惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后應(yīng)用替莫唑胺化療聯(lián)合放療的臨床觀察

1、惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后應(yīng)用替莫唑胺化療聯(lián)合放療的臨床觀察【摘要】 目的 比較替莫唑胺聯(lián)合放療和單純放療對(duì)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后治療的療效和安全性。方法 選擇20022003年收治的38例術(shù)后病理證實(shí)為惡性膠質(zhì)瘤的病人，隨機(jī)分為2組。實(shí)驗(yàn)組（22例）在放療的同時(shí)采用替莫唑胺化療，隨后進(jìn)行6個(gè)周期的化療；對(duì)照組（16例）僅行放療。長期隨訪，觀察病人的無進(jìn)展生存時(shí)間和總的生存時(shí)間以及藥物的安全性。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組的平均無進(jìn)展生存時(shí)間為(10.97±6.14)月，對(duì)照組為(6.20±3.68)個(gè)月（P0.05）。實(shí)驗(yàn)組總的生存時(shí)間為(14.89±10.08)個(gè)月，對(duì)照組為(8.26±

2、;4.80)個(gè)月（P0.05）。常見的副作用為惡心、嘔吐和乏力等，僅有兩個(gè)病人表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，經(jīng)過對(duì)癥處理和藥物減量后病情好轉(zhuǎn)。結(jié)論 替莫唑胺和放療聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤的效果要好于單純放療，病人可以較好的耐受聯(lián)合治療。 【關(guān)鍵詞】 惡性膠質(zhì)瘤替莫唑胺放療生存時(shí)間；安全性Clinical Observation in Temozolomide Combined with Radiotherapy in Treatment of Postoperative Malignant Glioma Key words：Malignant glioma;Temozolomide;Radiotherapy;Sur

3、vival time;Safety惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)聯(lián)合放療和化療，但不易全切且易復(fù)發(fā)，預(yù)后大多不佳，平均生存時(shí)間多在812個(gè)月1?，F(xiàn)在用于治療腦膠質(zhì)瘤的化療藥物包括卡氮芥、替尼泊甙等，但是對(duì)其生存時(shí)間的影響甚微。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是上世紀(jì)末開始用于臨床實(shí)驗(yàn)的新藥，先后在國內(nèi)外批準(zhǔn)用于治療腦膠質(zhì)瘤和黑色素瘤2。本研究對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后應(yīng)用TMZ聯(lián)合化療，評(píng)價(jià)其療效和安全性。 1資料和方法 1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲；明確診斷后即行手術(shù)治療，且術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為III、IV級(jí)星形細(xì)胞瘤或多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；Karnofsky 生活質(zhì)量評(píng)分（Karnofsk

4、y Performance Scale，KPS）60；無嚴(yán)重的肝腎功能異常；血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；無感染；非妊娠期或哺乳期婦女等。 1.2一般資料 湖北省腫瘤醫(yī)院2002年1月2003年12月共收治的38例病人，其中男性25例，女性13例，年齡2073歲，平均年齡51.4歲。將病人隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組22例和對(duì)照組16例。對(duì)照組術(shù)后僅行放療，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后聯(lián)合TMZ進(jìn)行放療。 1.3治療處理方法 所有病人在外院接受手術(shù)治療，術(shù)后半月左右開始接受放化療。所有放療病人進(jìn)行常規(guī)分割，DT 60Gy/（30F·6周）。實(shí)驗(yàn)組患者在放療前12h口服TMZ，單次口服劑量為75mg/m2，進(jìn)行4個(gè)周期的放化療后應(yīng)

5、用TMZ（由天津天士力公司提供）進(jìn)行6個(gè)周期的輔助治療，每28d為1個(gè)周期，每周期的15d和1519d服藥，給藥劑量為150mg/（m2·d）。 治療過程中，有60.5%的病人應(yīng)用地塞米松減輕腦水腫，71.1%的病人口服抗癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作。患者每周行血常規(guī)和血液生化檢查，判定藥物的不良反應(yīng)。在治療開始后每12個(gè)月接受臨床檢查，并行MRI增強(qiáng)掃描，判定腫瘤生長（若腫瘤的最大直徑超過放化療前的25%或有新的腫瘤形成時(shí)判定為腫瘤進(jìn)展），直至病人死亡或?qū)嶒?yàn)終結(jié)。 1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 觀察并記錄病人的無進(jìn)展生存時(shí)間（Time to progression,TTP）和總的生存時(shí)間（Ove

6、rall Survival,OS）。繪制KaplanMeier生存曲線描述病人的存活時(shí)間差異，并應(yīng)用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的療效差異。以上采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。 2結(jié)果 2.1療效評(píng)價(jià) 實(shí)驗(yàn)組的平均TTP為(10.9±6.14)個(gè)月（95%可信區(qū)間為8.3413.60個(gè)月），對(duì)照組為6.2±3.68個(gè)月（95%可信區(qū)間為4.358.06個(gè)月）；對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)表明兩種治療療效具有顯著性差異（P0.05），見圖1A。實(shí)驗(yàn)組的平均OS為（14.9±10.08）個(gè)月（95%可信區(qū)間為10.5819.20個(gè)月），對(duì)照組為8.30±4.80月（95%可

7、信區(qū)間為5.8310.70個(gè)月）；對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)表明兩者也具有差異性（P0.05；見圖1B，其中實(shí)驗(yàn)組1例患者的生存時(shí)間比對(duì)照組短，行對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)時(shí)已排除）。兩組各1例患者于觀察結(jié)束時(shí)（2005年6月）仍然存活，生存時(shí)間分別達(dá)30.5個(gè)月（實(shí)驗(yàn)組）和18.6個(gè)月（對(duì)照組）。 2.2藥物安全性評(píng)價(jià) 常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和乏力，對(duì)癥治療后緩解。有兩例患者用藥后2周內(nèi)白細(xì)胞下降至3.0×109/L以下，經(jīng)減量和對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。沒有發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能異常。兩組中各1例患者出現(xiàn)頭皮的非炎性潰瘍，可能與放療有關(guān)而非化療引起。 3討論 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)

8、生率的45%50%。隨著手術(shù)輔助技術(shù)如磁共振術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)3和清醒開顱手術(shù)4以及放療等在臨床上的應(yīng)用，改善了病人的預(yù)后，但是病人的生存時(shí)間仍然很短。 TMZ是一種新的咪唑嗪類口服抗腫瘤藥物，對(duì)原發(fā)性和復(fù)發(fā)性的惡性膠質(zhì)瘤均有效。TMZ在酸性條件下穩(wěn)定，在生理pH值下經(jīng)過非酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5(3甲基)1三氮烯1咪唑基4氨甲酰（MTIC）2。TMZ的口服生物利用度近100%，可以通過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度幾乎為血漿濃度的40%5。MTIC是一種細(xì)胞毒性藥物，其細(xì)胞毒性主要表現(xiàn)為它的DNA甲基化作用，甲基化主要作用于鳥嘌呤的O6和N7位2。 有實(shí)驗(yàn)證實(shí)6，TMZ具有很好的放療增敏性。所以本實(shí)驗(yàn)

9、聯(lián)合放化療不僅可以利用TMZ代謝產(chǎn)物所具有的細(xì)胞毒性和放療本身對(duì)細(xì)胞的殺傷作用，還可以利用TMZ的放療增敏性。利用兩種療法的協(xié)同效應(yīng)，減少TMZ的劑量。實(shí)驗(yàn)時(shí)在放療前12h口服TMZ，即是充分利用TMZ可能具有的放療增敏性。有文獻(xiàn)報(bào)道2，TMZ聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用，且具有很好的耐受性。 所有病人除死亡和兩例病人因白細(xì)胞減少減量為50mg/m2外，其余病人均完成預(yù)期給藥。結(jié)果證實(shí)，在TTP和OS兩方面，實(shí)驗(yàn)組均具有明顯優(yōu)勢，差異有顯著性。近期國外有實(shí)驗(yàn)得出類似的結(jié)果7。本實(shí)驗(yàn)中病人的TTP和OS均不夠理想，可能與實(shí)驗(yàn)中大多數(shù)病人（約58%）的一般情況較差（KPS80）有相當(dāng)?shù)年P(guān)系。由于

10、例數(shù)較少，沒能分析性別、年齡、KPS等各因素對(duì)治療的影響。 病人常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和乏力等，主要出現(xiàn)在每個(gè)周期服藥的第1天，大多數(shù)在對(duì)癥處理后緩解，且多數(shù)在用藥兩天后可以耐受用藥。其中1例聯(lián)合治療的病人生存時(shí)間比單純放療的生存時(shí)間還短，可能為用藥后加重病人的腦水腫所致，而且病人的一般情況也很差（KPS=65），為滿足對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)的要求，統(tǒng)計(jì)時(shí)剔除該患者。TMZ作為一種烷化劑，主要的副作用應(yīng)該表現(xiàn)為骨髓抑制，但本實(shí)驗(yàn)中病人的骨髓抑制反應(yīng)輕微，僅有兩例患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降，而且TMZ減量后病人迅速恢復(fù)，沒有出現(xiàn)其他報(bào)道中常見的血小板減少和淋巴細(xì)胞減少等情況8，這可能與本實(shí)驗(yàn)例數(shù)有關(guān)，但也可間接

11、說明TMZ毒性小，無蓄積的骨髓抑制，具有較高的安全性。 綜上所述，本實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合TMZ放療和隨后6個(gè)周期的化療比單純的放療更有效，且具有良好的耐受性，大多數(shù)病人可以耐受持續(xù)給藥，是一種有前途的化療藥物。但本實(shí)驗(yàn)例數(shù)較少，病人的一般情況差，缺乏廣泛的代表性，需要進(jìn)一步積累?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Kortmann RD,Jeremic B,Weller M,et al.Radiochemotherapy of malignant glioma in adultsJ.Strahlenther Oncol,2003,179(4):219232.2Stupp R,Gander M,Leyvra

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