遺傳病的診斷與預(yù)防 緒論1

1、遺傳病的診斷與預(yù)防遺傳病的診斷與預(yù)防 陳爭陳爭 中山大學(xué)中山大學(xué) 中山醫(yī)學(xué)院中山醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室為什么要開這門課為什么要開這門課 ?醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相 結(jié)合的一門邊緣科學(xué)，是研究人類疾病發(fā)結(jié)合的一門邊緣科學(xué)，是研究人類疾病發(fā) 生、發(fā)展的遺傳規(guī)律的科學(xué)。為遺傳病的診生、發(fā)展的遺傳規(guī)律的科學(xué)。為遺傳病的診 斷、預(yù)防、治療提供科學(xué)依據(jù)和手段斷、預(yù)防、治療提供科學(xué)依據(jù)和手段臨床遺傳學(xué)臨床遺傳學(xué)：研究臨床各種遺傳疾病診斷、研究臨床各種遺傳疾病診斷、 產(chǎn)前診斷、預(yù)防、治療和遺傳咨詢的科學(xué)產(chǎn)前診斷、預(yù)防、治療和遺傳咨詢的科學(xué)人

2、類遺傳學(xué)人類遺傳學(xué)：人類遺傳學(xué)是研究人類正常性人類遺傳學(xué)是研究人類正常性 狀與病理性狀的遺傳現(xiàn)象及物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué)狀與病理性狀的遺傳現(xiàn)象及物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué) 一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的對象一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的對象 二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史 三、遺傳性疾病的概述三、遺傳性疾病的概述 四、遺傳性疾病的分類及發(fā)病率四、遺傳性疾病的分類及發(fā)病率 五、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位五、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位 六、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究技術(shù)和方法六、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究技術(shù)和方法 第一章第一章 緒緒 論論？生物按照自己的方式繁衍后代，子生物按照自己的方式繁衍后代，子代保持著與親代同樣的形狀和生理代保持著

3、與親代同樣的形狀和生理功能特征，并又按原樣傳遞給后代功能特征，并又按原樣傳遞給后代遺傳遺傳變異變異子代與親代的差異子代與親代的差異分離律分離律自由組合律自由組合律連鎖與交換律連鎖與交換律遺傳病：遺傳?。荷臣?xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)改生殖細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)改變而引起的疾病變而引起的疾病致癌、致畸、致突變?nèi)咧g的區(qū)別致癌、致畸、致突變?nèi)咧g的區(qū)別致癌致癌 carcinogenesis：指那些可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的指那些可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的有害物質(zhì)，有害物質(zhì)， 通常有化學(xué)、生物、物理各種因通常有化學(xué)、生物、物理各種因素素致畸致畸 teratogenesis ：指那些可以引起發(fā)育過程中胚指那些可以引起

4、發(fā)育過程中胚胎發(fā)育畸形的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物胎發(fā)育畸形的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的各種因素理、生物的各種因素致突變致突變 mutagenesis：指可以引起指可以引起 dna 堿基的種類堿基的種類和位置發(fā)生變化的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、和位置發(fā)生變化的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的物質(zhì)和各種因素物理、生物的物質(zhì)和各種因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的相關(guān)學(xué)科醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的相關(guān)學(xué)科群體遺傳學(xué)群體遺傳學(xué) population genetics免疫遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué) immunogenetics藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué) pharmacogenetics輻射遺傳學(xué)輻射遺傳學(xué) radiation g

5、enetics毒理遺傳學(xué)毒理遺傳學(xué) toxic-genetics行為遺傳學(xué)行為遺傳學(xué) genetics of behavior發(fā)育遺傳學(xué)發(fā)育遺傳學(xué) development genetics腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) cancer genetics基因工程基因工程 genetic engineering體細(xì)胞遺傳學(xué)體細(xì)胞遺傳學(xué) somatic cell genetics1865-1900 孟德爾的豌豆實(shí)驗(yàn)及再發(fā)現(xiàn)孟德爾的豌豆實(shí)驗(yàn)及再發(fā)現(xiàn)1902年年 garrod對尿黑酸癥的研究、對尿黑酸癥的研究、1948年發(fā)現(xiàn)黃年發(fā)現(xiàn)黃遞酶缺乏、遞酶缺乏、1952年證實(shí)糖原貯積癥的病因的發(fā)現(xiàn)年證實(shí)糖原貯積癥的病因的發(fā)

6、現(xiàn)等，確立了代謝性疾病的概念等，確立了代謝性疾病的概念1949年年 鐮形細(xì)胞性貧血鐮形細(xì)胞性貧血病病因的發(fā)現(xiàn)確立了分子病的因的發(fā)現(xiàn)確立了分子病的概念概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史19521956年年 低滲法制片技術(shù)的建立，徐道覺發(fā)低滲法制片技術(shù)的建立，徐道覺發(fā)現(xiàn)、蔣有興等確定人類染色體的數(shù)目是現(xiàn)、蔣有興等確定人類染色體的數(shù)目是46條條1959年年 相繼發(fā)現(xiàn)相繼發(fā)現(xiàn) 21三體：三體：47，xy（xx），），+21 klinefelter 綜合癥：綜合癥： 47，xxy turner 綜合癥：綜合癥： 45，x1972年年 顯帶技術(shù)的建立、高分辨技術(shù)的發(fā)展顯帶技術(shù)的建立、高分辨技術(shù)的發(fā)展

7、70年代開始年代開始：分子遺傳學(xué)快速發(fā)展：分子遺傳學(xué)快速發(fā)展現(xiàn)在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的熱門課題現(xiàn)在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的熱門課題1. 人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃 human genome project 1985年首先由年首先由dulbecco 提出，目的是闡明人提出，目的是闡明人類基因組類基因組3.2109bp序列組成，發(fā)現(xiàn)人類基因序列組成，發(fā)現(xiàn)人類基因在染色體上的位置。被稱為生命科學(xué)的在染色體上的位置。被稱為生命科學(xué)的“登登月計(jì)劃月計(jì)劃”2. 基因定位基因定位 human gene mapping 確定人類基因在染色體上的位置確定人類基因在染色體上的位置3. 遺傳病病因及其機(jī)制的闡明遺傳病病因及其機(jī)制的闡明

8、 精神分裂癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高精神分裂癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、孤獨(dú)癥等血壓、孤獨(dú)癥等4. 腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) oncogene、 tumour suppressor gene(anti-oncogene)、 metastatic gene.5. 基因診斷基因診斷 gene diagnosis6. 基因治療基因治療 gene therapy遺傳性疾病的概述遺傳性疾病的概述 （一）（一） 遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用 遺傳學(xué)家遺傳學(xué)家：形態(tài)和代謝異常的性狀就是疾病：形態(tài)和代謝異常的性狀就是疾病 臨床學(xué)家臨床學(xué)家：疾病是特定癥狀和體征的病態(tài)過程：疾病是特定

9、癥狀和體征的病態(tài)過程 生理學(xué)家生理學(xué)家：將疾病看成是內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡：將疾病看成是內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡 從環(huán)境和遺傳因素，疾病可以有如下三種情況從環(huán)境和遺傳因素，疾病可以有如下三種情況 1. 環(huán)境因素起主要作用的疾病環(huán)境因素起主要作用的疾病 2. 遺傳因素起主導(dǎo)作的疾病遺傳因素起主導(dǎo)作的疾病 3. 環(huán)境因素與遺傳因素都非常重要，遺傳環(huán)境因素與遺傳因素都非常重要，遺傳因素提供了產(chǎn)生疾病的必要的遺傳基礎(chǔ)；環(huán)境因素提供了產(chǎn)生疾病的必要的遺傳基礎(chǔ)；環(huán)境因素促使疾病表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征因素促使疾病表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征 遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素 唇裂腭裂唇裂腭裂 強(qiáng)直性性柱炎強(qiáng)直性性柱炎結(jié)核病結(jié)核

10、病高血壓高血壓 染色體病染色體病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 半乳糖血癥半乳糖血癥 g6pd缺乏癥缺乏癥 哮喘、精神分裂癥哮喘、精神分裂癥 糖尿?。ㄉ倌晷停┨悄虿。ㄉ倌晷停?冠心病冠心病 消化性潰瘍消化性潰瘍 烈性傳染病烈性傳染病 維生素維生素e缺乏癥缺乏癥 物理、機(jī)械、化學(xué)物理、機(jī)械、化學(xué) 因素?fù)p傷因素?fù)p傷圖圖 11 遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生中相互作用遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生中相互作用遺傳性疾病遺傳性疾?。╤ereditary disease; inherited disease; genetic disease）是指生殖細(xì)胞或者受精卵的遺傳物質(zhì)，即是指生殖細(xì)胞或者受精卵的遺傳物質(zhì)，即染色

11、體發(fā)生畸變或基因突變所引起的疾病，通染色體發(fā)生畸變或基因突變所引起的疾病，通常具有垂直傳遞的特征常具有垂直傳遞的特征( 二二 ) 遺傳性疾病的概念遺傳性疾病的概念1. 垂直傳遞垂直傳遞2. 疾病的原因一定是遺傳物質(zhì)的改變疾病的原因一定是遺傳物質(zhì)的改變3. 不是任何細(xì)胞的遺傳物質(zhì)的改變都可以不是任何細(xì)胞的遺傳物質(zhì)的改變都可以傳給下一代的，只能是生殖細(xì)胞和受精傳給下一代的，只能是生殖細(xì)胞和受精卵才能如此卵才能如此 這一概念強(qiáng)調(diào)了如下三點(diǎn)：這一概念強(qiáng)調(diào)了如下三點(diǎn)：注意區(qū)分以下幾個(gè)概念注意區(qū)分以下幾個(gè)概念1、遺傳性疾病、遺傳性疾病 genetic disease2、先天性疾病、先天性疾病 congen

12、ital disease 3、先天性畸形、先天性畸形 congenital disease4、家族性疾病、家族性疾病 familial disease 分 類 發(fā) 病 率(%)基因病基因病 單基因?。▎位虿。╩onogenetic disease） 2.5 常染色體顯性遺傳病 0.9 常染色體隱性遺傳病 1.3 性連鎖遺傳病 0.3 線粒體病 多基因?。ǘ嗷虿。╬olygenetic disease） 18.0染色體病染色體病 0.54 常染色體異常的疾病 0.36 性染色體異常的疾病 0.182體細(xì)胞遺傳病體細(xì)胞遺傳病遺傳性疾病的分類及發(fā)病率遺傳性疾病的分類及發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中

13、的地位醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位1、遺傳病對人類健康的威脅日益嚴(yán)重遺傳病對人類健康的威脅日益嚴(yán)重 1993年統(tǒng)計(jì)：單基因?。耗杲y(tǒng)計(jì)：單基因病：6459種；染色體種；染色體病病100多種；多基因病多種；多基因病100多種；多種； 2008.8：單基因?。簡位虿。?8948種；其中常染色種；其中常染色體遺傳體遺傳17757；x-連鎖連鎖1071；y連鎖連鎖57。 3%的兒童智力發(fā)育不全，其中的兒童智力發(fā)育不全，其中80%是遺傳是遺傳病引起的病引起的2、有些嚴(yán)重危害人類健康的常見病已證、有些嚴(yán)重危害人類健康的常見病已證明與遺傳因素有關(guān)明與遺傳因素有關(guān) 腫瘤、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腫瘤、糖

14、尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、精神分裂癥、孤獨(dú)癥等高血壓、精神分裂癥、孤獨(dú)癥等3、控制人口數(shù)量，提高人口質(zhì)量是國策、控制人口數(shù)量，提高人口質(zhì)量是國策 應(yīng)用遺傳學(xué)知識(shí)和技術(shù)，提高人口的素質(zhì)應(yīng)用遺傳學(xué)知識(shí)和技術(shù)，提高人口的素質(zhì)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一項(xiàng)長遠(yuǎn)目標(biāo)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一項(xiàng)長遠(yuǎn)目標(biāo)4、遺傳病對我國人群的影響、遺傳病對我國人群的影響（1）我國新生兒中）我國新生兒中46%有嚴(yán)重的出生缺陷或先天有嚴(yán)重的出生缺陷或先天畸形畸形, 100萬萬/年，其中年，其中70%-80%涉及遺傳因素涉及遺傳因素（2）自然流產(chǎn)占全部妊娠的）自然流產(chǎn)占全部妊娠的15%，其中，其中20%是染色是染色體畸變造成的，早期流產(chǎn)的體

15、畸變造成的，早期流產(chǎn)的50%有染色體畸變有染色體畸變（3）在活嬰中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，）在活嬰中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，由于攜帶致病基因的表達(dá)還可能出現(xiàn)各種遺傳由于攜帶致病基因的表達(dá)還可能出現(xiàn)各種遺傳性疾病性疾?。?）我國城市兒童死亡原因中，遺傳病、先天畸）我國城市兒童死亡原因中，遺傳病、先天畸形和惡性腫瘤占死亡原因的第一位，農(nóng)村中形和惡性腫瘤占死亡原因的第一位，農(nóng)村中占第二位占第二位（5）存活的嬰兒中因遺傳病來醫(yī)院就診的為數(shù)不）存活的嬰兒中因遺傳病來醫(yī)院就診的為數(shù)不少，可占兒童醫(yī)院住院病兒的少，可占兒童醫(yī)院住院病兒的1/41/3。（6）人群中的患病率來統(tǒng)計(jì)，）人群中的

16、患病率來統(tǒng)計(jì)，3%-5%單基因??；單基因?。?5%-20%某種多基因??；某種多基因??；1%的染色體病的染色體病 總計(jì)人群中有總計(jì)人群中有20%-25%患某種遺傳病患某種遺傳?。?）惡性腫瘤占死亡原因的第一位或者第二位）惡性腫瘤占死亡原因的第一位或者第二位（8）我國智力低下發(fā)病率為）我國智力低下發(fā)病率為2.2%，其中，其中1/3以上以上有多基因、單基因或染色體改變的遺傳基礎(chǔ)有多基因、單基因或染色體改變的遺傳基礎(chǔ)（9）即使為表型正常的人，也并非與遺傳病無關(guān)）即使為表型正常的人，也并非與遺傳病無關(guān)遺傳攜帶者：遺傳攜帶者：表型正常，但帶有致病遺傳物質(zhì)的表型正常，但帶有致病遺傳物質(zhì)的個(gè)體個(gè)體 遺傳負(fù)荷：

17、遺傳負(fù)荷：一個(gè)群體由于有害基因的存在使適合一個(gè)群體由于有害基因的存在使適合度降低的現(xiàn)象度降低的現(xiàn)象醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究方法醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究方法1. 群體篩查法群體篩查法采用一種或幾種高效、簡便且有一定準(zhǔn)確采用一種或幾種高效、簡便且有一定準(zhǔn)確性的方法，對某一人群性的方法，對某一人群 的某種疾病或者性狀進(jìn)的某種疾病或者性狀進(jìn)行普查行普查 a. 一級親屬、二級親屬、三級親屬與一般一級親屬、二級親屬、三級親屬與一般群體之間疾病發(fā)病率的關(guān)系群體之間疾病發(fā)病率的關(guān)系 b. 養(yǎng)子女調(diào)查，即調(diào)查寄養(yǎng)子女與養(yǎng)母親養(yǎng)子女調(diào)查，即調(diào)查寄養(yǎng)子女與養(yǎng)母親生子女之間的發(fā)病率差異生子女之間的發(fā)病率差異 非寄養(yǎng)子女(對照組) 寄

18、養(yǎng)子女組(觀察組) 子女人數(shù) 50(平均36.3歲) 47(平均35.8歲) 精神分裂癥 0 5 精神缺陷 0 4 病態(tài)人格 2 9 神經(jīng)官能癥 7 13 住院精神病人 2 11 （或入獄1年以上） 表表 11 精神分裂癥母親的寄養(yǎng)子女與養(yǎng)精神分裂癥母親的寄養(yǎng)子女與養(yǎng)母親生子女發(fā)病率比較（母親生子女發(fā)病率比較（heston &denny）通常用以辨別遺傳病是單基因病，還通常用以辨別遺傳病是單基因病，還是多基因病，并確定遺傳方式、遺傳異質(zhì)是多基因病，并確定遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等，為開展遺傳咨詢、診斷和產(chǎn)前診斷性等，為開展遺傳咨詢、診斷和產(chǎn)前診斷提供信息提供信息2. 系譜分析法系譜分析法通

19、過對同一疾病在雙生子中發(fā)病率的差異通過對同一疾病在雙生子中發(fā)病率的差異來確定該疾病是否為遺傳病來確定該疾病是否為遺傳病雙生子分為單卵雙生（雙生子分為單卵雙生（ monozygotic twin; mz ) 和雙卵雙生和雙卵雙生 ( dizygotic twin; dz ) 二者可以從外貌特征、皮紋、血型、血清型、二者可以從外貌特征、皮紋、血型、血清型、hla型、型、dna多態(tài)性加以鑒定多態(tài)性加以鑒定3. 雙生子法雙生子法 mz 在不同環(huán)境中的生長發(fā)育可以研究不同環(huán)在不同環(huán)境中的生長發(fā)育可以研究不同環(huán)境對表型的影響；境對表型的影響；dz 在同一環(huán)境中的生長發(fā)育可在同一環(huán)境中的生長發(fā)育可以研究不同

20、基因的表型效應(yīng)。通過比較以研究不同基因的表型效應(yīng)。通過比較 mz 和和 dz 某一形狀或者疾病的發(fā)生一致率，可以估計(jì)該形狀某一形狀或者疾病的發(fā)生一致率，可以估計(jì)該形狀或者疾病發(fā)生中遺傳因素所起作用的大小或者疾病發(fā)生中遺傳因素所起作用的大小發(fā)病一致率發(fā)病一致率 (%) =同病雙生子對數(shù)同病雙生子對數(shù)總雙生子對數(shù)總雙生子對數(shù) 100% 雙生子原發(fā)性癲癇的發(fā)病一致性雙生子原發(fā)性癲癇的發(fā)病一致性雙生類型雙生類型 對數(shù)對數(shù) 一致一致 不一致不一致 一致率一致率 mz 69 42 27 60.1% dz 53 5 48 9.4% cmz-cdz 0.601-0.094 h2= = = 56% 1-cdz

21、1-0.094 疾 病 發(fā)病一致率（%） 單卵雙生 雙卵雙生 精神分裂癥 80 13 孤獨(dú)癥 60-90 0-10 結(jié)核病 74 28 糖尿病 84 37 原發(fā)性癲癇 72 15 十二指腸潰瘍 50 14 麻 疹 95 87表 1-2 幾種疾病單卵雙生子與雙卵雙生子發(fā)病一致率的比較 4. 種族差異的比較種族差異的比較種族是在繁殖上隔離的群體，也地理和文化種族是在繁殖上隔離的群體，也地理和文化上相對隔離的人群。上相對隔離的人群。種族間的基因庫彼此不同，種族差異的基礎(chǔ)種族間的基因庫彼此不同，種族差異的基礎(chǔ)是遺傳，不同種族膚色、發(fā)型、發(fā)色、虹膜顏色是遺傳，不同種族膚色、發(fā)型、發(fā)色、虹膜顏色、顴骨外形、身材等都顯示出遺傳學(xué)差異，血型、顴骨外形、身材等都顯示出遺傳學(xué)差異，血型、hla、同工酶譜等的基因頻率也如此、同工酶譜等的基因頻率也如此只要某種疾病有種族差異，我們就可以認(rèn)為只要某種疾病有種族差異，我們就可以認(rèn)為這種疾病與遺傳密切相關(guān)。這種疾病與遺傳密切相關(guān)。例如：鼻咽癌例如：鼻咽癌是指對待比較復(fù)雜的疾病，特別是發(fā)病機(jī)制沒是指對待比較復(fù)雜的疾病，特別是發(fā)病機(jī)制沒有完全弄清楚的疾病，如果需要