02_2糖尿病與基因長沙-孫忠實ppt課件

1、1 國家衛(wèi)生部國家衛(wèi)生部 全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng) 2011,6,13, Pharmacogenomics and Personalized Medicine for Diabetes 藥物基因組學(xué)與糖尿病個體化給藥藥物基因組學(xué)與糖尿病個體化給藥2WHO: :控制糖尿病控制糖尿病, ,刻不容緩刻不容緩糖尿病糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一是四大非傳染病之一,是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因亡原因;全球每全球每9秒鐘就有秒鐘就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年約死亡每年約死亡400萬人萬人,失明約失明約1500萬人萬人;使心臟病與腦

2、卒中增加使心臟病與腦卒中增加34倍倍(US ,CDC 2007);僅僅2010年全球為此支出年全球為此支出3,780億美元億美元,占全球支出的占全球支出的12%!錢榮立錢榮立 中國糖尿病雜志中國糖尿病雜志2010;18:8818822010聯(lián)合國糖尿病日聯(lián)合國糖尿病日;中國藍光行動中國藍光行動3糖尿病嚴重威脅人類健康糖尿病嚴重威脅人類健康Source: WHO and IDF20002030死亡死亡 3+ million截肢截肢 1+ million腎衰腎衰 500,000+失明失明 300,000+醫(yī)療開支醫(yī)療開支 USD 156+ billion糖尿病每年給全球帶來的巨大損失糖尿病每年給全

3、球帶來的巨大損失全球糖尿病患者（百萬）全球糖尿病患者（百萬）4中國糖尿病患者居全球之首中國糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”中國成年人中糖尿病發(fā)病率為中國成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠高于全球平均患病率遠高于全球平均患病率6.4%),現(xiàn)有現(xiàn)有患者患者9,240萬例萬例,約占全球糖尿病患者約占全球糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位為印度第二位為印度,5080萬例萬例;Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101CDS與與IDF聯(lián)合調(diào)研

4、結(jié)果指出聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國糖尿病治療費用每年高達我國糖尿病治療費用每年高達1,734億元億元(約約250億美元億美元),是非糖尿病人的是非糖尿病人的34倍倍;占全國醫(yī)療總支出的占全國醫(yī)療總支出的13%!2010,11,14第第4個聯(lián)合國糖尿病日個聯(lián)合國糖尿病日IDF主席主席Mbanya報告報告5全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物胰島素及其衍生物;2,磺脲類磺脲類;3,雙胍類雙胍類;4,噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類;5,-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽胰島淀粉樣肽(Amyl

5、in analogues);普蘭林肽注射液普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素擬似藥腸促胰島素激素擬似藥(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制劑抑制劑(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動劑胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽利拉魯肽11,鈉鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運體抑制劑葡萄糖共同轉(zhuǎn)運體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。注注:黃色標記藥物系目前認為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者黃色標記藥物系目前認為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者6 當

6、前當前T2D的控制率僅約的控制率僅約40%,而而T2D 卻占全部糖尿病患者的卻占全部糖尿病患者的90%95%! Presented byTrudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons)13 August 20107服用降糖藥的患者服用降糖藥的患者40%未能達標未能達標尤其是單一藥物尤其是單一藥物!過去的過去的10年年,約約40%T2D患者的糖化血紅蛋白患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達到未能達到 Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1

7、SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機率增高涉及降糖藥的涉及降糖藥的PGx21為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效? ?FDA;199522 二甲雙胍是治療二甲雙胍是治療T2D的一線藥物的一線藥物減少肝糖的輸出減少肝糖的輸出增加胰島素敏感增加胰島素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白減輕體重或保持減輕體重或保持不引發(fā)低血糖風(fēng)險不引發(fā)低血糖風(fēng)險可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉罕

8、見乳酸中毒罕見乳酸中毒禁忌證禁忌證:CHF,腎功不良腎功不良,80歲老人歲老人!23 在服用二甲雙胍的患者中在服用二甲雙胍的患者中,有有35-40%禁食血糖水平未達標禁食血糖水平未達標!Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109Diabet. Med. 1994, 11, 953-960Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side eff

9、ect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799124臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性失效臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinica

10、l Practice作者報告作者報告,在在20042006年間年間,用二甲雙胍共治療用二甲雙胍共治療T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:繼發(fā)性失效定義繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:50150625二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運二甲雙胍為一親水性有機陽離子二甲雙胍為一親水性有機陽離子(pKa 12.4) ,是有機陽離子轉(zhuǎn)運體是有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic cation transporters ;OCTs)包括包括OCT1, OCT2的底物的底物,

11、OCT1主要在肝細胞表達主要在肝細胞表達, OCT2則在腎細胞中表達則在腎細胞中表達,二者分二者分別別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)和腎臟上皮細胞內(nèi)將二甲雙胍轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)和腎臟上皮細胞內(nèi).Pharmaceuticals 2010;3:2610-264626二甲雙胍的攝取及其作用機制二甲雙胍的攝取及其作用機制LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11);PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ;TORC2, target of rapamycin complex

12、 2.J. Clin. Invest 2007:17:1422-143127涉及二甲雙胍的涉及二甲雙胍的PGx轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性基因多態(tài)性 OCTs :Organic cation transporter gene(有機陽離子有機陽離子轉(zhuǎn)運體基因轉(zhuǎn)運體基因)OCT 1: 由由SLC22A1編碼編碼,承載肝攝取承載肝攝取;OCT 2: 由由SLC22A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene(多藥與毒素外排基因多藥與毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1編碼編碼,承載從肝細胞轉(zhuǎn)運承載從肝細胞轉(zhuǎn)運至膽汁至膽汁;M

13、ATE2:由由SLC47A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄.Acta Pharm 60;38740628OCTs的表達及其基因多態(tài)性的表達及其基因多態(tài)性 OCT1 主要在肝細胞和腸上皮細胞表達主要在肝細胞和腸上皮細胞表達,介導(dǎo)二甲雙胍在這些細胞的攝取介導(dǎo)二甲雙胍在這些細胞的攝取; OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達主要在遠端腎小管細胞表達,介導(dǎo)、促進包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物介導(dǎo)、促進包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有的變異已知有12個個: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G4

14、01S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中標記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運體。其中標記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運體。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799129為什么二甲雙胍必需個體化給藥為什么二甲雙胍必需個體化給藥?應(yīng)用最廣泛應(yīng)用最廣泛;在美國處方量排名前在美國處方量排名前15位位!治療指數(shù)窄治療指數(shù)窄;為多因素病為多因素病;療效差異大療效差異大;有的有效有的有效,有的無效有的無效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒有的甚至發(fā)生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per

15、100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝臟起效在肝臟起效;轉(zhuǎn)運體或肝功能影響很大轉(zhuǎn)運體或肝功能影響很大主經(jīng)腎排泄主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運體或腎功能影響很大轉(zhuǎn)運體或腎功能影響很大30OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響等

16、位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響*P 180 mg/dl)高達高達34%,而羅格列酮為而羅格列酮為15%;二甲雙二甲雙胍為胍為 21% ;UKPDS試驗表明試驗表明,每年約有每年約有1%服用磺脲類的患者發(fā)生嚴重低血糖服用磺脲類的患者發(fā)生嚴重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):2427244338磺脲類降糖機制磺脲類降糖機制Schematic Representation of the Pancreatic Beta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in

17、 Insulin Secretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.39 影響磺脲類作用的基因多態(tài)性影響磺脲類作用的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 387406transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2)40涉及磺脲類的基因多態(tài)性涉及磺脲類的基因多態(tài)性 Kir6.2 pore : 為為KATP channels的亞單位的亞單位,由由KCNJ11 gene編碼編碼,系系SU的靶點的靶點; SUR1 subunits:為為KATP channels的亞單位由的亞單位由ABCC

18、8 gene編碼編碼, 系系SU的靶點的靶點;Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells to over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemichypoglycaemia.Activating mutations cause the -cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonataldiabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影響直

19、接影響SU的療效的療效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝的代謝; HNF1 &HNF1:直接影響直接影響SU的療效的療效; IRS1:直接影響直接影響SU的療效的療效; NOS1AP:降低降低SU的療效的療效.Acta Pharm 2010;60:38740641兩種最重要的兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性CYP2C9*2: 是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 3位由位由C T),其活性僅是其活性僅是正常功能者的正常功能者的40%左右左右; CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 7位由位由A C), 其活性其活性僅是正常功能者的僅是正常

20、功能者的10%左右左右;42CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2, *2/*3 or *3/*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homoz

21、ygotes . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure Clin. Pharmacol. Ther. 2009;87(1):5256 43CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADRCYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse

22、 effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3/*3 or *2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups .Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;60(1):103106. 44CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效基因多態(tài)性影響磺脲類的療

23、效攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列的患者可輕度減少格列 本脲的腎清除本脲的腎清除,較攜帶純合較攜帶純合子子CYP2C9*2/*2 者降者降低低10%; 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*3 和和 CYP2C9*2/*3的患的患 者可減少甲苯磺丁脲腎清除者可減少甲苯磺丁脲腎清除率率50%; 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格的患者可顯著減少格列本脲的腎清除。列本脲的腎清除。Acta Pharm 2010;60:38740645攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和和 純合子純合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,與攜帶野與攜帶

24、野生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率列吡嗪的腎清除率16%、50%和和20%, 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者的患者相比相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率75%和和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效基因多態(tài)性影響磺脲類的療效46為什么有些國人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生為什么有些國人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生ADR?Br.J. Clin. Pharmacol.2007,

25、64, 67-74.因為亞洲人的因為亞洲人的PM占占10-25%,而白人僅有而白人僅有2-6% 。如攜帶如攜帶CYP2C19 PM的中的中國男性患者國男性患者,服用格列齊特后的服用格列齊特后的AUC ,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加的患者相比增加3.4-fold 95% CI 2.5, 4.7; P 0.01 ; 其半衰期也從其半衰期也從15.1h延長至延長至44.5 h (P 0.01);相似的差別相似的差別,在多劑量研究時也同樣存在在多劑量研究時也同樣存在,攜帶攜帶CYP2C19 PM的患者與攜帶野生的患者與攜帶野生型型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相

26、比,AUCss, AUC0 and Cmax 分別增加分別增加 3.4倍倍 (95% CI 2.9, 4.0)、4.5倍倍 (95% CI 3.8, 5.4) 和和 2.9 倍倍(95% CI 2.4, 3.4) ,(P 0.01) ,其其半衰期半衰期也從也從13.5 h延長至延長至24.6 h (P 1/2, 依此給患者調(diào)整劑量極為重要。依此給患者調(diào)整劑量極為重要。 Acta Pharm. 2010; 60 : 387406近期近期Zeller等提等提岀岀將格列苯脲淘汰將格列苯脲淘汰岀岀局局,因顯著增加因顯著增加AMI死亡率。是否與死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)患者基因變異相關(guān)?JCEM 2

27、010;95;4993500248CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性與磺脲類等的清除率與磺脲類等的清除率49 相關(guān)生物標記物的基因多態(tài)性相關(guān)生物標記物的基因多態(tài)性對磺脲類作用的重要影響對磺脲類作用的重要影響There are several other KCNJ11 variants (which include F333I, F35V, R201H, R201C, Q52R, I296L, L164P, G53S,G53R) and ABCC8 variants (which include I182V, H1023Y, I1424Y, F132L)Pharmacogenomics and P

28、ersonalized Medicine 2009:2 799150CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性對格對格列齊特列齊特PK的影響的影響(單劑量單劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-7451CYP2C19 基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對格格列齊特列齊特PK的影響的影響(多劑量多劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-7452 磺脲類與磺脲類與TCF7L2變異變異 GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside)study方法方法:1997 July 2006

29、 ,901例口服磺脲類例口服磺脲類,945例口服二甲雙胍例口服二甲雙胍,研究轉(zhuǎn)錄因子研究轉(zhuǎn)錄因子7-相似物相似物2 (Transcription factor 7-like 2 ;TCF7L2) 的等位基因的等位基因 rs12255372 和和rs7903146是否影響是否影響兩類藥物的作用兩類藥物的作用;無效指標是用藥無效指標是用藥312個月后個月后HbA1C 7%。Diabetes 56:21782182, 200753磺脲類與磺脲類與TCF7L2的變異的變異結(jié)果結(jié)果:攜帶攜帶rs12255372 T/T等位基因的患者與攜帶等位基因的患者與攜帶rs12255372 G/G的患者相比的患者相

30、比,無效率的無效率的Odds ratio (OR) 為為1.95 (95% CI 1.233.06; P 0.005), 如以基線如以基線HbA1C相比相比,則則OR為為 2.16 95% CI 1.213.86, P = 0.009); 攜帶攜帶rs等位基因的患者其結(jié)果相似等位基因的患者其結(jié)果相似; 在二甲雙胍組未見此相關(guān)性。在二甲雙胍組未見此相關(guān)性。Diabetes 56:21782182, 200754涉及格列奈類涉及格列奈類/二甲雙胍二甲雙胍/ 噻唑烷二酮的基因多態(tài)性噻唑烷二酮的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 38740655涉及格列奈類的基因多態(tài)性涉及格列奈類的

31、基因多態(tài)性CYP2C9其基因變異有其基因變異有CYP2C9*3CYP2C8其基因變異有其基因變異有CYP2C8*3SLCO1B1: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基其基因變異有因變異有521TT, 521TC,521CCOATP:其基因變異有其基因變異有OATP 1B1IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 )Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharm

32、acogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799156 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體/ /藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效572C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除基因多態(tài)性影響格列奈類的清除研究表明研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類的清除可減少格列奈類的清除, 而而CYP2C8*3 則增加格列則增加格列奈類的清除。奈類的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 582C9基因多態(tài)性影響

33、格列奈類的療效基因多態(tài)性影響格列奈類的療效攜帶攜帶CYP2C9*3的患者的患者,可顯著降低那格列奈的清除率可顯著降低那格列奈的清除率;而攜帶而攜帶CYP2C9*2的患的患者者,其藥動學(xué)參數(shù)與攜帶野生型其藥動學(xué)參數(shù)與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似的患者卻相似; 攜帶攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血可增加低血糖的風(fēng)險糖的風(fēng)險,特別是那格列奈劑量超過特別是那格列奈劑量超過120 mg時時!Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-30259 SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響基因多

34、態(tài)性對格列奈類的影響SLCO1B1 有三個等位基因有三個等位基因:521TT, 521TC,521CC; 攜帶雜合子攜帶雜合子521TC和純合子和純合子 521CC的患者與攜帶純合子的患者與攜帶純合子521TT相比相比,可分別顯著增加那可分別顯著增加那格列奈的血濃度格列奈的血濃度 83%和和76%;半衰期延長半衰期延長78% ,(p = 0.036) ; 提示提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度, 可能是減少了肝細胞的攝取可能是減少了肝細胞的攝取所致。所致。60涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性PPAR- gene:過氧化

35、物體增殖激活受體過氧化物體增殖激活受體-基因變異有基因變異有 PPAR- heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro).lipoprotein lipase gene: 其基因變異有其基因變異有 S447S和和S447XCYP2C8 gene:其基因變異有其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編編碼碼adiponectin其基因變異

36、有其基因變異有SNP45, SNP276,SNP11377 SLCO1B1 : solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基其基因變異有因變異有521TT, 521TC,521CCADIPOQ:其基因變異有其基因變異有 rs1501288 和和 rs2241766PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有其基因變異有Thr394和和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Per

37、sonalized Medicine 2009:2 799161為什么有些患者為什么有些患者TZDs無效無效?TZDs未達標率未達標率:羅格列酮羅格列酮(2mg/bid ;26week) 45.8%羅格列酮羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1%吡格列酮吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0%(空腹血糖降低不超過空腹血糖降低不超過10%; 12%患者患者HbA1c僅降低僅降低0.5%1.0%)The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001 86: 280-288 Diabetes Care

38、2003;26:82583162ACDC/S447S基因多態(tài)性對基因多態(tài)性對TZDs的影響的影響Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799163脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)基因基因多態(tài)性對多態(tài)性對TZDs的影響的影響研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中國中國T2D患者服用吡格列酮患者服用吡格列酮,如攜帶純合子如攜帶純合子S447S,其達標率較其達標率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高攜帶其他基因多態(tài)性者更高,反之如攜帶反之如攜帶S447X,則達標率較攜帶則達標率較攜帶S447S患者降患者降低低 1/2, 提示檢測提示檢測LPL基因多態(tài)性可預(yù)測吡格列酮的

39、療效。基因多態(tài)性可預(yù)測吡格列酮的療效。64 脂聯(lián)素脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因等位基因 對羅格列酮療效的影響對羅格列酮療效的影響Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.65PGx與噻唑烷二酮類的療效與噻唑烷二酮類的療效首先首先,過氧化物體增殖激活受體過氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基因變異有基因變異有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如攜帶如攜帶Pro/Ala者者,較攜帶較攜帶 Pro/Pro者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如攜帶如攜帶Pro12Ala, 則則PPAR-增加增加 7.2倍倍Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302Pharmacogenomics 2007;8:917931 66 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性基因