組蛋白的修飾

1、組蛋白的甲基化核小體在哺乳動(dòng)物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式。一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A,兩個(gè)H2B,兩個(gè)H3,兩個(gè)H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成.組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙?；谆?，磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等，這些修飾都會(huì)影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。甲基化的定義甲基化（英語：Methylation）是指向底物分子引入甲基的 過程，一般是指由甲基轉(zhuǎn)移酶催化以甲基取代氫原子。DeoxyriboseDNA methyl transferaseS-adenosylmethi onine (met

2、hyl donor)26Deoxyribose在生物系統(tǒng)內(nèi)，甲基化是由酶來催化。甲基化可以涉及在 重金屬的修飾、基因表現(xiàn)的調(diào)整、蛋白質(zhì)功能調(diào)整、及核 糖核酸（RNA）的代謝。組蛋白上的甲基化修飾%L蛋白賴氨酸甲基化亠組蛋白精氨酸甲基化組蛋白上的甲基化修飾L蛋白賴氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化修飾位點(diǎn)亠組蛋白賴氨酸甲基化主要發(fā)生在組蛋白H3和H4上。1前研究較多的有6個(gè)位點(diǎn),有5個(gè)存在于H3組蛋白，它們分別位于N-末端（H3K4、H3K9、H3K27 和H3K36）和球狀區(qū)域（墜Z2）,另一個(gè)位于H4組蛋白賴氨酸N末端的K20.還可發(fā)生在H1的N端。H3-K9, H3-K27,

3、H4-K20的甲基化與染色體的鈍化過程有關(guān)。H4-K9的甲基化可能與大范圍的染色質(zhì)水平的抑制關(guān)。H3-K4, H3-K36, H3-K79位的甲基化與染色體轉(zhuǎn)錄激活過程有關(guān)，其中H3-K4的單甲基化修飾可以對(duì)抗H4-K9甲基化所導(dǎo)致的基因抑制。組蛋白賴氨酸甲基化亠組蛋白賴氨酸甲基化修飾是由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去甲基化酶(H i stonedemethy lases)兩大酶類所催化。亠組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMTs)能夠特異地使組蛋白賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，并可能使修飾位點(diǎn)出現(xiàn)不同的甲基化狀態(tài)，如單甲基化(me1)、雙甲基化(me2)和三甲基化(me3) o組蛋白去甲基化酶能夠催化組

4、蛋白賴氨酸發(fā)生去甲基化反 應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶有兩類：LSD1和JHDMo亠 賴氨酸特異性去甲基酶1 (Lysine-specific demethyIase1, LSD1),它是一種氨基酸氧化酶，竈夠移去H3K4上的甲基, 抑制基因表達(dá)。LSD1的去甲基功能有一定的選擇性,它能夠 移去H3K4me2和H3K4me1上的甲基，但不能移去H3-K4me3上 的甲基。JHDM是另外一類含JtnjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶.它能夠 特異性地移去組蛋白工殆申墓。JHDM蛋白現(xiàn)有3個(gè)亞家族: JHDM1、JHDM2和JHDM3。JHDM1 能去除H3K36me2和H3K36me1 上的甲基;J

5、HDM2能特異性地去除組蛋白H3K9me2和H3K9me1 上的甲基;JHDM3 (也稱為JMJD2)能夠移去H3K9me3. H3K9me2、 H3K36me3 H3K36me2上的甲基?，F(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)JARID能夠清除 H3K4me3和H3K4me2上的甲基，JMJD3和UTX能夠特異性地去 除H3K27上的甲基。組蛋白上的甲基化修飾4組蛋白賴氨酸甲基化亠組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化亠組蛋白精氨酸甲基化位點(diǎn)都在H3組蛋白上，為H3-R2, H3- R4, H3-R17, H3-R26,它們都可以增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。亠真核細(xì)胞中，甲基化精氨酸有三種：NG-單甲基化精氨酸(MMA)NGNG(不對(duì)稱)

6、-二甲基化精氨酸(aDMA)NGN，g (對(duì)稱)二甲基化精氨酸(sdmA).組蛋白精氨酸甲基化亠組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (protein arginine methy I tr ransferases, PRMTs )能夠?qū)?S-腺昔甲硫氨酸 (AdoMet)上的甲基轉(zhuǎn)移到靶蛋白精氨酸殘基末端的弧基上，反應(yīng)最初產(chǎn)生單甲基化精氨酸，也可連續(xù)兩次催化得 到非對(duì)稱雙甲基精氨酸(sDMA),或?qū)ΨQ的雙甲基精氨酸(aDMA) o組蛋白精氨酸甲基化-催化組蛋白精氨酸去甲基酶主要有兩個(gè)：一個(gè)是肽基精氨 酸去亞胺基酶4 (peptideargininedeiminase4, PAD I /PAD4),它能將蛋

7、白質(zhì)內(nèi)單甲基化的精氨酸脫去加 甲基和亞胺基，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，因此這一過程常被稱 為去亞胺基化(demination)或瓜氨酸化(citrul I ination )亠另一個(gè)酶是JmjC區(qū)域包含帶白6 (JmjC domain-containing6 protein, JMJD6)，它能夠特異地將精氨酸上的甲基通過 務(wù)基化的過程轉(zhuǎn)化為甲醛，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)甲基的脫離。組蛋白上的甲基化修飾-組蛋白精氨酸甲基化是一種相對(duì)動(dòng)態(tài)的標(biāo)記, 精氨酸甲基化與基因激活相關(guān)，而H3和H4靶 精氨酸的甲基化丟失與基因沉默相關(guān)。組蛋白部位IBK4SellSet7/9MLLK9S Li v39hRIZISETDB1G9itK

8、27EZI12G9ilK36NSDIIIYPBK79Doll L114K20Suv4-20hPR-Set?功能轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄激活 轉(zhuǎn)錄沉默 轉(zhuǎn)錄沉默賴氨酸甲基化似乎是基因表達(dá)調(diào)控較為穩(wěn)定的修飾，作用 也較復(fù)雜。組蛋白甲基化與組蛋白乙?；癉NA甲基化的聯(lián)系-關(guān)于組蛋白修飾與DNA甲基化之間的相互作用， 目前有以下幾種推測：甲基化的CpG連接蛋白 (MBD)募集組蛋白去乙?；笍?fù)合物，使得組蛋 白尾端便于被HMTs甲基化；染色體上，組蛋白被 高度乙酰化，含有MBD的HMTs可直接結(jié)合組蛋白 并將其

9、甲基化；甲基化的組蛋白尾端可募集 DNMTs,導(dǎo)致DNA甲基化，使基因長期沉默。HDACcomplexMBDDeacetylate Histone TailsMethylate Histone TailsCH3 ch3DNMT組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用模式組蛋白甲基化在生命體中的作用組蛋白上的甲基化，不僅在真核細(xì)胞染色質(zhì)的遺傳 外修飾中占有中心地位，對(duì)細(xì)胞分化、發(fā)育、基因表達(dá)、基因組穩(wěn)定性及癌癥研究等均有深遠(yuǎn)的影響 其他類型的甲基化及甲基化酶在生命體中也有十分重要的作用。組蛋白甲基化的異常或甲基化酶的突變常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。甲基化與癌lii讀者(readers) ”茸能警且貪白筍異性修飾的酶比喻為“寫羊 寫鸞盅爐，爲(wèi)泌樣就爲(wèi)黔縣"涂去(eras i2、wri?ng丿，閱讀(reading ) ”和 色質(zhì)的生物學(xué)活裡和基闇表萱調(diào)節(jié)局部染表2組蛋白甲基化異常與癌分類/部位組蛋白修飾廉和結(jié)合蛋白在腫病中的作用“寫手” -II MTs1I34C4MLL促進(jìn)腫瘤生畏SMYD3促進(jìn)腫瘤生長1 口 K9Suv39h抑制腫瘤生長R1ZI/PRDM2抑制腫嵋生長II