與Ca2+結(jié)合

21、，被活化。鈣調(diào)蛋白是EF-手狀蛋白家族的成員。由于兩個關(guān)鍵的螺旋（分別稱為E和F)像右手的食指（forefinger)和拇指，這種Ca2+結(jié)合模體稱為EF-手，有一個螺旋，一個環(huán)，和另一個螺旋。起初在parvalbumin蛋白 (小白蛋白)中發(fā)現(xiàn)。這兩種螺旋及它們之間的環(huán)形成Ca2+結(jié)合模體。每個Ca 2+與七個氧原子形成配位鍵結(jié)合，其中六個氧原子來自蛋白質(zhì)，一個氧原子來自水分子。圖 14.15 EF手。由螺旋-環(huán)-螺旋單位組成。EF手是Ca2+結(jié)合位點。E螺旋是黃色的，F(xiàn)螺旋是藍色的。Ca2+是綠色的球體。注意：Ca2+結(jié)合于連接兩個螺旋的環(huán)上，這兩個螺旋相互間幾乎垂直。Ca 2+活化鈣調(diào)蛋

22、白活化鈣調(diào)蛋白 Ca 2+與CAM的結(jié)合誘導EF手的構(gòu)象發(fā)生變化，導致鈣調(diào)蛋白暴露相應(yīng)的疏水面(該疏水面能與其他蛋白質(zhì)相互作用)。目標蛋白暴露在外的a-螺旋(該螺旋特定位置有疏水或帶電荷的氨基酸側(cè)鏈)被CAM的兩套雙EF手向下扣住。被結(jié)合的蛋白發(fā)生構(gòu)象變化并被活化。這些被結(jié)合蛋白包括酶、泵、和其它蛋白質(zhì)。依賴于CAM的蛋白激酶（CaM Kinases)就是這類目標蛋白之一。 CaM Kinases能磷酸化很多蛋白質(zhì)(涉及燃料代謝、離子通透性、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放等)。 Ca 2+濃度增加被CaM感知，Ca2+-CAM與目標蛋白結(jié)合導致目標蛋白構(gòu)象改變并被激活，啟動后續(xù)效應(yīng)。圖4.16 鈣調(diào)蛋白

23、與a-螺旋結(jié)合。(A) CAM kinase I的一個a-螺旋(紫色)是鈣調(diào)蛋白的結(jié)合目標。(B) 與Ca2+結(jié)合(1)后，鈣調(diào)蛋白的兩個半分子通過疏水力和離子之間的相互作用象鉗子壓住目標螺旋(2)。在CaM kinase I中，這種相互作用導致酶轉(zhuǎn)化成有活性的形式。14.2 胰島素信號傳導：磷酸化級聯(lián)反應(yīng)胰島素信號傳導：磷酸化級聯(lián)反應(yīng) 前面介紹的信號傳導途徑都是活化蛋白激酶，這些蛋白激酶是這些信號傳導途徑下游的組分。現(xiàn)在介紹的激素與受體結(jié)合起始信號傳導，蛋白激酶本身就是受體組成的一部分。這些蛋白質(zhì)的活化能驅(qū)動其它過程（即修飾這個信號途徑的效應(yīng)劑）的進行。 一個實例是胰島素啟動的信號傳導途徑。

24、是進餐后機體釋放胰島素。這個信號傳導途徑有很多分支，相當復雜。此處集中介紹主要的一支。這一支信號通路導致葡萄糖運輸器移動到細胞表面，使細胞能攝取進食后血液的高水平葡萄糖。圖4.17 胰島素結(jié)構(gòu)。胰島素有兩條多肽鏈（分別用藍色和黃色表示）。兩條鏈之間用兩個鏈間二硫鍵連接。a-鏈有一個鏈內(nèi)二硫鍵。胰島素受體的結(jié)構(gòu)與腎上腺素受體（b-AR)結(jié)構(gòu)有差異（圖4.18）。胰島素受體有兩個相同單位構(gòu)成的二聚體。每個單位有一個a-鏈和一個b-鏈，兩者之間用一個二硫鍵連接。a-亞基完全處于細胞外，而b-亞基有一個跨膜區(qū)，其余部分處于細胞內(nèi)。兩個a-亞基移動到一塊構(gòu)成一個胰島素分子的結(jié)合位點。這一點令人吃驚，因為

25、一個胰島素分子的這兩面不同，但是它與兩個相同的胰島素受體面發(fā)生結(jié)合。在胰島素存在時，胰島素的兩個二聚體蛋白移動到一塊，與胰島素結(jié)合啟動該信號途徑。很多多亞基受體（尤其是含有蛋白激酶活性的受體）所采用的策略是，受體各亞基（可能是異源也可能是同源）圍繞結(jié)合的配體聚集起來，啟動信號傳遞。圖4.18 胰島素受體。胰島素受體有兩個單位，每個單位有一個a-亞基和一個b-亞基，兩者之間用一個二硫鍵連接。a-亞基處于細胞外。兩個a-亞基聚集在一塊形成一個胰島素結(jié)合位點。b-亞基則處于細胞內(nèi)，有一個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。 每個b-亞基有一個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，這個結(jié)構(gòu)域與蛋白激酶A同源。但是這個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域與蛋白激酶A

26、之間有兩個重要的差別。 (1) 胰島素受體蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶，催化ATP的磷酸基團轉(zhuǎn)移到底物蛋白酪氨酸殘基的羥基上，而不是象蛋白激酶A那樣轉(zhuǎn)移給絲氨酸和蘇氨酸。 (2) 如果蛋白激酶結(jié)構(gòu)域沒有被共價修飾，胰島素受體激酶處于沒有活性的構(gòu)型。由于受體蛋白結(jié)構(gòu)中心有一個沒有結(jié)構(gòu)特征的環(huán)（稱為活化環(huán)）使蛋白激酶處于失活狀態(tài)。圖14.19 磷酸化導致胰島素受體的活化。胰島素受體b-亞基是蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。左邊是沒有磷酸化的結(jié)構(gòu)(沒有活性)，右邊有活性（紅色的活化環(huán)有三個酪氨酸磷酸化，活化環(huán)發(fā)生擺渡，激酶結(jié)構(gòu)更為緊密、呈催化活性狀態(tài))。胰島素與受體結(jié)合交叉磷酸化胰島素受體，活化胰島素與受體結(jié)合交叉磷酸

27、化胰島素受體，活化蛋白激酶蛋白激酶 當兩個a-亞基圍繞一個胰島素分子移動到一塊，胞內(nèi)的兩個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域也被拉到一塊。重要的是，當兩個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域聚集在一起，其中一個結(jié)構(gòu)域的活化環(huán)活化環(huán)就深入這個二聚體的另一個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域活性中心。由于兩個b-亞基被迫聚在一塊，蛋白激酶結(jié)構(gòu)域催化另一亞基的活化環(huán)磷酸化（磷酸來自ATP)?；罨h(huán)的酪氨酸磷酸化后，構(gòu)象發(fā)生顯著變化（圖14.19）?；罨h(huán)構(gòu)象變化后，蛋白激酶轉(zhuǎn)變成激活狀態(tài)。因此，胰島素與受體胞外區(qū)域的結(jié)合能活化膜結(jié)合的胞內(nèi)蛋白激酶活性。 一旦胰島素受體被磷酸化，胰島素受體激酶就被活化。由于受體的兩個單位被結(jié)合在一起，受體的其它位點也被磷酸化。這

28、些磷酸化位點充當其它底物的?？课稽c?？课稽c（docking sites)。?？吭谶@些磷酸化位點的蛋白質(zhì)是胰島素受體底物IRS (insulin-receptor substrates)。IRS蛋白能將一系列膜錨定分子聚集在一塊，將信息傳遞到一個蛋白激酶Akt（該蛋白激酶最后離開膜，圖14.20)。IRS-1和IRS-2具有共同模塊結(jié)構(gòu)，是同源蛋白(圖14.21)。其N-端有一個pleckstrin (血小板-白細胞C激酶底物)同源結(jié)構(gòu)域這個結(jié)構(gòu)域能結(jié)合肌醇磷脂(phosphoinositide)，和一個磷酰酪氨酸結(jié)合域。這些結(jié)構(gòu)域聯(lián)合作用將IRS蛋白錨定在胰島素受體上。圖14.21 胰島素受體

29、底物IRS-1和IRS-2的模塊結(jié)構(gòu)。IRS-1和IRS-2共同的氨基酸序列。每個多肽鏈含有一個pleckstrin 同源結(jié)構(gòu)域（能結(jié)合肌醇磷脂），一個磷酰酪氨酸結(jié)合域，和四個胰島素受體酪氨酸激酶的磷酸化位點（Tyr-X-X-Met序列）。每個IRS蛋白都有四個可以為受體酪氨酸激酶磷酸化的序列，即Tyr-X-X-Met (YXXM)。因此，活化的受體激酶磷?；@些酪氨酸殘基。在磷?；癄顟B(tài)，IRS分子充當接頭蛋白(adaptor protein)：它們并不活化信號途徑下游的脂質(zhì)激酶組分，而是與脂質(zhì)激酶結(jié)合導致脂質(zhì)激酶移動到膜上，此時磷脂激酶能夠酶促底物（即膜脂質(zhì)）。圖圖14.22 SH2結(jié)構(gòu)域的

30、結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)顯示SH2已經(jīng)結(jié)合含有磷脂酰酪氨酸的肽鏈。頂部是帶負電荷的磷脂酰酪氨酸殘基與SH2的兩個Arg殘基相互作用的情況。這兩個Arg在所有SH2結(jié)構(gòu)域中高度保守。 含有Src同源序列2 (SH2)的蛋白質(zhì)能夠識別IRS蛋白的磷酰酪氨酸殘基磷酰酪氨酸殘基(圖14. 22)。很多信號傳導蛋白有SH2結(jié)構(gòu)域。這個結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合含有磷酰酪氨酸殘基的多肽鏈。各種SH2結(jié)構(gòu)域所識別的含有磷酰酪氨酸肽鏈序列并不相同。在能夠與IRS結(jié)合的蛋白中，最重要的蛋白是脂質(zhì)激酶。該激酶能夠?qū)⒘姿峄鶊F添加到磷脂肌醇-4,5-二磷酸的肌醇3-位。圖12.23 胰島素信號傳導途徑的脂質(zhì)激酶作用。磷酸化的IR

31、S-1和IRS-2活化磷脂肌醇3-激酶。磷脂肌醇 3-激酶能夠?qū)IP2轉(zhuǎn)化成PIP3。 脂質(zhì)激酶是異源寡聚體，含有110kD的催化亞基和85kD的調(diào)節(jié)亞基。通過調(diào)節(jié)亞基的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合于IRS蛋白質(zhì)，并被拉至膜上。在膜上，脂質(zhì)激酶磷酸化PIP2，形成PIP3(phosphatidyl- inositol 3,4,5-triphosphate)。該脂質(zhì)產(chǎn)物反過來活化蛋白激酶PDK1 ( PDK1有PIP3特異的pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域)?；罨牡鞍准っ赣秩チ姿峄疉kt，導致Akt活化。Akt是另一種蛋白激酶，沒有錨定在膜上，能夠在細胞內(nèi)移動。Akt能磷酸化的目標蛋白有的控制葡萄糖運輸器

32、GLUT4向細胞表面的移動，有的刺激糖原合成的酶。 在這個信號途徑，有幾個步驟放大信號?；罨囊葝u素受體本身是一個蛋白激酶。每個活化的受體能夠磷酸化多個IRS分子。后續(xù)步驟至少有兩個能進一步放大信號。因此，血液中胰島素水平的小幅增加就能產(chǎn)生劇烈的胞內(nèi)應(yīng)答。這個信號傳遞途徑復雜，對后續(xù)步驟的研究沒有胰島素起始信號階段了解的那么深入。圖圖14.24 胰島素信號傳導途徑。胰島素信號傳導途徑。本圖總結(jié)了胰島素與胰島素受體結(jié)合所啟動的信號轉(zhuǎn)導途徑的關(guān)鍵步驟。磷酸酯酶的活化終止胰島素信號途徑磷酸酯酶的活化終止胰島素信號途徑 活化的G蛋白通過G蛋白自身催化，發(fā)生結(jié)合GTP的水解達到滅活的目的。但是，已經(jīng)在酪

33、氨酸、絲氨酸和蘇氨酸位點發(fā)生修飾的磷酸基團很穩(wěn)定，不能自動水解。需要特異的酶水解才能滅活。類似地，也需要磷酸酯酶作用才能滅活第二信使肌醇磷酸。 胰島素信號傳導途徑中，三類酶特別重要：蛋白酪氨酸磷酸酯酶(能夠切除胰島素受體酪氨酸的修飾磷酸)，脂質(zhì)磷酸酯酶(能夠?qū)⒘字＜〈?3,4,5-三磷酸轉(zhuǎn)化成磷脂酰肌醇 3,4-二磷酸)，和蛋白絲氨酸磷酸酯酶(能夠除去像Akt的活化蛋白激酶絲氨酸的修飾磷酸)。很多這樣的磷酸酯酶作為胰島素應(yīng)答的一部分被活化或者被招募。因此起始信號的結(jié)合就設(shè)置了應(yīng)答過程的終止程序。14.3 EGF信號途徑 腎上腺素和胰島素啟動的級聯(lián)反應(yīng)包括信號傳導途徑如何應(yīng)答，以及細小的修飾就

34、能活化的機制。例如，G-蛋白的a-亞基只需要GTP替代結(jié)合的GDP就能傳遞信號。雖然這種交換反應(yīng)在在熱力學上是有利的，但是沒有7TM 受體的活化，其反應(yīng)速度就非常慢。類似地，胰島素受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化就能活化其激酶活性，但是需要胰島素與兩個a -亞基結(jié)合，將一個酪氨酸激酶的活化環(huán)拉入另一酪氨酸激酶的活性位點，啟動這一過程。 接下來要介紹的信號傳導途徑屬于另一類，即信號傳導途徑已經(jīng)準備應(yīng)答。這樣的信號傳導途徑很多。表皮生長因子信號途徑就屬于此類。與胰島素信號通路一樣，該通路起始的關(guān)鍵是受體酪氨酸激酶。該受體的胞外和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域已經(jīng)準備應(yīng)答。胞內(nèi)和胞外結(jié)構(gòu)域為特定結(jié)構(gòu)連接在一起組織受體結(jié)合到

35、一塊。我們還會碰到其它的幾個組分也參與了很多信號途徑。圖圖14.25 表皮生長因子的結(jié)構(gòu)。表皮生長因子的結(jié)構(gòu)。三個鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定表皮生長激素緊湊的三維結(jié)構(gòu)。EGF結(jié)合導致結(jié)合導致EGF受體二聚化受體二聚化 如同胰島素受體， EGF受體是蛋白酪氨酸激酶，能交互磷酸化。EGF受體由一種多肽鏈構(gòu)成。每個EGF受體單體的胞外區(qū)與一個EGF結(jié)合，能夠形成同源二聚體。因此，二聚體受體結(jié)合兩個配體，而不是一個配體(這點與胰島素胰島素受體結(jié)合不同)。每個EGF配體距離EGF受體相互作用的界面（該界面包括二聚化臂，這種手臂外凸，能夠插入另一單體的結(jié)合口袋）很遠。圖14.27 與EGF結(jié)合的受體胞外區(qū)域的結(jié)構(gòu)。一

36、個亞基結(jié)合一個EGF。每個受體分子有一個二聚化的手臂，該手臂介導亞基二聚化。 為什么EGF不存在時受體不能二聚化？比較EGF有無的EGFR結(jié)構(gòu)能夠說明這個問題（圖14.28）。單體的構(gòu)象與配體結(jié)合的二聚體構(gòu)象明顯不同。尤其是二聚化臂結(jié)合于同一單體形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)。配體結(jié)合能轉(zhuǎn)變這種結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生有活性的二聚體，進行信號傳導。圖14.28 沒有活性的EGF受體的結(jié)構(gòu)。二聚化臂與受體某一區(qū)域結(jié)合，使之無法與另一受體亞基相互作用。 這些結(jié)果提示，處于伸展狀態(tài)的受體即使沒有配體結(jié)合也可能形成有活性的受體。已經(jīng)見頂出這種受體。Her2與EGF受體的氨基酸一致性有50%左右，有相同的結(jié)構(gòu)域。Her2不結(jié)合配體

37、，其晶體結(jié)構(gòu)與已經(jīng)結(jié)合EGF的EGF受體的伸展結(jié)構(gòu)非常相似。在正常條件下，Her2與EGF受體或EGF受體家族的其它成員結(jié)合，形成異源二聚體，參與交互磷酸化反應(yīng)。在有些癌癥細胞，Her2過表達。假定沒有配體時Her2與其他受體蛋白質(zhì)形成異源二聚體，過表達Her2對腫瘤生長是有貢獻的。后面討論基于信號途徑進行癌癥治療時還會討論Her2。EGF受體進行受體進行C-端磷酸化端磷酸化 與胰島素受體一樣，EGF受體形成二聚體后，亞基間進行交互磷酸化。但是，與胰島素受體不同之處在于，EGF受體磷酸化位點不是激酶的活化環(huán)，而是激酶的C-端位點（在這個區(qū)域有5個酪氨酸殘基被磷酸化）。EGF受體形成二聚體時，將

38、一個亞基的C-端拉入另一亞基的激酶活性中心。激酶自身無需磷酸化，就具有激酶活性。這一事實再次說明這個信號通路已經(jīng)準備應(yīng)答。EGF信號傳導導致Ras活化 關(guān)鍵接頭蛋白Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域與受體蛋白的磷酸化C-端結(jié)合。然后Grb-2招募Sos蛋白。Grb-2蛋白兩個Src同源結(jié)構(gòu)域（SH3）與Sos蛋白多肽富含脯氨酸的肽鏈結(jié)合。Sos又與Ras結(jié)合,并活化Ras。Ras是信號傳導的重要因子，屬于小分子G蛋白家族的成員。與Ras結(jié)合，Sos打開了Ras的核苷酸結(jié)合位點，使GDP從這個位點釋放，GTP進入這個位點并與之結(jié)合。因此，Sos被稱被稱為鳥嘌呤核苷酸交換因子為鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)。

39、EGF與EGFR結(jié)合，經(jīng)過Grb-2和Sos中介，將Ras蛋白轉(zhuǎn)化成GTP結(jié)合型（圖14.30）講到此處。圖14.29 接頭蛋白Grb-2的結(jié)構(gòu)。Grb-2中央有一個SH2結(jié)構(gòu)域，兩側(cè)各有一個SH3結(jié)構(gòu)域。SH2結(jié)構(gòu)域與活化受體C-端磷?；野彼釟埢Y(jié)合，SH3與含有脯氨酸富集區(qū)的其它蛋白質(zhì)（如Sos）結(jié)合。圖14.30 Ras的活化機制。EGF與EGF受體結(jié)合，使EGF受體形成二聚體，導致受體C-端酪氨酸磷酸化，招募Grb-2和Sos，Ras上發(fā)生GDP和GTP交換。這個信號傳導途徑使Ras轉(zhuǎn)化成有活性的GTP結(jié)合型?；罨幕罨腞as啟動蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)啟動蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng) 從GDP結(jié)合型

40、轉(zhuǎn)化成GTP結(jié)合型，Ras的構(gòu)型發(fā)生轉(zhuǎn)化。GTP結(jié)合的Ras能結(jié)合其它蛋白質(zhì)，包括蛋白激酶Raf。與Ras結(jié)合，Raf的構(gòu)象轉(zhuǎn)化活化Raf的蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。與Ras一樣，Raf也是用共價交聯(lián)的異戊二烯脂質(zhì)錨定在細胞膜上。然后，活化的Raf磷酸化其它蛋白質(zhì)（包括一種稱為MEKs的蛋白激酶）。MEKs又能磷酸化很多底物，包括細胞核的轉(zhuǎn)錄因子和其它蛋白激酶。圖14.31總結(jié)了信號自細胞表面的EGF傳遞至基因表達發(fā)生改變的完整流程。圖14.31 EGF信號傳導途徑。EGF與EGF受體結(jié)合啟動的信號傳遞的關(guān)鍵步驟。蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)導致轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，同時基因表達發(fā)生轉(zhuǎn)變。 Ras屬于小G蛋白(或小GTP

41、ase)家族。該家族可以分成Ras, Rho, Arf, Rab, 和Ran次級家族，它們對于細胞的生長、分化、運輸、分裂等起主要作用（表14.2)。小G蛋白有GTP結(jié)合的活性型和GDP結(jié)合的失活型。與異源三聚體G蛋白的區(qū)別在于(1) 小G蛋白分子量是20 25kD, 異源三聚體G蛋白a亞基是30 35 kD）；(2) 小G蛋白是單體蛋白，G蛋白是異源三聚體。但是這兩類蛋白進化同源，進化過程中差異化。小G蛋白的很多關(guān)鍵機制和結(jié)構(gòu)模體與異源三聚體G蛋白的Ga亞基相同。EGF信號途徑的終止：蛋白磷酸酯酶和信號途徑的終止：蛋白磷酸酯酶和Ras自身的自身的GTPase 由于EGF信號傳遞途徑的很多組分

42、用磷酸化活化，因此用磷酸酯酶終止EGF信號傳導途徑是可以理解的。磷酸酶能夠移去EGF受體酪氨酸的磷酸和蛋白激酶絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸的磷酸。這類磷酸酶本身就是信號級聯(lián)反應(yīng)途徑的成員。信號傳遞途徑本身活化了一些蛋白磷酸酯酶，結(jié)果信號活化也啟動了信號終止。 如同7TM受體活化的G蛋白，Ras自身有GTPase活性?；罨腞as蛋白(GTP結(jié)合型) 能自動轉(zhuǎn)化成失活的Ras蛋白(GDP結(jié)合型)。在GTPase激活蛋白(GAPs, GTPase- activating proteins)存在的情況下，Ras蛋白對GTP的水解速度加快。因此，活化的Ras (GTP結(jié)合型)的壽命受細胞內(nèi)的輔助蛋白調(diào)節(jié)。R

43、as的GTPase活性是切斷細胞生長信號通路的關(guān)鍵。很多腫瘤，其Ras發(fā)生變異。14.4 不同信號通路反復出現(xiàn)的因素1. 蛋白激酶是很多信號傳導途徑的中心。蛋白激酶是本章所介紹的信號傳導途徑的中心。腎上腺素途徑，cAMP依賴型蛋白激酶(PKA)是這個信號途徑的末端，將信息轉(zhuǎn)化成cAMP濃度的提升。cAMP濃度提升的信息轉(zhuǎn)化成能夠改變代謝關(guān)鍵酶活性的共價修飾。在胰島素和EGF啟動的信號傳導途徑，受體本身是蛋白激酶，其它幾種蛋白激酶參與信號途徑下游的工作。蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)能夠放大信號，這是所有信號傳導途徑的共有特征。而且蛋白激酶能夠磷酸化多重蛋白底物，包括至今尚未鑒定的蛋白質(zhì)，因此采用這種策略能夠

44、產(chǎn)生不同的生理應(yīng)答。2. 第二信使參與很多信號傳遞途徑。我們遇到幾種第二信使，包括cAMP, Ca2+，IP3，和脂質(zhì)DAG。由于第二信使是用酶促反應(yīng)或開放離子通道制造的，它們的濃度能夠顯著增加。特殊蛋白質(zhì)能夠感知這些第二信使的濃度變化，將信息繼續(xù)朝下傳遞。3. 第二信使出現(xiàn)于很多信號傳遞途徑。例如第32章將要介紹的感官系統(tǒng)將要介紹Ca2+信號和環(huán)核苷酸信號在視覺和嗅覺系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用。4. 特殊結(jié)構(gòu)域介導很多信號蛋白之間的特異相互作用。很多信號傳遞途徑的“導線”是信號傳導途徑蛋白的特定結(jié)構(gòu)域。這種結(jié)構(gòu)域能夠使信號傳導途徑的組分相互靠近。我們已經(jīng)遇到幾個這樣的例子，包括pleckstrin同源

45、結(jié)構(gòu)域（有利于蛋白質(zhì)與脂質(zhì)PIP3相互作用）和SH2結(jié)構(gòu)域（有利于這些蛋白質(zhì)與含有磷酰酪氨酸殘基的蛋白質(zhì)相互作用）。將編碼這些結(jié)構(gòu)域的DNA片段整合到信號傳遞途徑組分的編碼DNA中，進化產(chǎn)生此類信號傳導途徑。這些結(jié)構(gòu)域的存在對科學家揭示信號傳導途徑幫助頗大。當人們將定一個信號傳導途徑的蛋白質(zhì)后，可以用第六章介紹的方法看看蛋白質(zhì)分子有無特定的結(jié)構(gòu)域。14.5 信號傳導途徑缺陷致癌或?qū)е缕渌膊⌒盘杺鲗緩饺毕葜掳┗驅(qū)е缕渌膊?考慮到信號傳導途徑的復雜性，信號傳導途徑偶爾出現(xiàn)故障產(chǎn)生疾病就并不奇怪。癌癥是細胞生長不受控制或不當?shù)募膊。c負責信號傳導的蛋白有關(guān)。實際上，癌癥研究、尤其是一些病毒引起

46、的癌癥，對我們了解信號傳導蛋白和信號傳導途徑有很大的幫助。例如，Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma)是引起小雞中胚層來源的肌肉或粘聯(lián)組織出現(xiàn)肉瘤的反轉(zhuǎn)錄病毒。除了病毒復制必需基因外，這個病毒還有v-src基因。v-src基因是致癌基因(oncogene)。這種基因使敏感細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生具有癌癥癥狀的細胞。v-src基因編碼的蛋白質(zhì)是蛋白酪氨酸激酶，有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。v-Src蛋白與小雞肌肉細胞正常蛋白c-Src (即細胞質(zhì)Src蛋白) 的氨基酸序列的相似性很高。c-src基因不會導致細胞惡變，稱為原癌基因(proto-oncogene)。該基因所編碼的蛋白質(zhì)能夠調(diào)節(jié)細胞生長。圖

47、14.32 Src結(jié)構(gòu)。c-Src蛋白有下列結(jié)構(gòu)元件：一個SH2, 一個SH3, 一個蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，和一個含有關(guān)鍵酪氨酸殘基的C-端尾巴。(B) C-端尾巴磷酸化，沒有蛋白激酶活性的c-Src結(jié)構(gòu)。這三種結(jié)構(gòu)域聯(lián)合作用將酶置于非活性狀態(tài).為什么c-src和v-src的生物學活性差異如此之大？原因在于: c-Src蛋白N-端19個氨基酸為序列完全不同的11個氨基酸替代，導致這段序列缺乏c-Src被磷酸化的酪氨酸。而酪氨酸磷酸化是Src蛋白失活所必需的。換句話說，v-Src蛋白一直處于激活狀態(tài)。自從發(fā)現(xiàn)Src蛋白以來，已經(jīng)鑒定很多突變蛋白激酶基因是致癌基因。 Ras是EGF啟動的信號途徑的一個組分。人腫瘤細胞常見Ras編碼基因發(fā)生變異。哺乳細胞有三種大小為21 kd的Ras蛋白，分別是H-Ras，K-Ras，和N-Ras。每種Ras蛋白都在兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，即GTP結(jié)合型和GDP結(jié)合型。如果將Ras蛋白置于“ON” 則能持續(xù)促進細胞生長(即使沒有其它信號的刺激)。因此單拷貝突變致病。 其它基因促進細胞發(fā)展成癌需要細胞內(nèi)正常存在的兩拷貝基因同時缺失或同時突變。這類基因叫腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene)。例如參與EGF信號途徑終止的有些磷酸酯酶是腫瘤抑