老年人永久性房顫的抗凝治療循證醫(yī)學進展

1、老年人永久性房顫的抗凝治療循證醫(yī)學進展 作者：李艷兵，戚龍，溫國政，潘永良，張洪存，焦春敬，李京芬 【關鍵詞】 老年；房顫；抗凝摘要 隨著人口的老齡化及房顫發(fā)病率的上升，心源性缺血性卒中事件的發(fā)生已經(jīng)成為老年人的死亡率、住院率上升和生活質量下降的比較重要的影響因素。本文綜述了近年國際上關于永久性房顫病人的抗凝治療的臨床試驗。關鍵詞 老年；房顫；抗凝 Abstract The prevalence of atrial fibrillation is increasing following aging population. Its a important factor to effect el

2、ders condition，including the morbidity，mortality and quality of life for the elders with atrial fibrillation because of cardiovascular thromboembolic events. This article has reviewed the clinical trials regarding to anticoagulant therapy for the old patients with atrial fibrillation.Key words elder

3、;atrial fibrillation；anticoagulant therapy房顫（atrial fibrillation,AF）是常見的持續(xù)性心律失常?？偘l(fā)病率為11.5，但是其隨年齡的增長而增加，超過70歲的老年人的發(fā)病率為101。美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會/歐洲心臟病協(xié)會（ACC/AHA/ESC）在2001年聯(lián)合制定并發(fā)表的房顫治療指南中將房顫分為陣發(fā)性房顫（paroxysmal atrial fibrillation）、持續(xù)性房顫（persistent atrial fibrillation）、永久性房顫（permanent atrial fibrillation）2。所謂陣

4、發(fā)性房顫是指能夠自行終止的房顫，持續(xù)性房顫是指不能自行終止但可以通過醫(yī)療行為干預而轉復為竇性心律的房顫，永久性房顫是指既不能自行終止也不能轉復為竇性心律的房顫。房顫的持續(xù)存在使缺血性腦卒中和全身栓塞事件的發(fā)生顯著增加。與竇性心律的人群相比，患有房顫的病人發(fā)生卒中的風險增加了6倍，死亡的風險增加了2倍，那些有風濕性心臟病的患者發(fā)生卒中的風險增加18倍3。老年人有更高的血栓栓塞風險，超過50的房顫病人年齡大于75歲4。在Framingham研究中，由于房顫而發(fā)生栓塞事件的幾率5059歲同8089歲的病人相比為1.5%比23.5%3。且房顫的病人比沒有房顫的病人發(fā)生卒中后死亡率高、住院時間長、致殘率

5、高5。許多權威的心臟病學專業(yè)組織（ACC/AHA/ESC/CCS）對房顫患者進行了危險分層：(1)高危：高齡（大于75歲）、有腦卒中史或TIA發(fā)作史、高血壓、中重度左心衰、二尖瓣狹窄、瓣膜修補術后，具備上述之一。(2)中危：年齡在6575歲、糖尿病、冠狀動脈?。–AD），具備上述之一。(3)低危：無高、中危險因素68。對于房顫病人應用抗凝藥物就要根據(jù)患者的年齡、并發(fā)癥、心功能狀態(tài)及并存的危險因素來進行選擇。美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(ACCP)第7次會議9對房顫患者的抗凝治療的藥物選擇推薦為：(1)年齡小于65歲低危永久性房顫病人，選用阿司匹林或不需抗凝治療；(2)6575歲不合并其他危險因素的永久

6、性房顫病人選用阿司匹林；(3)合并中、高危險因素的永久性房顫病人選用華法林。下面就各種藥物的臨床應用進展做一綜述。1 阿司匹林國外6項試驗薈萃分析表明，與不抗血栓治療比較,阿司匹林對于預防房顫患者栓塞事件的發(fā)生率降低了21%2，對于房顫患者栓塞事件的預防只有中等的保護作用,療效不像華法林那樣可靠,但阿司匹林對伴有高血壓和糖尿病的房顫患者具有較好的保護作用10，11。但是在AFASAK試驗、BAATAF試驗和EAFT試驗中1214，房顫病人所用阿司匹林劑量為75mg/d，顯示腦卒中的發(fā)生率與安慰劑組比較差異無顯著性。SPAFI所用阿司匹林劑量為325mg/d，結果顯示阿司匹林使血栓栓塞事件的發(fā)生

7、率降低4215。由此可見，對于房顫病人應用阿司匹林劑量的選擇尤為重要。因此，對于單純房顫病人（低危人群），1年內(nèi)發(fā)生栓塞的比例為1，這些病人很少能從抗凝治療中獲得益處16，建議這樣的病人在沒有禁忌證的情況下選用阿司匹林抗凝，劑量為325mg/d。同時，對于占房顫患者的40有中、高危險因素但有華法林應用禁忌證的病人也可以選擇阿司匹林進行抗凝治療。2 華法林華法林是一種最常用的口服抗凝劑?；仡櫺运C萃分析顯示華法林能將非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發(fā)生率從4.5%下降到1.4%2。心房顫動患者選用華法林進行抗凝治療同安慰劑組比較使發(fā)生血栓栓塞的危險性降低61%17。而華法林與阿司匹林比較,應用華法林者發(fā)

8、生腦卒中的危險性比應用阿司匹林者下降約30%48%13。在SPAF 研究中，將阿司匹林和華法林預防缺血性腦卒中的作用進行比較，結果顯示，盡管華法林治療效果優(yōu)于阿司匹林，但出血并發(fā)癥的發(fā)生率也增加18。但此試驗將國際標準化比值(INR)調(diào)定范圍定在2.04.5。在SPAF 研究中19，華法林調(diào)定劑量將國際標準化比值(INR)調(diào)定范圍定在2.03.0，則主要出血事件同阿司匹林組無明顯統(tǒng)計學差異。兩項將INR范圍規(guī)定在1.42.8（平均INR為2.02.1）的隨機試驗，發(fā)現(xiàn)發(fā)生缺血性栓塞的相對危險性大幅下降。在一項曾經(jīng)出現(xiàn)過腦卒中或TIA的病人中將INR 2.23.5同INR 1.52.1相比發(fā)現(xiàn)，

9、主要的出血事件隨抗凝強度的增加而增加20。因此，對于永久性房顫病人選擇一個合適的最小劑量的抗凝方案既能達到最好的預防缺血性卒中的發(fā)生，同時又能將出血的發(fā)生率降低到最低是非常重要的。一些歐美國家的治療指南認為在房顫的病人中能對缺血性卒中起到最大的保護作用的抗凝標準為INR在2.03.0之間2124。但是，隨著年齡的增長，這樣的標準是否合適呢？同樣在SPAF 研究中，一組平均80歲的老年房顫患者，應用華法林調(diào)定劑量預防卒中事件，INR為2.6，其年顱內(nèi)出血率達到了1.8%18。由此可見，75歲的老年人對于華法林的敏感性增加不但體現(xiàn)在出血的風險增加,還表現(xiàn)在同樣的INR水平,老年人獲得的實際抗栓水平

10、更高,因此可以考慮將華法林劑量調(diào)整INR為1.62.5是合理的2。對于房顫的病人，臨床上還做了相關華法林聯(lián)合阿司匹林預防缺血性卒中事件的試驗，結果顯示較低劑量的抗凝（INR小于1.5）合用阿司匹林同阿司匹林相比較預防卒中的發(fā)生僅有較小的保護作用21，阿司匹林聯(lián)合較高的抗凝強度的口服抗凝劑可以顯著地增加顱內(nèi)出血的發(fā)生，尤其在老年人群的房顫病人25。因此對于房顫病人預防缺血性卒中事件的發(fā)生仍然推薦口服調(diào)整劑量的華法林。但是，幾項回顧性分析顯示華法林的臨床應用非常不足26，27。主要原因為華法林的治療窗窄，同很多食物和藥物有相互作用，需要規(guī)律的監(jiān)測INR。若能加強對病人的健康教育，提高家庭自我抗凝監(jiān)

11、測的普及，將極大地降低房顫病人缺血性卒中事件的發(fā)生。3 低分子肝素(LMWH)LMWH具有皮下注射吸收完全、生物利用度高(>80%)、半衰期較長、副作用小和一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標等優(yōu)點。這些優(yōu)點可簡化緊急情況下AF的治療,可縮短住院時間或不需要住院即可開始抗凝治療。在機械瓣置換術后的AF病人;在高危病人或一系列需停服抗血栓藥1周以上時;或院外自行抗血栓治療時,可應用LMWH。但由于其操作復雜和價格偏高因此不便于永久性房顫病人的長期抗凝治療。4 直接凝血酶抑制劑（ximelagatran）melagatran是人凝血酶有力的、能夠迅速結合的競爭性抑制劑,既能抑制凝血酶的活性,

12、又能抑制凝血酶的產(chǎn)生28。ximelagatran是melagatran的前體,是一種口服有效的直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor,DTI),口服給藥后,快速吸收并進行廣泛生物轉化,經(jīng)兩種中間體(乙基melagatran和羥基melagatran)轉化為活性形式melagatran29。在包括了來自歐洲、亞洲和大洋洲23個國家259個中心的3410例患者的SPORTIF試驗中30，將華法林(INR 23)同ximelagatran(36mg,2次/d)在預防血栓栓塞方面進行了比較，平均隨訪時間為17.4個月，結果顯示主要終點事件(腦卒中率或體循環(huán)栓塞事件)在華

13、法林和ximelagatran之間沒有差別(華法林56例2.3%每年;ximelagatran40例，占1.6%每年)，嚴重和輕微出血的合并發(fā)生率在ximelagatran組明顯低于華法林組(475個事件比554個事件,P=0.007)。包含了3922例NVAF患者的SPORTIF試驗中31，結果顯示，主要終點事件(腦卒中率或體循環(huán)栓塞事件)兩組比較差異沒有顯著性（ximelagatran為1.6%每年,華法林為1.2%每年）,嚴重和輕微出血的合并癥年發(fā)生率在ximelagatran組明顯低于華法林組(37%比47%;P<0.0001)。把SPORTIF 和SPORTIF 的資料

14、合在一起分析,在預防血栓栓塞方面ximelagatran不亞于華法林，主要終點事件、嚴重出血和死亡的合并發(fā)生率在ximelagatran組明顯低于華法林組,相對危險的降低總計達16%。雖然ximelagatran具有有效濃度范圍相對寬、起效迅速、同其他藥物相互作用的可能性小（沒有食物影響藥效的資料）、不需要調(diào)整劑量、不需要抗凝檢測等優(yōu)點，但在SPORTIF V試驗中,6%應用ximelagatran的患者有肝臟酶學(ALT)升高達正常上限3倍,尤其是在第2和第6個月,因此需要肝功能檢測,部分抵消了不需抗凝檢測的益處。ximelagatran能否完全取代華法林目前尚不能定論,有待于樣本量更大、觀

15、察時間更長的臨床資料。雖然目前對于房顫病人采取射頻消融的方式進行治療的研究已經(jīng)有了比較長足的進展32。但仍存在手術費用高、易復發(fā)等特點，因此仍然有絕大多數(shù)病人需要長期堅持口服抗凝治療以預防栓塞事件的發(fā)生。為提高永久性房顫病人的生活質量及生存率，減少住院率及病死率，加強口服抗凝治療的應用是十分必要的，但是對于不同病人的抗凝方案的選擇需要對每個房顫病人進行個體化評估33。參考文獻1 Steve Goodacre，Richard Irons. ABC of clinical electrocardiography: atrial arrhythmias.BMJ，2002，324：594-597.2

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