有機(jī)反應(yīng)機(jī)理2PPT課件

1、15.4.1 用二甲亞砜氧化二甲亞砜可與各種親電試劑反應(yīng)生成活性锍鹽(sulfonium salt)活性锍鹽與醇反應(yīng)生成烷氧基锍鹽烷氧基锍鹽發(fā)生消除，生成醛或酮第1頁/共106頁2二甲亞砜氧化醇為醛、酮的過程H3CSH3COEH3CSH3COER1R2OHH2CSH3CR1R2OHHBHBH2CSH3CR1R2OHR1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+第2頁/共106頁3解釋二甲亞砜氧原子的親核性前幾章是否碰到過二甲亞砜作為親核試劑的反應(yīng)第3頁/共106頁4用二甲亞砜氧化的典型反應(yīng)Pfitzner-Moffatt(普菲茨納-莫法特)氧化, 1963Albright-G

2、oldman氧化，1965Parikh-Doering（帕瑞克-多林）氧化，1967Swern（斯文）氧化，1978這些氧化反應(yīng)的區(qū)別在哪里？第4頁/共106頁5R1R2OHR1R2OR1R2OHDMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963R1R2OHDMSO/Ac2OsolventAlbright & Goldman1965R1R2OHDMSO/TFAA or (COCl)2/NEt3solventSwern, 1976 & 1978DMSO/pyridine-SO3/NEt3/solventParikh & Doering, 19

3、67第5頁/共106頁6Swern氧化DMSO/TFAA or (COCl)2/NEt3solvent1976年，D Swern發(fā)現(xiàn)TFAA能在50下活化DMSO氧化醇為醛酮R1R2Oaldehyde or ketoneR1R2OH1o or 2o alcohol1978年又發(fā)現(xiàn)草酰氯作為活化劑較TFAA更有效第6頁/共106頁7Swern氧化的機(jī)理（TFAA活化）F3COCF3OOCH3SCH3OH3CSOCF3CH3OR1R2OHCF3COOHH3CSOR2CH2HR1HF3COCF3OOCH3SH3CO為什么DMSO不能一步取代三氟乙酸根離子？第7頁/共106頁8Swern氧化的機(jī)理（T

4、FAA活化，續(xù)）H3CSOR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+討論中間體內(nèi)鎓鹽結(jié)構(gòu)第8頁/共106頁9中間體的Pummerer重排OCF3OH2CSCH3H2CSOCF3CH3OH-eliminationOCF3OH2CSCH3OCF3O+第9頁/共106頁10Swern氧化的機(jī)理（草酰氯活化）ClClOOH3CSOCH3OClOClCH3SCH3Cl+ CO2 + CO ClClOOCH3SCH3OCH3SCH3O第10頁/共106頁11Swern氧化的機(jī)理（草酰氯活化，續(xù)）CH3SCH3ClR1R2OHH3CS

5、OR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+第11頁/共106頁12Swern氧化的特點(diǎn)無溶劑易爆炸!常在二氯甲烷中反應(yīng)低溫反應(yīng)（78）DMSO與草酰氯的起始加成物在60以上不穩(wěn)定TFAA作活化劑 30以上會發(fā)生Pummerer重排第12頁/共106頁13Swern氧化法的改進(jìn)Xun He and Tak Hang Chan. New non-volatile and odorless organosulfur compounds anchoredon ionic liquids. Recyclable reagents

6、 for Swern Oxidation. Tetrahedron, 2006 62 (14): 33893394二甲亞砜，二甲硫醚有惡臭，成本高以下文獻(xiàn)提出將亞砜負(fù)載在離子液體上，無惡臭，可循環(huán)使用第13頁/共106頁14a: n =1b: n=2c: n=5第14頁/共106頁15Swern氧化合成vapiprostNHOOOCC6H4C6H5CO2H伐哌前列素：抗血小板凝聚第15頁/共106頁16Daniel Lednicer. Strategies for organic drug synthesis and design, p16, New York:John Wiley &

7、 Sons, Inc, 1998參考文獻(xiàn)第16頁/共106頁17NHOOOCC6H4C6H5CO2H1. DMSO/TFAA2. DIBAL-HNHOOOCC6H4C6H5CO2H第17頁/共106頁18Swern氧化合成(+)-asteltoxinA mycotoxin，毒枝菌素OOHMeMeHOOHOMeOMeO第18頁/共106頁19Eom, K. D., Raman, J. V., Kim, H., Cha, J. K. Total Synthesis of (+)-Asteltoxin. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(18): 5415-5421.參考文獻(xiàn)第

8、19頁/共106頁20OOPMBMeOOHMeTIPSCl80%OOPMBMeOOTIPSMeOsO4/NMO85%OOPMBMeOOTIPSMeMeHOHO1. DMSO/(COCl)2/DCM2. EtMgBrOOPMBMeOOTIPSMeMeHOOH第20頁/共106頁21OOPMBMeOOTIPSMeMeHOOHOOPMBOHMeMeHOOHOOPMBCHOMeMeHOOHDMSO/(COCl)2/DCMsteps第21頁/共106頁22OOPMBCHOMeMeHOOHiPrOPOEtOOiPrO79%OOPMBMeMeHOOHCO2Et1. DIBAL-H, 78%2. DDQ, 8

9、0%3. MnO2, 86%OOHMeMeHOOHCHOOPOOMeOMeOOMeMeLiHMDSOOHMeMeHOOHOMeOMeO第22頁/共106頁23Pfitzner-Moffatt氧化DMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963反應(yīng)通式R1R2OH1o or 2o alcoholR1R2Oaldehyde or ketone第23頁/共106頁24Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)特點(diǎn)DMSO的活化劑DCC需過量（3倍以上），后處理時加草酸可除去過量的DCC反應(yīng)必須有中等強(qiáng)度的酸催化，如H3PO4, 二氯乙酸，強(qiáng)酸吡啶鹽等，強(qiáng)酸對反應(yīng)有阻礙作

10、用副產(chǎn)物二環(huán)己基脲較難除去，用水溶性的碳二亞胺替代DCC可克服這一問題第24頁/共106頁25Pfitzner-Moffatt氧化機(jī)理NCNRRHNCNRRHCH3SCH3ONCNRRHOSCH3CH3DMSO的活化第25頁/共106頁26Pfitzner-Moffatt氧化機(jī)理（續(xù)）NCNRRHOSCH3CH3R1R2OHHH2CSONRHNROR2H3CR1H3CSOR2CH2HR1RNNROHH+第26頁/共106頁27Pfitzner-Moffatt氧化機(jī)理（續(xù)）R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+H3CSOR2CH2HR1第27頁/共106頁28Pfitz

11、ner-Moffatt氧化反應(yīng)操作將二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)溶于DMSO中，然后加入醇和催化酸(磷酸，三氟乙酸，吡啶-磷酸等）進(jìn)行反應(yīng)第28頁/共106頁29Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)實(shí)例ONHNOHOOAcOONHNOOHCOAcODMSO/DCC/H3PO4r.t. 90%第29頁/共106頁305.4.2 用鉻試劑氧化典型反應(yīng)：Jones氧化1946年， E R H Jones發(fā)現(xiàn)三氧化鉻與稀硫酸的溶液可將伯醇氧化成羧酸，仲醇氧化成酮 第30頁/共106頁31R1R2OHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetoneR1R2OR1-2 = alkyl, ar

12、ylketoneJones oxidation, 1946R = alkyl, aryl, alkenylROHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetoneRHOROHOcarboxylic acidCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetonealdehyde第31頁/共106頁32Jones氧化的機(jī)理稀溶液中鉻酸以單體H2CrO4存在濃溶液中鉻酸以二聚體H2Cr2O7存在反應(yīng)中醇先與鉻酸形成鉻酸酯,再脫氫生成產(chǎn)物動力學(xué)同位素效應(yīng)測定表明脫氫是速率控制步驟第32頁/共106頁33CrOHOOOHR1R2OH+HOHCrOHOOOR2R1HR1R2OHCrO3 +

13、 HOH2+HOHrds堿促進(jìn)分子間脫氫機(jī)理第33頁/共106頁34CrOHOOOHR1R2OH+HOH無堿促進(jìn)分子內(nèi)脫氫機(jī)理CrOHOOOR2R1HR1R2OH2CrO3 + 第34頁/共106頁35Jones試劑的制備和氧化操作Jones試劑的制備實(shí)例Jones氧化操作將26.7g CrO3溶于23mL濃硫酸中，加水稀釋到100mL020oC往醇的丙酮溶液中滴加Jones試劑第35頁/共106頁36Jones試劑氧化仲醇的實(shí)例OHOJones oxidation75%第36頁/共106頁37Jones氧化合成石斛堿石斛堿, (-)-dendrobineOOHNH3C第37頁/共106頁38

14、參考文獻(xiàn)Sha, C.-K., Chiu, R.-T., Yang, C.-F., Yao, N.-T., Tseng, W.-H., Liao, F.-L., Wang, S.-L. Total Synthesis of (-)-Dendrobine via -CarbonylRadical Cyclization. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4130-4135.第38頁/共106頁39OOHOHN3CrO3/H2SO4/H2Oacetone, r.t., 1.5 h, 94%OOHON31. PPh3/THF, r.t., 12 h2. NaBH3CN/Ac

15、OH/MeOH r.t., 12 h Staudinger reaction OOHHN(CH2O)n/HCO2H/H2O120oC, 12 h42% for 3 stepsOOHNH3C第39頁/共106頁40Staudinger反應(yīng)，1919R1NNN+PR3R1NPR3R1NNNPR3NNNPR3R1N2第40頁/共106頁41Staudinger反應(yīng)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化R1NPR3R1NH2R3PO+H2OR1OHOR3R2NR1R3R2OOR2NR1HR2XOR2XNR1第41頁/共106頁42General features of Jones oxidationThe oxidation i

16、s usually carried out in acetone, which serves a dual purposeIt reacts with any excess oxidant so it protects the product from overoxidationIt dissolves most organic substrates, and第42頁/共106頁43Primary alcohols are converted to carboxylic acids with the intermediacy of aldehydesAldehydes can be isola

17、ted by distillation sometimes if the aldehyde is volatile第43頁/共106頁44Allylic and benzylic alcohols are efficiently oxidized to the corresponding aldehydes with little or no over-oxidationIsolated double and triple bonds remain unchangedbut ,-unsaturated aldehyde products may undergo double bond isom

18、erization第44頁/共106頁45For particularly acid sensitive or otherwise delicate substrates the use of the strongly acidic Jones reagent is clearly not the best method of oxidation第45頁/共106頁46Jones氧化的改進(jìn)Collins試劑氧化（Sarett and Collins, 19531968)制備CrO3吡啶絡(luò)合物CrO3(pyridine)2 (Collines試劑）在二氯甲烷中氧化1o or 2oalcohola

19、ldehyde orketoneR1R2OR1R2OHCrO3-pyridineDCM第46頁/共106頁47Collines試劑氧化實(shí)例CH3(CH2)5CH2OHCH3(CH2)5CHOCrO3(Py)2/CH2Cl225oCheptan-1-olheptanal7084%可氧化伯醇為醛第47頁/共106頁48PCC和PDC氧化（Corey, 1975 and 1979)R1R2OR1R2OHPCC or PDCDCM1o or 2oalcoholaldehyde orketonePCC：氯鉻酸吡啶鎓鹽（弱酸性）PDC：重鉻酸吡啶鎓鹽（中性）第48頁/共106頁49氧化鋁負(fù)載PCC的制備2

20、.5 g (25 mmol) CrO3溶于5 mL 6 mol/L的鹽酸中，0，5 min內(nèi)加入2.0 g (25 mmol)吡啶。待析出桔黃色PCC結(jié)晶后升溫至40使結(jié)晶溶解，攪拌下加入20.8 g Al2O3，減壓除水，100干燥得負(fù)載氧化劑PCC/ Al2O3。第49頁/共106頁50PCC氧化芐醇的實(shí)例CH2OHBnOBnOBnOPCC/Al2O3/DCM0oC, 2 h, 77%CHOBnOBnOBnO第50頁/共106頁51PFC氧化仲醇的實(shí)例HOOC(CH3)2SiMe3OOC(CH3)2SiMe3PFC/CH2Cl2r.t.90%PFC：氟鉻酸吡啶鎓鹽第51頁/共106頁52J

21、ones試劑與Collines試劑、PCC、PDC的比較對伯醇的氧化Jones氧化：產(chǎn)物往往為羧酸Collines試劑氧化PCC氧化PDC氧化可生成醛第52頁/共106頁53Collines試劑與PCC、PDC的比較Collines試劑：不穩(wěn)定，易吸潮，難保存，要求無水條件，試劑要過量（5倍量以上）PCC，PDC：不吸潮，易保存，使用廣泛第53頁/共106頁54PCC與PDC的比較PCC：呈弱酸性，氧化對酸不穩(wěn)定的化合物，可加入NaOAc；使用載體可避免生成黑褐色膠狀物PDC：可在中性條件下起反應(yīng)，在DMF或DMSO中氧化能力強(qiáng)，會生成羧酸第54頁/共106頁55不同條件下PCC和PDC氧化伯

22、醇的實(shí)例OHcitronellol，香茅醇PCC/CH2Cl2OPCC/CH2Cl2/NaOAcPDC/CH2Cl2CHOPDC/DMFCOOH第55頁/共106頁565.4.3 用高價碘化物氧化(Dess-Martin氧化)1893年，發(fā)現(xiàn)IBXIBX幾乎不溶于任何有機(jī)溶劑，應(yīng)用受到限制ICOOHKBrO3/H2SO4, orOxone/H2O, 70oC, 3 hIOOOHO2-iodoxybenzoic acid (IBX)Oxone = 2 KHSO5-KHSO4-K2SO4第56頁/共106頁571983年，D B Dess和J C Martin由IBX的?；铣闪四苋苡诙喾N有溶劑的

23、DMPIOOOHO2-iodoxybenzoic acid (IBX)Ac2O/TsOH, 80oC, 2 h， orAcOH/Ac2O, 100oCIOAcOOAcOOAcDess-Martin periodinane (DMP)第57頁/共106頁58以DMP為氧化劑的氧化就稱作Dess-Martin氧化R1R2OHR1R2NOHorDMPR1R2ODMP可將醇和肟氧化成醛或酮第58頁/共106頁59Dess-Martin氧化的機(jī)理IOAcOOAcOOAcIOAcOOAcOAcR1R2OHAcOHIOAcOOAcOOR1R2HAcOHR1R2OIOOAcO+第59頁/共106頁60Dess

24、-Martin氧化的特點(diǎn)1) Mild reaction conditions (room temperature, neutral pH)2) High chemoselectivity3) Tolerance of sensitive functional groups on complex substrates4) Long shelf-life and thermal stability (unlike IBX, which has been found to be explosive)第60頁/共106頁61Dess-Martin氧化合成ustiloxin DUstiloxin: 黑

25、粉菌毒素 ONHHNNHMeHOOHOOONHCO2HEt第61頁/共106頁62Cao B, Park H, Joullie M M. Total Synthesis of Ustiloxin D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(4): 520-521參考文獻(xiàn)第62頁/共106頁63ONHHNNHO2STBSOOHOOOHEtNO21. DMP/DCM2. NaClO23. Gly-OBn/DEPBT iPr2NEt/THF66% for 3 stepsONHHNNHO2STBSOOHOOONHCO2BnEtNO2stepsONHHNNHMeHOOHOOONHCO2

26、HEt第63頁/共106頁64EtOPEtOOOBtOCROHBtOOCROPOEtOEtOHOCROBtHOPOEtOEtODEPBT(BDP)縮合機(jī)理第64頁/共106頁65OCROBtNHR1HRNHR1OHOBtHOBtNNNOH=第65頁/共106頁665.4.4 催化氧化化學(xué)計(jì)量氧化劑氧化存在的主要問題氧化劑消耗大，成本高產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，對環(huán)境危害大第66頁/共106頁67(2) 釕催化氧化(1) 銅催化氧化(3) 鈀催化氧化(4) 無過渡金屬催化氧化第67頁/共106頁68(1) 銅催化氧化CuCl/TEMPO體系催化醇的氧化CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3體系催化醇

27、氧化 第68頁/共106頁69CuCl/TEMPO體系催化醇的氧化1974年Cella偶然發(fā)現(xiàn)TEMPO可將醇氧化為醛酮Cella用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化四甲基哌啶醇制氮氧化物，發(fā)現(xiàn)羥基被氧化成酮第69頁/共106頁70mCPBA不具備將羥基氧化成酮的活性NHOHMeMeMeMemCPBANOMeMeMeMeO酮是如何生成的？第70頁/共106頁71NHOHMeMeMeMemCPBANOHMeMeMeMeONOMeMeMeMeONOHMeMeMeMeONOHMeMeMeMeOmCPBA第71頁/共106頁72Cella J A，Kelley J A，Kenehan E F. J Ch

28、em Soc, Chem. Commun. 1974, 943參考文獻(xiàn)第72頁/共106頁73提出TEMPO催化氧化法R1R2OHmCPBA/TEMPO(cat.)DCM, r.t., 1 hR1R2ONMeMeMeMeOTEMPO第73頁/共106頁74第74頁/共106頁75Cella J A, Kelley J A, Kenehan E F. J Org Chem, 1975, 40, 1860Ganem B. J Org Chem. 1975, 40,1998第75頁/共106頁76R1R2OHR1R2OO2/TEMPO/CuCl1984年M. F. Semmelhack提出CuCl-

29、TEMPO催化分子氧氧化醇的方法Semmelhack M F, Schmid C R, Corts D A, et al. J Am.Chem. Soc, 1984,106:3374第76頁/共106頁77R1R2OHR1R2OO2/TEMPO/CuClbmimPF6, 65oC2002年R Gree等在離子液體中實(shí)現(xiàn)了該氧化反應(yīng)I A. Ansari, R Gree. Org. Lett.J, 2002,4(9):1507NNPF6bmimPF6第77頁/共106頁78第78頁/共106頁79第79頁/共106頁80PF6NOMeMeMeMeONONR1R2OHR1R2OO2/TEMPO-I

30、L/CuClbmimPF6, 65oC以離子液體固定化的TEMPO作催化劑，實(shí)現(xiàn)了離子液體和催化劑的循環(huán)使用TEMPO-IL第80頁/共106頁81離子液體固定化TEMPO催化氧化醇的結(jié)果entry alcohol product time/h conversion/%a yield/%b 1 OH O 11 99 96 2 OHO2N OO2N 7 92 86 3 OHMeO OMeO 11 99 82 4 OHCl OCl 9 99 90 11 3 - 5 OH O 43 30 - 第81頁/共106頁8212 78 - 6 OH O 44 99 77 7 OH O 16 95 94 8

31、OOH OO 13 81 52 9 OH O 60 - - 10 n-C11H23-CH2OH n-C11H23-CHO 65 53 - 第82頁/共106頁83離子液體和催化劑循環(huán)使用結(jié)果run time/h conversion/% yield/% 1 11 99 96 2 11 99 95 3 11 97 96 4 11 99 96 5 11 99 98 6 11 99 96 O2/TEMPO-IL/CuClbmimPF6, 65oCCH2OHCHO第83頁/共106頁84可能的機(jī)理NONOHHR1R2OHHR1R2OR2R1OH2O1/2O2NOHNONOCu (II)Cu (I)Cu

32、 (II)第84頁/共106頁85CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3體系催化醇氧化1996年，Marko 等在 Science 上報(bào)道了 CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3 體系，能在溫和條件下將伯醇、仲醇、烯丙醇和芐醇氧化成相應(yīng)的醛、酮，收率高 Phen：1,10-菲咯啉，DBADH2：肼二甲酸二叔丁酯第85頁/共106頁86CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3體系催化醇氧化通式R1R2OHCuCl/Phen/DBADH2/O2K2CO3 ( 2 Equiv)/tolueneR1R2OONHNHOOODBADH2NNPhenCuCl/Phen/DBADH2的用量為

33、底物量的5 mol%第86頁/共106頁87Marko I. E.; Giles P. R.; Tsukazaki M.; Brown S. M.; Urch C. J., Copper-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones: An efficient, aerobic alternative. Science 1996, 274 (5295): 2044-2046 參考文獻(xiàn)第87頁/共106頁88Phen + CuCl + ZHNNHZ(Phen)CuNZNHZO2(Phen)CuONZNHZ)2(Phen)CuOH

34、NZNZRCH2OHHOH(Phen)CuOCH2RNZNZ(Phen)CuONZNHZCHRRCHOCuCl/Phen/DBADH2體系催化氧化醇的機(jī)理第88頁/共106頁89(2) 釕催化氧化TPAP(Pr4N+RuO4)/NMO體系： Ley氧化Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/O2體系第89頁/共106頁90過釕酸四異丙基銨鹽TPAP(Pr4N+RuO4)催化氧化R1R2OHR1R2OTPAP/NMO/solvent/MS4A, r.t.NMO = N-methylmorpholine N-oxideLey氧化，1987第90頁/共106頁91Ley氧化的條件TPAP用量：5%(相

35、對于被氧化物）共氧化劑：雙氧水或N-甲基嗎啉氧化物NMO溶劑：CH2Cl2, CH3CN等助催化劑：分子篩第91頁/共106頁92Ley氧化的機(jī)理Ru(IV)NMORu(VI)第92頁/共106頁93TPAP的制備 將RuCl4 nH2O加入到過量的溴酸鈉(NaBrO3)的1mol/L的碳酸鈉水溶液中，氧化成RuO4，接著加入Pr4NOH，即會產(chǎn)生深綠色的TPAP晶體第93頁/共106頁94Ley氧化合成pironetin農(nóng)用抗生素，作物防倒伏劑 OOHMeOMeMeMeO第94頁/共106頁95參考文獻(xiàn)Keck G E, Knutson C E, Wiles S A. Total Synth

36、esis of the Immunosuppressant (-)-Pironetin (PA48153C). Org. Lett. 2001, 3：707-710第95頁/共106頁96OBnOHMe1. MeSnBu3/TiCl42. KH/MeIOBnMeOMeMe9-BBN/H2O2OBnMeOMeMeOHTPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t., 25 min, 100%OBnMeOMeMeHOCBr4/PPh3/BuLi/MeIOBnMeOMeMeMe第96頁/共106頁97TPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t., 25 min, 100%stepsOOHMeOMeMeMeOOBnMeOMeMeMeLi/NH3OHMeOMeMeMeOMeOMeMeMeH第97頁/共106頁98Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/體