集落刺激因子

1、 集落刺激因子集落刺激因子 細(xì)胞因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子的概念及研究意義細(xì)胞因子的概念及研究意義概念概念 機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類(lèi)因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，稱(chēng)為細(xì)胞因多肽類(lèi)因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，稱(chēng)為細(xì)胞因子（子（cytokinescytokines） 。細(xì)胞因子包括。細(xì)胞因子包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子子和和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子等。等。研究意義研究意義 研究細(xì)胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，研究細(xì)胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于有助于

2、疾病的預(yù)防、診斷和治療疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用細(xì)胞因子治特別是利用細(xì)胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等, ,這已受這已受到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。 刺激造血及免疫細(xì)胞分化發(fā)育刺激造血及免疫細(xì)胞分化發(fā)育 介導(dǎo)固有免疫介導(dǎo)固有免疫 介導(dǎo)適應(yīng)性免疫介導(dǎo)適應(yīng)性免疫 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)等神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)等細(xì)胞因子的生物學(xué)作用細(xì)胞因子的生物學(xué)作用 白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（interleukin, ilinterleukin, il） 腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（tumor necrosis

3、tumor necrosis factor, tnffactor, tnf） 干擾素（干擾素（interferon, ifninterferon, ifn） 集落刺激因子（集落刺激因子（colony colony stimulating factor, csfstimulating factor, csf） 生長(zhǎng)因子（生長(zhǎng)因子（growth factor, gfgrowth factor, gf） 趨化因子（趨化因子（chemokinechemokine）細(xì)胞因子分類(lèi)細(xì)胞因子分類(lèi)按功能分：按功能分： 集落刺激因子集落刺激因子 （colonystimulatingfactor，csf） 在進(jìn)行造

4、血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類(lèi)因子被命名為集落刺激因中形成細(xì)胞集落，這類(lèi)因子被命名為集落刺激因子（子（csfcsf）。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子）。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱(chēng)為都可統(tǒng)稱(chēng)為csfcsf。1 1、動(dòng)員骨髓中性粒細(xì)胞移行至外周血中。、動(dòng)員骨髓中性粒細(xì)胞移行至外周血中。2 2、促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞前體分化和增殖。、促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞前體分化和增殖。3 3、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能。、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能。 集落刺激因子集落刺激因子 集落

5、刺激因子的作用：集落刺激因子的作用：1 1、多集落刺激因子（、多集落刺激因子（multi-csfmulti-csf，il-3il-3）2 2、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞csfcsf（gm-csfgm-csf）3 3、巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞csfcsf（m-csfm-csf）4 4、干細(xì)胞因子（、干細(xì)胞因子（scfscf）5 5、紅細(xì)胞生成素（、紅細(xì)胞生成素（epoepo）6 6、粒細(xì)胞、粒細(xì)胞csfcsf（g-csfg-csf） 集落刺激因子集落刺激因子分類(lèi)分類(lèi) 按作用靶細(xì)胞不同分類(lèi)：按作用靶細(xì)胞不同分類(lèi)： 1981 1981年年ihleihle等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)conacona刺激小鼠脾細(xì)胞的

6、培養(yǎng)上清刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞成熟，命名中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞成熟，命名為白細(xì)胞介素為白細(xì)胞介素3 3（interleukin-3,il-3)interleukin-3,il-3)，又稱(chēng)為多重集，又稱(chēng)為多重集落刺激因子。落刺激因子。 il-3 il-3可刺激皮膚上皮細(xì)胞、可刺激皮膚上皮細(xì)胞、cd4-cd8-tcrcd4-cd8-tcr細(xì)胞、細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖，阻止肥大細(xì)胞發(fā)生程肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖，阻止肥大細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。序性細(xì)胞死亡。（一）（一）多重集落刺激因子多重集落刺激因子il-3il-3的生物學(xué)活性

7、的生物學(xué)活性（二）（二）粒細(xì)胞粒細(xì)胞-巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞集落刺激因子胞集落刺激因子 1977 1977年年burgessburgess等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子，命名為粒細(xì)能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子，命名為粒細(xì)胞胞- -巨噬細(xì)胞集落刺激因子。巨噬細(xì)胞集落刺激因子。生物學(xué)作用生物學(xué)作用1 1、促進(jìn)造血，嗜酸細(xì)胞增多、促進(jìn)造血，嗜酸細(xì)胞增多2 2、降低血清膽固醇、降低血清膽固醇3 3、治療髓樣細(xì)胞增殖綜合癥、治療髓樣細(xì)胞增殖綜合癥（三）（三）巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子 巨噬細(xì)胞集落刺激因子又稱(chēng)巨噬細(xì)胞集落刺激

8、因子又稱(chēng)csf-1csf-1，最初發(fā)現(xiàn)其存在，最初發(fā)現(xiàn)其存在于血清、尿或其它體液中，能刺激骨髓造血細(xì)胞巨噬細(xì)于血清、尿或其它體液中，能刺激骨髓造血細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成。胞集落的形成。 m-csf m-csf主要的生物學(xué)作用是主要的生物學(xué)作用是促進(jìn)單核促進(jìn)單核- -吞噬細(xì)胞包括破吞噬細(xì)胞包括破骨細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的存活、增殖和活化骨細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的存活、增殖和活化。 m-csfm-csf是炎癥反是炎癥反應(yīng)中的介質(zhì)，并可提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和微生物的應(yīng)中的介質(zhì)，并可提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和微生物的能力。能力。 m-csfm-csf的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用（四）（四）干細(xì)胞因子干細(xì)胞因子 干細(xì)胞

9、因子又稱(chēng)肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，最初是從干細(xì)胞因子又稱(chēng)肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，最初是從buffalobuffalo大鼠肝細(xì)胞系中大鼠肝細(xì)胞系中cdnacdna克隆成功，在小鼠克隆成功，在小鼠 mgfmgf基因基因位于第位于第1010號(hào)染色體號(hào)染色體slsl基因，是基因，是c-kitc-kit的配體，因此也稱(chēng)之的配體，因此也稱(chēng)之造血生長(zhǎng)因子造血生長(zhǎng)因子klkl。促進(jìn)促進(jìn)il-3il-3依賴(lài)的早期造血前體細(xì)胞的增殖和分化依賴(lài)的早期造血前體細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖。促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖。促進(jìn)黑素母細(xì)胞（促進(jìn)黑素母細(xì)胞（melanoblasts)melanoblasts)的增殖。的增殖。scfscf的生物學(xué)作

10、用的生物學(xué)作用（1）（2）（3）（五）（五）紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白紅細(xì)胞生成素是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白 epoepo特異地作用于紅細(xì)胞樣前體，對(duì)其它細(xì)胞系幾乎沒(méi)有特異地作用于紅細(xì)胞樣前體，對(duì)其它細(xì)胞系幾乎沒(méi)有作用。作用。epoepo刺激骨髓中紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞樣集落形刺激骨髓中紅細(xì)胞樣前體細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞樣集落形成單位和紅細(xì)胞樣爆發(fā)形成單位。成單位和紅細(xì)胞樣爆發(fā)形成單位。epoepo的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用六、粒細(xì)胞集落刺激因子六、粒細(xì)胞集落刺激因子 它是一種糖蛋白，含有它是一種糖蛋白，含有174174個(gè)氨基酸，分子量約個(gè)氨基酸，分子量約為為

11、2000020000。主要由內(nèi)毒素、。主要由內(nèi)毒素、tnf-tnf-和和ifn-ifn-可活化單可活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人和小鼠核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人和小鼠g-csfg-csf在氨基酸水在氨基酸水平上有平上有73%73%同源性，并具有相互交叉的生物學(xué)活性。同源性，并具有相互交叉的生物學(xué)活性。g-csfg-csf主要作用主要作用 g -csf g -csf主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細(xì)胞的中性粒細(xì)胞前體，使之和活化。在體外刺激骨髓造血細(xì)胞的中性粒細(xì)胞前體，使之分化增殖為成熟的粒細(xì)胞集落，也能作用于完全成熟的

12、終末分化增殖為成熟的粒細(xì)胞集落，也能作用于完全成熟的終末粒細(xì)胞，延長(zhǎng)成熟中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，提高中性粒細(xì)胞粒細(xì)胞，延長(zhǎng)成熟中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。的吞噬能力，促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。 g-csf g-csf臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常的白細(xì)胞減少癥、治療骨髓造血機(jī)能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使綜合征、預(yù)防白細(xì)胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加

13、快。感染引起的中性粒細(xì)胞減少的恢復(fù)加快。g-csfg-csf臨床作用臨床作用 由于生物工程技術(shù)的進(jìn)步由于生物工程技術(shù)的進(jìn)步, ,各種各種 g- g-csf csf 已經(jīng)進(jìn)入臨床已經(jīng)進(jìn)入臨床 , ,并且在臨床使用的多為基因工程并且在臨床使用的多為基因工程重組的產(chǎn)品重組的產(chǎn)品 。 這些藥物雖然作用機(jī)制有一定差異這些藥物雖然作用機(jī)制有一定差異 , , 但對(duì)腫瘤化療后引但對(duì)腫瘤化療后引起的粒細(xì)胞減少癥均有明顯的防治作用起的粒細(xì)胞減少癥均有明顯的防治作用 , , 可以減輕化療后白可以減輕化療后白細(xì)胞下降的程度細(xì)胞下降的程度 , , 縮短白細(xì)胞低下維持的時(shí)間縮短白細(xì)胞低下維持的時(shí)間 , ,促使白細(xì)胞促使白

14、細(xì)胞盡快恢復(fù)盡快恢復(fù) , ,使化療或放療順利按計(jì)劃進(jìn)行使化療或放療順利按計(jì)劃進(jìn)行 , ,提高療效。提高療效。進(jìn)入新階段進(jìn)入新階段產(chǎn)產(chǎn)品品多多多！多！【 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 】 1.1.肌肉骨骼系統(tǒng)：又是肌肉骨骼系統(tǒng)：又是會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、胸痛現(xiàn)象。胸痛現(xiàn)象。2.2.消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象、或肝食欲不振的現(xiàn)象、或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。安全性評(píng)價(jià)用藥時(shí)注意事項(xiàng)用藥時(shí)注意事項(xiàng)1 1、對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子過(guò)、對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子過(guò) 敏者以敏者以 及對(duì)大及對(duì)大 腸桿菌腸桿菌 表達(dá)的表達(dá)的其他制劑過(guò)敏者禁用。其他制劑過(guò)敏者禁用。2 2、嚴(yán)重

15、肝、嚴(yán)重肝、 心、腎、心、腎、 肺功能障礙者禁用肺功能障礙者禁用; ; 妊娠及哺乳期婦妊娠及哺乳期婦女、兒童用藥的安全性尚未建立。女、兒童用藥的安全性尚未建立。3 3、化療前和化療期間不能同時(shí)用藥、化療前和化療期間不能同時(shí)用藥 4 4、應(yīng)盡可能不要靜脈用藥、應(yīng)盡可能不要靜脈用藥 國(guó)外研究進(jìn)展國(guó)外研究進(jìn)展 19911991年年2 2月，安進(jìn)公司的產(chǎn)品月，安進(jìn)公司的產(chǎn)品- - 重組粒細(xì)胞集落刺激因子重組粒細(xì)胞集落刺激因子neupogenneupogen（g-csfg-csf）獲得美國(guó)）獲得美國(guó)fdafda批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥為自身骨髓移批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥為自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、植、化療導(dǎo)致的

16、粒細(xì)胞減少癥、aidsaids等。等。 neulastaneulasta為安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的為安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的neupogenneupogen的長(zhǎng)效劑型，即通過(guò)的長(zhǎng)效劑型，即通過(guò)對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇（對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇（pegpeg）修飾，延長(zhǎng)其在體）修飾，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的代謝時(shí)間，因此療效更好。內(nèi)的代謝時(shí)間，因此療效更好。 neulastaneulasta在在20022002年獲得年獲得fdafda的上市批準(zhǔn)，并于的上市批準(zhǔn)，并于20022002年第二季年第二季度上市。度上市。neulastaneulasta一上市就十分搶眼，一上市就十分搶眼，20032003年全年的銷(xiāo)售額

17、為年全年的銷(xiāo)售額為1313億美元，其霸氣直逼億美元，其霸氣直逼epoepo。美國(guó) 19941994年，日本中外制藥株式會(huì)社研制成功并上市年，日本中外制藥株式會(huì)社研制成功并上市rhgrhgcsf,csf,其后是日本麒麟公司的其后是日本麒麟公司的rhgrhgcsfcsf（商品名：（商品名：中文商品名：惠爾血），緊接著日本麒麟啤酒公司的中文商品名：惠爾血），緊接著日本麒麟啤酒公司的rhgrhgcsfcsf進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，年銷(xiāo)售額約為進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，年銷(xiāo)售額約為1010億日元，億日元， 19951995年又與中國(guó)藥廠合作，在中國(guó)分裝年又與中國(guó)藥廠合作，在中國(guó)分裝g gcsfcsf。分。分泌型重組人粒細(xì)胞集

18、落刺激因子雖有一家國(guó)內(nèi)公司已經(jīng)泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子雖有一家國(guó)內(nèi)公司已經(jīng)投放市場(chǎng)，但因其工藝水平落后，沒(méi)有形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。投放市場(chǎng)，但因其工藝水平落后，沒(méi)有形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。 2008 2008年年分泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子有一家日分泌型重組人粒細(xì)胞集落刺激因子有一家日本公司已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。本公司已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。日本日本國(guó)內(nèi)進(jìn)展國(guó)內(nèi)進(jìn)展 近年來(lái)的研究表明近年來(lái)的研究表明g-csf g-csf 可應(yīng)用于心肌保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)等可應(yīng)用于心肌保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)等領(lǐng)域。領(lǐng)域。粒細(xì)胞集落刺激因子研究進(jìn)展粒細(xì)胞集落刺激因子研究進(jìn)展（20062006年）一文中年）一文中描描述述g-csfg-csf在神經(jīng)保護(hù)

19、研究中的進(jìn)展。大鼠腦內(nèi)存在在神經(jīng)保護(hù)研究中的進(jìn)展。大鼠腦內(nèi)存在g-csfg-csf及其受及其受體的表達(dá)。體的表達(dá)。g-csfg-csf可以減小腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷娜毖羁梢詼p小腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷娜毖? , 并可減并可減輕腦出血?jiǎng)游锬Ｐ秃蛯?shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的炎癥。其作用機(jī)輕腦出血?jiǎng)游锬Ｐ秃蛯?shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的炎癥。其作用機(jī)制可能包括抗凋亡、抗炎癥、促進(jìn)血管生成及促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞制可能包括抗凋亡、抗炎癥、促進(jìn)血管生成及促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞分化等多種途徑。分化等多種途徑。國(guó)內(nèi)進(jìn)展國(guó)內(nèi)進(jìn)展 國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)包括杭州九源和長(zhǎng)春高新、廈國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)包括杭州九源和長(zhǎng)春高新、廈門(mén)特寶等，目前已有近門(mén)特寶等，目前已

20、有近2020家企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，銷(xiāo)家企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，銷(xiāo)售戰(zhàn)場(chǎng)已起硝煙。現(xiàn)我國(guó)有售戰(zhàn)場(chǎng)已起硝煙?，F(xiàn)我國(guó)有2020多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細(xì)多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細(xì)胞集落刺激因子，但規(guī)模都不大，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。胞集落刺激因子，但規(guī)模都不大，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。 我國(guó)目前生產(chǎn)我國(guó)目前生產(chǎn)csfcsf重組藥物的主要企業(yè)有重組藥物的主要企業(yè)有: :北海集北海集琦方舟基因藥業(yè)有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限責(zé)任公琦方舟基因藥業(yè)有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限責(zé)任公司、杭州九源基因工程有限公司、司、杭州九源基因工程有限公司、上海八維生物技術(shù)上海八維生物技術(shù)有限公司有限公司哈爾濱里亞哈爾生物制品有限公司等。哈爾濱里亞哈爾生物制品有限公司等。 幾年來(lái)我國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)以幾年來(lái)我國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)以17%17%的速度增長(zhǎng)，與此的速度增長(zhǎng)，與此同時(shí)，我國(guó)癌癥發(fā)病率還不斷呈上升趨勢(shì)，預(yù)估計(jì)，在今同時(shí)，我國(guó)癌癥發(fā)病率還不斷呈上升趨勢(shì)，預(yù)估計(jì)，在今后三年內(nèi)集落刺激因子類(lèi)藥物仍然將保持后三年內(nèi)集落刺激因子類(lèi)藥物仍然將保持15%15