曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策

1、 20122012級(jí)研究生級(jí)研究生 章村田章村田2HER22曲妥珠單抗治療原理曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容主要內(nèi)容乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)6HER22曲妥珠單抗治療原理曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容主要內(nèi)容HER2HER2HER2HER219871987著名雜志著名雜志科學(xué)科學(xué)發(fā)表發(fā)表HER2HER2對(duì)乳腺癌的意義對(duì)乳腺癌的意義提示：提示：HER2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌是有別于

2、腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要重要預(yù)后因子預(yù)后因子 HER2HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立獨(dú)立預(yù)后因子預(yù)后因子HER2HER2pHER2HER2位于位于1717號(hào)染色體號(hào)染色體q2lq2l。pHERHER家族的家族的4 4個(gè)成員均為跨個(gè)成員均為跨膜酪氨酸激酶受體，膜酪氨酸激酶受體，具有具有刺激生長(zhǎng)刺激生長(zhǎng)的活性。的活性。SLAMONHER2HER2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)(632 氨基酸氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸氨基酸)具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)跨膜區(qū)(22氨基酸氨基酸)HER2HER2信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核至細(xì)胞核

3、細(xì)胞核細(xì)胞核接合部接合部酪氨酸激酶酪氨酸激酶活性部分活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞膜細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子癌基因活化癌基因活化細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂HER2HER21 = 1 = 基因拷貝數(shù)基因拷貝數(shù)2 = 2 = mRNA 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄3 = 3 = 細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4 = 4 = 細(xì)胞外受體功能域釋放細(xì)胞外受體功能域釋放A = HER2 DNAB = HER2 信使信使RNAC = HER2 受體蛋白受體蛋白正常正常過度表達(dá)過度表達(dá)/ /擴(kuò)增擴(kuò)增HER2HER2檢測(cè)方法檢測(cè)方法 操作和判讀方法與操作和判讀方法與IHCIHC相似相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與與

4、FISHFISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測(cè)成本約檢測(cè)成本約1500 RMB/1500 RMB/例例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/3000 RMB/例例 國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少 成熟的技術(shù)成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡(jiǎn)單讀片較為簡(jiǎn)單 成本成本8080120RMB/120RMB/例例免疫組織化學(xué)（免疫組織化學(xué)（IHCIHC）

5、檢測(cè)檢測(cè)HER2HER2受體蛋白過度表達(dá)受體蛋白過度表達(dá)熒光原位雜交熒光原位雜交(CISH(CISH）檢測(cè)檢測(cè)HER2HER2基因擴(kuò)增的水平基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交顯色原位雜交(FISH(FISH）3+3+0/1+0/1+2+2+IHCIHCCISHCISH重新檢測(cè)重新檢測(cè)-+ +24242020CISHCISH重新檢測(cè)重新檢測(cè)+ +383819.519.516HER22曲妥珠單抗治療原理曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容主要內(nèi)容曲妥珠單抗曲妥珠單抗p曲妥珠單抗，是抗曲妥珠單抗，是抗Her2Her2的單克

6、隆抗體，它的單克隆抗體，它通過將自己附著在通過將自己附著在Her2Her2上來阻止人體表皮上來阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在生長(zhǎng)因子在Her2Her2上的附著，從而上的附著，從而阻斷阻斷癌細(xì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其還可以刺激身體自身的免疫胞的生長(zhǎng)，其還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去細(xì)胞去摧毀摧毀癌細(xì)胞。癌細(xì)胞。曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗p在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制抑制HER2HER2過過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。p曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCCADCC）的潛在介質(zhì)。其介

7、）的潛在介質(zhì)。其介導(dǎo)的導(dǎo)的ADCCADCC被證明在被證明在HER2HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比中比HER2HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。生。 作用作用p影響影響PI3KPI3K和和MAPKMAPK信號(hào)通路信號(hào)通路p使細(xì)胞停滯于使細(xì)胞停滯于G1G1期期p誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)的機(jī)制誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)的機(jī)制( (抗抗體依賴的細(xì)胞毒作用體依賴的細(xì)胞毒作用) )p抑制抑制HER2HER2胞外斷的脫落胞外斷的脫落p以及抑制以及抑制DNADNA修復(fù)修復(fù)曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究BuzdarBuz

8、dar新輔助治療試驗(yàn)：曲妥珠單抗新輔助治療試驗(yàn)：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫聯(lián)合紫杉醇序貫CEFCEF化療的化療的pCRpCR率高達(dá)率高達(dá)65.2%65.2%，顯著高于單純化療組的，顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)26.3%(P=0.016)NOAHNOAH研究結(jié)果：研究結(jié)果：Her-2Her-2陽(yáng)性局部晚期乳陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMFAT/T/CMF方案方案能顯著提高能顯著提高pCRpCR率率(43% vs 23%(43% vs 23%，P=0.002)P=0.002)HER2HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲

9、妥珠單抗治療p臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2Her-2陽(yáng)性陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)亡。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)(NCCN)和中國(guó)和中國(guó)cNCCNcNCCN乳腺癌乳腺癌臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。 適應(yīng)證：適應(yīng)證： 原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤1.0 cm1.0 cm時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗 原發(fā)腫瘤在原發(fā)腫瘤在0.5 cm0.5 cm但但1.0 cm1.0 cm時(shí)，可考慮使用時(shí)，可考慮使用 Her-2

10、/neuHer-2/neu基因過表達(dá)基因過表達(dá) 24HER22曲妥珠單抗治療原理曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容主要內(nèi)容耐藥耐藥p曲妥珠單抗單藥的有效率也為曲妥珠單抗單藥的有效率也為12%12%34%34%，中位緩解期約中位緩解期約9 9個(gè)月個(gè)月，許多患者在接受治療，許多患者在接受治療的的1212個(gè)月個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。曲妥珠單抗與曲妥珠單抗與HER2HER2結(jié)合異常結(jié)合異常p曲妥珠單抗結(jié)合至曲妥珠單抗結(jié)合至HER2HER2的位點(diǎn)位于的位點(diǎn)位于HER2HER2胞胞外段的近端。外段的近端。M

11、UC4MUC4是細(xì)胞表面粘蛋白，一是細(xì)胞表面粘蛋白，一些研究證實(shí)鼠些研究證實(shí)鼠MUC4MUC4能夠能夠遮蓋遮蓋曲妥珠單抗與曲妥珠單抗與HER2HER2的結(jié)合位點(diǎn)，的結(jié)合位點(diǎn)，降低降低曲妥珠單抗的作用。曲妥珠單抗的作用。p鼠鼠MUC4MUC4存在表皮生長(zhǎng)因子（存在表皮生長(zhǎng)因子（EGFEGF）樣結(jié)構(gòu)域，）樣結(jié)構(gòu)域，因此也能夠誘導(dǎo)因此也能夠誘導(dǎo)HER2HER2的的酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化。EGRFEGRF家族其他受體或配體水平的改變家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族家族EGRFHER1HER3HER2EGRFEGRF家族其他受體或配體水平的改變家族其他受體或配體水平的改變p可以通過與自身或是其

12、他受體形成同二聚可以通過與自身或是其他受體形成同二聚體或是異二聚體而激活體或是異二聚體而激活PI3KPI3K和和MAPKMAPK信號(hào)通信號(hào)通路。路。EGRFHER1HER3HER4PI3KPI3K磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3-3-激酶激酶 MAPKMAPK促分裂素原活化蛋白激酶促分裂素原活化蛋白激酶 EGRFEGRF家族其他受體或配體水平的改變家族其他受體或配體水平的改變p同時(shí)存在同時(shí)存在其他受體其他受體或配體過度表達(dá)時(shí)，單或配體過度表達(dá)時(shí)，單獨(dú)使用曲妥珠單抗獨(dú)使用曲妥珠單抗無(wú)法抑制無(wú)法抑制HER2HER2高表達(dá)細(xì)高表達(dá)細(xì)胞的生長(zhǎng)及促進(jìn)它們凋亡胞的生長(zhǎng)及促進(jìn)它們凋亡IGF-IRIGF-IR通路的改變

13、通路的改變pLuLu等建立過度表達(dá)等建立過度表達(dá)IGF-IRIGF-IR的人乳腺癌細(xì)胞的人乳腺癌細(xì)胞株株SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR。他們發(fā)現(xiàn)，在。他們發(fā)現(xiàn)，在IGF-IIGF-I存在存在的情況下，的情況下，SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR細(xì)胞株對(duì)曲妥珠細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗不敏感。單抗不敏感。P27P27kip1kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降p曲妥珠單抗對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用部分依曲妥珠單抗對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用部分依賴于細(xì)胞周期依賴激酶（賴于細(xì)胞周期依賴激酶（cdkcdk）抑制蛋白）抑制蛋白P27P27kip1kip1p曲妥珠單抗可

14、下調(diào)曲妥珠單抗可下調(diào)AKTAKT活性，阻止蘇氨酸活性，阻止蘇氨酸157157磷酸化，從而使磷酸化，從而使P27P27結(jié)合至細(xì)胞核。結(jié)合至細(xì)胞核。P27P27到達(dá)細(xì)胞核后，增加到達(dá)細(xì)胞核后，增加P27P27kip1kip1-cdk2-cdk2復(fù)合物的復(fù)合物的形成，抑制形成，抑制cdk2cdk2活性使細(xì)胞停滯于活性使細(xì)胞停滯于G1/G0G1/G0期。期。p阻止泛素依賴的降解作用，故延長(zhǎng)阻止泛素依賴的降解作用，故延長(zhǎng)P27P27kip1kip1的半衰期。的半衰期。pKute Kute 等的研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療后，等的研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療后，野生型和耐藥細(xì)胞株的野生型和耐藥細(xì)胞株的AKTAKT

15、活性均降低，但活性均降低，但耐藥細(xì)胞株中，耐藥細(xì)胞株中，P27P27結(jié)合至細(xì)胞核的能力下結(jié)合至細(xì)胞核的能力下降，提示降，提示P27P27kip1kip1結(jié)合至細(xì)胞核的能力也與結(jié)合至細(xì)胞核的能力也與曲妥珠單抗的耐藥有關(guān)。曲妥珠單抗的耐藥有關(guān)。38HER22曲妥珠單抗治療原理曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容主要內(nèi)容曲妥珠單抗耐藥的對(duì)策曲妥珠單抗耐藥的對(duì)策1 1、拉帕替尼（、拉帕替尼（lapatiniblapatinib）2 2、EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑3 3、帕妥珠單抗（、帕妥珠單抗（

16、pertuzumabpertuzumab）拉帕替尼拉帕替尼p拉帕替尼是拉帕替尼是一個(gè)小分子一個(gè)小分子雙重酪氨酸雙重酪氨酸激酶抑制劑，激酶抑制劑，能夠可逆性能夠可逆性的同時(shí)抑制的同時(shí)抑制EGFREGFR和和HER2HER2酪氨酸激酶。酪氨酸激酶。p一項(xiàng)拉帕替尼治療曲妥珠單抗復(fù)發(fā)乳腺癌一項(xiàng)拉帕替尼治療曲妥珠單抗復(fù)發(fā)乳腺癌患者的患者的期臨床試驗(yàn)，入組期臨床試驗(yàn)，入組4444例患者，在例患者，在可評(píng)價(jià)療效的可評(píng)價(jià)療效的3636例患者中，例患者中，3 3例部分緩解，例部分緩解，1212例穩(wěn)定，臨床例穩(wěn)定，臨床獲益率為獲益率為22%22%。p不良反應(yīng)是不良反應(yīng)是腹瀉腹瀉和和皮疹皮疹EGFREGFR酪氨酸激

17、酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼ArteagaArteaga等進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的等進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的/期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。3 3例接受吉非替尼例接受吉非替尼500 mg/d500 mg/d（最大耐受劑量）（最大耐受劑量）聯(lián)合治療患者中，聯(lián)合治療患者中，2 2例例出現(xiàn)出現(xiàn)度腹瀉度腹瀉。期試驗(yàn)中吉非替尼的推薦劑量為期試驗(yàn)中吉非替尼的推薦劑量為250 mg/d250 mg/d。但是但是期試驗(yàn)由于期試驗(yàn)由于療效較低療效較低而提前終止。而提前終止。p在最大耐受劑量厄洛替尼（在最大耐受劑量厄洛替尼（150 mg/d150 mg/d）聯(lián)）聯(lián)合曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，以及合曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，以及拉帕替尼治療的乳腺癌患者中并未出現(xiàn)腹拉帕替尼治療的乳腺癌患者中并未出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)的顯著增加。瀉等不良反應(yīng)的顯著增加。帕妥珠單抗帕妥珠單抗p第一個(gè)第一個(gè)被稱作被稱作“HERHER二聚化抑制劑二聚化抑制劑”的單克的