704主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價羧甲淀粉鈉

1、竣甲淀粉鈉申報資料資料：04申報資料04對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價1. 本品種基本情況介紹1.1藥用輔料名稱通用名：竣甲淀粉鈉英文名：SOdiUnI StarCh GIyCOIate 漢語拼音：SUOjia Dianfenna1.2化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式及分子式、分子量本品主要成份為：竣甲淀粉鈉。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C6H7O2(OH)2OCH2COONala分子量：(242) n1. 3類別崩解劑和填充劑等1.4劑型、規(guī)格本品為藥用輔料，包裝規(guī)格：20Kg桶。1.5用途：本品為藥用輔料，主要用作崩解劑和填充劑等。2. 藥學(xué)主要研究結(jié)果及評價竣甲淀粉鈉為已有國家標準的藥用輔料，按藥用輔料注冊申報資料要

2、求的規(guī) 定，在參考有關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，對竣中淀粉鈉的合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量及質(zhì)量標準 和藥用輔料的穩(wěn)定性進行了研究?，F(xiàn)將主要的研究結(jié)果歸納總結(jié)如下。2.1工藝研究2.1.1處方品名配方淀粉IOOOg一氯乙酸260gNaOH225g95%乙醇（溶劑用）2825ml95%乙醇（中和用）65 ml醋酸50g95%乙醇（洗滌用）2435ml純化水295ml2.1. 2制備工藝通過對竣甲淀粉鈉合成工藝路線的文獻檢索及比較，結(jié)合本公司的實際，最終確定合 成路線如下：以淀粉為原料，在堿性條件下與一氯乙酸進行醴化反應(yīng)，生成淀粉竣中基 儲的鈉鹽，即竣甲淀粉鈉，并對該路線進行了合理性及創(chuàng)新性的改進，使總收率在原有

3、 基礎(chǔ)上有了提高。反應(yīng)過程如下：具體反應(yīng)分兩個步驟：第一步是氫氧化鈉和淀粉羥基間的反應(yīng)：StarCh-OH÷NaOH* StarCh-ONa+ H2O第二步是通過一一氯乙酸的取代形成竣甲基基團，該步驟為SN2親核取代反應(yīng)。CICH2COOh+ NaOHf ClCH2COONa + H2OStarChONa+CICH 2 COoNaf StaIch OCH2 COONa+NaCl2.1. 3工藝過程A、堿液A制備：向300OmI燒杯中加入95%乙醇700ml, NaOH 25g,純化水IlOml, 攪拌20分鐘，使其完全洛解備用。B、一氯乙酸醇溶液的制備：向IOOOmI燒杯中緩慢加入一

4、氯乙酸104g,加入95%乙醇130ml,純化水20ml,升溫至50°C備用。C、堿液C制備：向IOOOmI燒杯中加入95%乙醇300ml, NaOH 65g,純化水50ml,攪 拌20分鐘，使其完全溶解備用。D、堿化：向300OmI帶攪拌的反應(yīng)瓶中加入A,攪拌下緩慢投入淀粉400g,升溫至 3337°C,保持45分鐘。E、瞇化反應(yīng)：將配好一氯乙酸溶液、堿液C攪拌下緩慢投入，升溫，控制在43 47°C,儲化6小時。F、中和：停止加熱，用1:1的醋酸乙醇溶液中和至pH6.5±0.5<>中和結(jié)束后過 濾。G、洗滌：向3000ml帶攪拌的反應(yīng)瓶中加

5、入95%乙醇950ml,然后緩慢加入上工序過 濾的濾餅攪拌洗滌30mioH、抽濾，真空烘干（85-95°C > $0. 09MPd、IOh）,得成品 435. 6g。2. 2結(jié)構(gòu)確證竣甲淀粉鈉是化學(xué)結(jié)構(gòu)已知并且已上市銷售多年的產(chǎn)品。為確證本公司研制合成的 IJ標產(chǎn)物為竣中淀粉鈉，我們對本公司研制生產(chǎn)的LI標產(chǎn)物進行紅外光譜項Ll確證，結(jié)果 表明紅外圖譜和竣屮淀粉鈉對照圖譜一致。結(jié)果詳見申報資料9。2.3質(zhì)量研究、質(zhì)量標準的制定2.3. 1質(zhì)量研究本品研究參照中國藥典2010年版二部竣屮淀粉鈉項下規(guī)定以及中國藥典 2010年版二部附錄和本品的相關(guān)文獻報道，并以市售竣屮淀粉鈉（湖州

6、展望藥業(yè)有限公 司生產(chǎn)）為參比樣品，進行了質(zhì)量研究。對本品主要進行了性狀、溶解度、引濕性等理化性質(zhì)及鑒別、氯化鈉、有關(guān)物質(zhì)、 干燥失重、重金屬、鐵鹽、含量測定、微生物限度檢查等進行了對比研究。三批中試放 大樣品（批號為：F20130904. F20130905> F20130906）的各項質(zhì)量指標符中國藥典 2010年版二部竣中淀粉鈉質(zhì)量標準，三批中試樣品與參比樣品（湖州展望藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)，批號：20120848）各項質(zhì)量指標相當并符合規(guī)定，我公司試制的竣甲淀粉鈉藥用 輔料合成工藝設(shè)計合理，穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控。2.3.2質(zhì)量標準的制定本品為按藥用輔料注冊申報資料要求的有關(guān)規(guī)定，參照中

7、國藥典2010年版 二部竣甲淀粉鈉項下規(guī)定和有關(guān)文獻，以湖州展望藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的竣甲淀粉鈉（批 號：20120848）為參比樣品，對本品進行了性狀、溶解度、熔點、引濕性等理化性質(zhì)及 鑒別、氯化鈉、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、重金屬、鐵鹽、有機溶劑殘留、含量測定、微生 物限度檢查等進行了對比研究，制定了本品的質(zhì)量標準草案，詳見申報資料10、12。2.4穩(wěn)定性試驗按照藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則的要求，對本品進行了影響因素試驗、加速試驗 和長期試驗等穩(wěn)定性研究。光照、高溫、高濕等影響因素試驗結(jié)果表明本品在高濕條件 下，產(chǎn)品有引濕性，在高溫、高濕、光照條件下本品有降解趨勢，其余各項指標均基本 穩(wěn)定，在高溫、光照

8、條件下各項指標均基本穩(wěn)定；三批中試放大樣品（批號為： F20130904> F2013090. F20130906）,在模擬市售包裝的條件下，6個月加速試驗結(jié)果 表明，各項考察指標與0月比較未發(fā)生明顯變化。長期留樣考察試驗仍在進行中。2.5直接接觸藥用輔料的包裝材料本品內(nèi)包裝采用低密度聚乙烯藥用塑料袋，性質(zhì)穩(wěn)定、不和藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、密 封性能好，便于貯藏運輸。因此，本公司選擇低密度聚乙烯藥用塑料袋為竣中淀粉鈉的 內(nèi)包裝。根據(jù)穩(wěn)定性試驗及參比樣品的有效期，暫定本品的有效期為24個月。參照中 國藥典2010年版二部中本品貯藏條件，暫定本品的貯藏條件為：密封，在干燥處保 存。3. 綜合分析及

9、評價經(jīng)過查閱文獻和生產(chǎn)試驗研究，確定了科學(xué)合理的工藝路線并進過多次試驗確定了 工藝參數(shù)如物料比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等反應(yīng)條件。小試、中試放大、工藝驗證結(jié) 果表明，各工藝參數(shù)設(shè)置合理，重現(xiàn)性好，穩(wěn)定可行，產(chǎn)品質(zhì)量及收率穩(wěn)定，無苛刻的 工藝條件易于工業(yè)化大生產(chǎn)。本品所用的起始原料玉米淀粉、一氯乙酸工業(yè)化大生產(chǎn)質(zhì) 量穩(wěn)定，廉價易得，成本較低。本工藝僅使用乙醇作為溶劑且可回收重復(fù)利用，未對環(huán) 境造成污染。因此從工藝路線，反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、環(huán)境保護等方面綜合 評價，本工藝都是比較科學(xué)合理的。此生產(chǎn)工藝可用于大規(guī)模批量生產(chǎn)。根據(jù)藥用輔料注冊申報資料要求和有關(guān)要求，我們仔細地檢索了竣甲淀粉鈉的

10、 有關(guān)文獻資料，對竣屮淀粉鈉的藥學(xué)、工藝、質(zhì)量等研究有了較為全面的了解。在本公 司研究階段，我們按照要求進行了竣中淀粉鈉的主產(chǎn)合成工藝研究、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研 究、藥品穩(wěn)定性研究，結(jié)果表明，本公司確定的竣中淀粉鈉主產(chǎn)工藝合理完善、簡便可 行、收率較高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)；本公司研制的竣甲淀粉鈉與參比樣品的質(zhì)量相當， 并符合中國藥典2010年版二部及質(zhì)量標準草案規(guī)定；竣屮淀粉鈉穩(wěn)定性試驗結(jié)果表 明本品質(zhì)量穩(wěn)定。硏究情況及結(jié)果在各部分研究資料中均有詳細地說明和記載。本公司 已經(jīng)完成藥用輔料注冊所要求進行的各項研究，故申請注冊竣甲淀粉鈉。參考文獻1. 竣甲基淀粉鈉工業(yè)品的生產(chǎn)工藝研究，安徽理工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2003,23 (4) : 57602. 竣屮基淀粉鈉工業(yè)品生產(chǎn)過程影響因素的探討，王濤，葛福凡，淮南工業(yè)學(xué)院學(xué) 報，2002, 22 (4) : 53563. 竣甲基淀粉鈉的制備、表征和應(yīng)用，諸愛士，呂福寅，浙江化工，1999,(4) : 24264. 高粘度竣中基淀粉鈉的合成研究，吾國