急性早幼粒細胞白血病

1、APL【機制】絕大多數(shù)APL發(fā)病的關(guān)鍵機制為t(15;17)(q22;q21)。15號染色體上PML基因和17號染色體上的RAR基因形成PML-RAR基因,融合蛋白導(dǎo)致早幼粒細胞正常的分化和成熟受阻、抑制腫瘤抑制子和PML的促凋亡功能。1. 5種RAR基因重排：（1） t(15;17)(q22;q21)（2） t(11;17)(q23;q21)（3） t(5;17)(q35;q21)（4） t(11;17)(q13;q21)（5） Statb5- RAR融合基因（基因間染色體DNA缺失所形成）2. t(15;17)（1） 約占98%（2） 易位使15q22上的早幼粒細胞鋅指(PML)基因與17

2、q21上的維甲酸受體基因（RAR）發(fā)生交互性重排。（3） wtRAR的功能是轉(zhuǎn)錄激活因子，正常情況下能夠與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子(co-activator)或N-CoR/Sin3/HDAC1，即輔助抑制因子復(fù)合體(co-repressor)相互作用（4） 生理濃度的RA可以使wtRAR與N-CoR/Sin3/HDAC1解離，進而激活轉(zhuǎn)錄。而PML與RAR的融合增強了融合產(chǎn)物的RAR部分與N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用，造成對RAR靶基因的持續(xù)抑制。藥理濃度的RA能夠克服這種相互作用，從而解除對轉(zhuǎn)錄的抑制3. 變異型t(11;17)（1） 約占0.8%，最多見的變異易位類型（2） 導(dǎo)致PL

3、ZF和RAR基因融合，產(chǎn)生的PLZF-RAR融合蛋白的兩部分都具有共抑制復(fù)合物結(jié)合位點。其特殊的結(jié)構(gòu)使它們與抑制因子親和力升高，在ATRA作用下亦不易解離，從而表現(xiàn)出對ATRA的耐藥（3） 體外試驗證實，組蛋白去乙酰化抑制劑能夠有效恢復(fù)其對ATRA的敏感性4. 剩余的APL患者見于RAR與其他非PML形成不同融合基因，包括極其罕見的核磷蛋白(NPM)、核基質(zhì)(NuMA)基因、STAT5b基因流程圖在生理情況下， 維甲酸受體（RAR）和維甲酸受體X(RXR)形成異二聚體，與DNA上的維甲酸調(diào)控元件結(jié)合； RAR-RXR招募一個蛋白復(fù)合體，該復(fù)合體使組氨酸去乙?；?，導(dǎo)致染色體構(gòu)相變化、轉(zhuǎn)錄抑制；

4、生理濃度的RA可以誘導(dǎo)該復(fù)合體的分離、促進基因轉(zhuǎn)錄； 在APL情況下，由于PML-RAR融合蛋白與該復(fù)合體結(jié)合緊密，導(dǎo)致生理濃度的RA不能使該復(fù)合體分離，導(dǎo)致促進髓系分化的基因轉(zhuǎn)錄受抑制，從而發(fā)生APL； 必須應(yīng)用治療劑量濃度的RA才可以使早幼粒細胞正常分化和成熟，RA同時可以使PML-RARA融合蛋白降解。APL的LSC起源多數(shù)認為APL起源于髓系定向祖細胞，白血病克隆發(fā)生在CD34+CD38+祖細胞，而在更早階段的CD34+CD38-細胞群中不表達?！九R床表現(xiàn)】1、 一般表現(xiàn)：貧血、出血、感染、白血病細胞浸潤等。2、 特殊表現(xiàn)，嚴重而明顯的出血傾向，如皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血、咯血、消化道

5、出血、顱內(nèi)出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表現(xiàn)。初診時發(fā)生白血病細胞髓外浸潤者少見。3、周血（1）WBC常為（3.015.0）×109/L，大多低于5.0×109/L；（2）外周血白細胞數(shù)10×109/L稱為高白細胞癥，治療風(fēng)險大，預(yù)后較差，主要見于M3v型患者，一般為（50.0100.0）×109/L。（3）常無異常早幼粒細胞出現(xiàn)。4、骨髓：增生程度常在活躍以上，異常早幼粒細胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒細胞及中幼粒細胞以下均極少。根據(jù)白血病細胞形態(tài)，F(xiàn)AB工作組將其劃分為急性髓細胞白血病M3型包括粗顆粒型APL(M3)和變異性細顆粒型

6、APL(M3v)兩型，其中粗顆粒型APL(M3)型約占APL的75%。 異常早幼粒細胞的特點(1) 一致性增多，通常占60%以上，而原始粒細胞及中幼粒細胞以下均極少；(2) 核不規(guī)則，常為腎型或雙葉型，漿顆粒染紅或紫紅色，密集、粗大、致使核漿分界不清楚(3) 部分患者顆粒纖細，較少，類似單核細胞(4) Auer小體常見，有時呈束狀（柴捆狀A(yù)uer小體、特有）(5) 組化：l MPO：強陽性l NSE：25弱陽性【治療】（1） 在ATRA治療早期(ATRA用藥24d時)加用化療可以改善本病凝血異常，保持白細胞<10×109/L，并降低復(fù)發(fā)率。（2） 非t(15;17)的APL，對

7、ATRA治療一般無效，如t(11;17)APL PLZF/RAR融合基因ATRA治療無效，應(yīng)用HD Ara-C或MTX-Mito、胺丫叮可短暫CR。1. ARTA：（1） 概述l 首選：不誘發(fā)且可改善本病凝血異常(DIC和纖溶)，不引起骨髓抑制，緩解率高；l 單用進行誘導(dǎo)和緩解后治療絕大多數(shù)病人將復(fù)發(fā)；早期復(fù)發(fā)（中位CR 5m），可能原因長期應(yīng)用后產(chǎn)生ATRA代謝酶，致血漿濃度減低；白血病在誘導(dǎo)下合成ATRA結(jié)合蛋白，阻止入核；l 一經(jīng)懷疑就開始應(yīng)用，若未證明t(15;17)或相應(yīng)的分子生物學(xué)改變，應(yīng)停用ATRA、采用和其他AML相同的治療。（2） 用法l 時間:持續(xù)使用至CR較短程使用佳（短

8、程: ATRA´5d®繼之化療）l 用量：25-45mg/m2.d，分2-3次，連續(xù)口服，有效者平均用藥35-45d達CR。1-2w后PBWBC升（5-20倍，甚至百倍）持續(xù)周余后恢復(fù)；45mg/m2.d25mg/m2.d，療程相同: CR 相同, 副反應(yīng)降低（部分患者需考慮藥物動力學(xué)可能，需考慮加量）l 小劑量ATRA治療：25mg/m2.d；療效：CR率保持在80%-90%；副作用：ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少l 使用方法: ATRA®CT 不如 ATRA+CT， (CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率¯¯l 誘導(dǎo)治療需時長，4-6w（部分患

9、者需2m才可緩解），血象恢復(fù)后再進行評估（3） 存在主要問題：l 高白綜合征l RASl 顱高壓綜合征l 高組胺綜合征l 耐藥（4） 優(yōu)點： l 緩解率高（初治、復(fù)發(fā)）；l 凝血異常快速改善2. ATRA蒽環(huán)類（普遍使用，目前已成為初診APL誘導(dǎo)緩解治療的標準方案）（1） DA：l 蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2 （DNR）l 蒽環(huán)類大劑量>300mg/m2 l AMSA： 療效不如蒽環(huán)類l 其他： 6-TG，VP-16無明顯優(yōu)點l HDAra-C： 僅一項研究結(jié)果改善其他研究毒性­l 現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物l 加用蒽環(huán)類時機：一般在用ATRA 3天以后出凝血異?；?/p>

10、本得到控制或糾正及WBC數(shù)開始上升時加用（2） 優(yōu)點：有助于改善APL的凝血異常，控制白細胞數(shù)升高，減少嚴重出血和維甲酸綜合征(RAS)的發(fā)生率和病死率，使APL的CR率達到90，并可減少復(fù)發(fā)。（3） ATRA持續(xù)用至CR3. ATO（1） ATO 10mg+NS/Glu500ml ivdrip 3-4h qd（2） 目前只適用于化療禁忌的APL患者（3） 在誘導(dǎo)初診APL患者中，無論單用ATRA或ATO，還是兩藥聯(lián)合，都有很高的CR率(90%)，但是，兩藥聯(lián)合達到CR所需時間明顯縮短，分子生物學(xué)檢測減低腫瘤負荷效果更好4. APL綜合癥（1） 在癥狀出現(xiàn)早期應(yīng)靜脈予以地塞米松10mg，每日兩

11、次（2） 只有在癥狀嚴重時，才考慮暫時停用ATRA或ATO。5. 評估（僅作為參考依據(jù)，不能反應(yīng)預(yù)后和指導(dǎo)鞏固的依據(jù)）(1) 時機：血象恢復(fù)時（誘導(dǎo)分化較傳統(tǒng)化療需時長，在7-14天多不作評估，4-6w時）(2) 形態(tài)學(xué)：l 早期反應(yīng)評估：1-2w，髓像可能增生活躍，成熟障礙，異常早幼粒依然存在，不能作為改變治療措施的依據(jù)（誘導(dǎo)早幼粒分化需時較長，沒必要在2w前進行骨髓穿刺評估）；甚至在40-50天后還可能存在。l 誘導(dǎo)治療4-5周復(fù)查骨髓形態(tài)、評估療效(3) 分子遺傳學(xué)：約50的患者依然存在，不能說明預(yù)后【血研所初步擬診處理】白血病診療中心2 改善出凝血(1) FFP 400ml/d(2)

12、Plt輸注：維持在50×109/L以上(3) 肝素3 維甲酸：20mg po bid4 小劑量化療：Hu 1.0g po bid5 監(jiān)測凝血八項（三）維持治療維持治療對APL是必需的。歐洲APL組、英國醫(yī)學(xué)研究會（MRC）等世界上多個實驗小組研究表明，誘導(dǎo)方案中ATRA的應(yīng)用對CR和長期生存是必要的，特別是對于初診白細胞數(shù)小于10×109/L的APL患者，ATRA持續(xù)用至CR是必要的；與此同時，尤其是對于老年或初診時伴高白細胞數(shù)的患者采取含ATRA的維持治療將有助于減少復(fù)發(fā)和延長生存。目前推薦的維持治療的方案為ATRA 45mg/m2，每3個月用15天，加6-MP 50mg

13、/m2·d和MTX 15mg/m2·w，共歷時2年15。用法：l ATRA：20mg Bid（25 mg/m2·d），每個月用15d，休息15d，后與MM交替l MM：每月給予一次6-MP： 100mg d1-14（50 mg/m2·d）（不耐受可用VP-16代替，100mgd1-5費用高，勁大）MTX： 30mg d1，8（15mg/m2·w）【血研所治療策略】1. 誘導(dǎo)(1) ATRA+DA（or 單用DNR）ATRA 25mg/m2 d1-35（直至CR）DNR 45mg/m2 d1-3(2) 砷劑+DA（or 單用DNR）（高白患者優(yōu)先

14、選用）(3) ATRA+HHT2. 鞏固(1) 低危組鞏固3個療程；高危組鞏固4個療程，同時聯(lián)合14d維甲酸 3. 維持l 1、ATRAl 2、MM（6-MP+MTX）l 3、亞砷酸方法：1-2-1-2-3-3，各一個月【預(yù)后】包括：發(fā)病初期的指標和治療中的指標1.發(fā)病初期預(yù)后不良的指標：（相對較為公認的只有初診時白細胞數(shù)）(1) 年齡：<50歲預(yù)后好(2) DIC(3) 血象:高WBC 和低WPC為獨立預(yù)后因子 低危中危高危WBC（×109/L）101010PLT（×109/L）40 40 不定(4) 骨髓形態(tài)為變異型(5) 細胞遺傳學(xué)是t(15;17)還

15、是其它少見異常、融合基因類型（/bcr3）、FLT3基因內(nèi)部串連重復(fù)（FLT3-ITD）(6) 免疫表型（CD34+CD56+CD2+）等分化綜合癥【概述】1. 通常在服藥12周, 發(fā)生時間：2天26天,中位天數(shù)為7天。2. 分化治療中最嚴重、危及生命的并發(fā)癥，一種心肺窘迫綜合征。3. 死亡的主要原因：呼吸衰竭4. 四大特點：高熱、高白、多漿膜腔積液、呼吸衰竭5. 不能做單采，因為單采需用抗凝劑，加重APL出凝血異常?！疽装l(fā)生RAS的高危情況】1. 初診時高白,細胞大于5.0×109/L2. 應(yīng)用ATRA后白細胞增多過快、過多3. ATRA治療后a) 5天, 白細胞大于5.0

16、5;109/L b) 10天, 白細胞大于10.0×109/Lc) 15天, 白細胞大于15.0×109/L【可能的機制】：1. 白血病細胞分化釋放出大量IL-2等細胞因子，使毛細血管滲漏；2. 白細胞遷移能力增加，加重侵潤；3. 白細胞粘附分子表達增多，與血管上皮細胞粘附力增強?！九R床表現(xiàn)】：1. 征兆：發(fā)熱、WBC10×109/L、呼吸短促、低氧血癥、胸腔或心包積液2. 常見表現(xiàn)：（1） 體重增加、下肢水腫（2） 呼吸困難（3） 發(fā)熱（4） 不能解釋的低血壓（5） 充血性心衰（6） 肺部浸潤、胸水或心包積液（7） 急性腎衰3. 突然發(fā)熱、呼吸困難、胸腔積液、肺

17、部有散在濕羅音(呼吸窘迫綜合征), 肺滲出性病變（胸片示肺間質(zhì)侵潤）（彌漫性肺泡內(nèi)水腫及出血）；4. 心包積液、下肢水腫、體重增加、低血壓。當出現(xiàn)不明原因的上述三種以上的癥狀時診斷為分化綜合癥，一旦出現(xiàn)，常危及生命。5. 可有心、肝、腎功能不全6. 尸體解剖可見廣泛的早幼粒細胞浸潤【預(yù)防】：1) 治療前WBC小于4可單用ATRA；2) 治療前WBC正常，ATRA與Hu（1g/d）或小劑量Ara-c（15-20mg/d）合用；3) 治療前WBC大于10×109，應(yīng)與標準的DA/HA方案聯(lián)合應(yīng)用；4) 化療過程中，第5天超過6×109，第10d超過10×109，第15

18、d超過15×109，加用標準DA方案化療5) WBC>30×109/L可考慮常規(guī)加用地米預(yù)防分化綜合癥（NCCN 2010）【處理】：出現(xiàn)過可疑RAS表現(xiàn)者, 以后盡可能避免再用ATRA1. 概述(1) 預(yù)防性應(yīng)用激素不能減少RAS相關(guān)死亡率(2) 發(fā)生后，白細胞分選、停用ATRA或進行聯(lián)合化療均不能逆轉(zhuǎn)病情；(3) 皮質(zhì)激素預(yù)防性應(yīng)用不能降低RAS發(fā)病率和病死率；(4) ATRA聯(lián)合化療可明顯降低RAS的發(fā)生2. 處理原則：（1) 及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療：Dexm 10mg iv，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失（2) 除非發(fā)生嚴重的RAS，ATRA可繼續(xù)應(yīng)用，直至HCR3. 減量：部分患者減量后癥狀可減輕4. 未化療者，加用化療5. 糖皮質(zhì)激素（一旦診斷，就要使用）a) 甲基尼