胰島素及其應(yīng)用課件

1、胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用主要內(nèi)容主要內(nèi)容胰島素治療及其研發(fā)進(jìn)展胰島素治療及其研發(fā)進(jìn)展胰島素注射裝置及其研發(fā)進(jìn)展胰島素注射裝置及其研發(fā)進(jìn)展胰島素及其應(yīng)用IFGIFG空腹血糖減損空腹血糖減損; IGT; IGT糖耐量減損糖耐量減損; IPH; IPH單純負(fù)荷后高血糖單純負(fù)荷后高血糖空空腹腹血血糖糖負(fù)荷后血糖負(fù)荷后血糖6.1mmol/L6.1mmol/L7.0mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/L11.1mmol/LIPHIPHIFG/IGTIFG/IGTIGTIGTIFGIFGT2DMT2DM糖尿病的診斷糖尿病的診斷胰

2、島素及其應(yīng)用所涉及的幾個(gè)概念所涉及的幾個(gè)概念 正常的血糖值： 空腹：指的是 餐后2小時(shí)： 隨機(jī)：指的是 低血糖胰島素及其應(yīng)用中國(guó)中國(guó)2 2型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀潘長(zhǎng)玉等，中國(guó)城市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調(diào)查，中華內(nèi)分泌代謝雜志，20：420-424，2004達(dá)達(dá)標(biāo)標(biāo)率率%血糖達(dá)標(biāo)患者人數(shù)不足血糖達(dá)標(biāo)患者人數(shù)不足HbA1c胰島素及其應(yīng)用HbAHbA1c1c( %)( %)UKPDS: UKPDS: 無論強(qiáng)化還是常規(guī)治療無論強(qiáng)化還是常規(guī)治療HbAHbA1c 1c 逐年升高逐年升高強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組常規(guī)治療組年年D 0.9%D 0.9%年年胰島素及其應(yīng)用 細(xì)胞功能

3、衰竭細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258診斷后年數(shù)診斷后年數(shù) 細(xì)細(xì)胞胞功功能能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6UKPDSUKPDS胰島素及其應(yīng)用OAD + OAD + 胰島素胰島素OAD + OAD + 胰島素強(qiáng)化治胰島素強(qiáng)化治療療DietDietOAD OAD 單藥治療單藥治療OAD OAD 聯(lián)合治療聯(lián)合治療O

4、ADs OADs 增量增量糖尿病病程糖尿病病程 7698HbAHbA1c1c (%) (%)10 2 2型糖尿病的藥物治療型糖尿病的藥物治療-血糖達(dá)標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)胰島素及其應(yīng)用何時(shí)開始胰島素治療何時(shí)開始胰島素治療 國(guó)際性指南國(guó)際性指南IDF 2005:IDF 2005:實(shí)際上大部分實(shí)際上大部分2 2型糖尿病患者要達(dá)到建議的血型糖尿病患者要達(dá)到建議的血糖控制目標(biāo)需要外源的胰島素治療糖控制目標(biāo)需要外源的胰島素治療當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開始胰島素治療；應(yīng)開始胰島素治療；當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c 7.

5、5%HbA1c 7.5%，開始胰島素治療開始胰島素治療ADA 2006ADA 2006：未治療達(dá)標(biāo)的患者盡早加用胰島素治療未治療達(dá)標(biāo)的患者盡早加用胰島素治療生活方式干預(yù)加最大劑量二甲雙胍治療后生活方式干預(yù)加最大劑量二甲雙胍治療后HbA1c8.5%HbA1c8.5%者，可以開始胰島素治療者，可以開始胰島素治療胰島素及其應(yīng)用胰島素的研發(fā)史胰島素的研發(fā)史 18 18世紀(jì)至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五個(gè)階段：世紀(jì)至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五個(gè)階段： 發(fā)現(xiàn)胰島素發(fā)現(xiàn)胰島素 得到胰島素得到胰島素 了解胰島素了解胰島素 合成胰島素合成胰島素 改造胰島素改造胰島素胰島素及其應(yīng)用胰島素的來源胰島素的來源 胰腺是人體重

6、要的消化器官，胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分主要包括分泌消化酶為主的外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的胰島。分泌細(xì)胞組成的胰島。 胰島素是由胰島中胰島素是由胰島中B B 細(xì)胞分細(xì)胞分泌的肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為泌的肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為5151個(gè)個(gè)氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵連接的氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵連接的條肽鏈。條肽鏈。胰島素單體胰島素單體胰島胰島胰胰腺腺胰島素及其應(yīng)用胰島素的合成與分泌胰島素的合成與分泌 細(xì)胞最初生成胰島素原，后細(xì)胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。胞吐作用

7、經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段釋放過程中脫去一段C C肽，形肽，形成成A A、B B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和液中內(nèi)生胰島素和C C肽的比例肽的比例是對(duì)等的。是對(duì)等的。胰島素原胰島素原C C肽肽 B B鏈鏈A A鏈鏈C C肽肽 B B鏈鏈 A A鏈鏈胰島素及其應(yīng)用胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu) 胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為2121個(gè)氨基酸組成的個(gè)氨基酸組成的A A鏈和鏈和3030個(gè)個(gè)氨基酸組成的氨基酸組成的B B鏈，氨基酸鏈，氨基酸排列有種屬差異。排列有種屬差異。 豬胰島素與人胰島素僅在豬胰島素與人胰島素僅在B B鏈第鏈第3030位氨基酸上有所不位氨基

8、酸上有所不同，牛胰島素在同，牛胰島素在A A鏈上還有鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。兩個(gè)氨基酸不同。人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)胰島素及其應(yīng)用降糖激素 胰島素胰島素 升糖激素 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 甲狀腺素甲狀腺素 生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素 腎上腺素腎上腺素 胰高糖素胰高糖素 胰島素胰島素體內(nèi)唯一的降糖激素體內(nèi)唯一的降糖激素胰島素及其應(yīng)用胰島素的作用胰島素的作用 受血糖濃度增加及體內(nèi)其他因受血糖濃度增加及體內(nèi)其他因素調(diào)節(jié)釋放入血液，運(yùn)送到全素調(diào)節(jié)釋放入血液，運(yùn)送到全身各組織、臟器；身各組織、臟器； 與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上的胰島素受與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過一系列的生物化體結(jié)合，經(jīng)過一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，

9、促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。 胰島素是人體能量代謝不可缺胰島素是人體能量代謝不可缺少的激素之一。少的激素之一。胰島素及其應(yīng)用 胰島素的主要代謝作用胰島素的主要代謝作用 一、碳水化合物代謝一、碳水化合物代謝 增加葡萄糖利用增加葡萄糖利用 減低糖異生減低糖異生 增加糖原合成增加糖原合成二、脂肪代謝二、脂肪代謝 增加脂肪合成增加脂肪合成 減少脂肪分解減少脂肪分解 降低酮體生成降低酮體生成三、蛋白代謝三、蛋白代謝 增加蛋白合成增加蛋白合成 降低蛋白分解降低蛋白分解胰島素及其應(yīng)用胰島素的分

10、泌胰島素的分泌 通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：基礎(chǔ)分泌量：2424U U，進(jìn)餐刺激：進(jìn)餐刺激：2424U U Ca Ca+增加微管微絲活動(dòng)，加速增加微管微絲活動(dòng)，加速 細(xì)胞顆粒的移動(dòng)細(xì)胞顆粒的移動(dòng) 細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的胰島素及其應(yīng)用胰島素的分泌時(shí)相胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相：快速分泌相第一時(shí)相：快速分泌相 細(xì)胞接受葡萄糖細(xì)胞接受葡萄糖刺激刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分分鐘的潛伏期后鐘的潛伏期后, ,出出現(xiàn)快速分泌峰現(xiàn)快速分泌峰, ,持持續(xù)續(xù)5-105-10分鐘后減弱分鐘后減弱第二

11、時(shí)相：延遲分泌相第二時(shí)相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分的緩慢但持久的分泌峰泌峰, ,其峰值位于其峰值位于刺激后刺激后3030分鐘左右分鐘左右0 020204040606080801001000 0303060609090Time (mins)Time (mins)第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 mU/LmU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素及其應(yīng)用胰島素的代謝與分解胰島素的代謝與分解半衰期半衰期:4-5:4-5分鐘分鐘清除清除主要在肝臟和腎臟清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島

12、素約流經(jīng)肝臟的胰島素約40%40%被提取并被代謝分解。被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為比約為6:3:26:3:2胰島素及其應(yīng)用用于糖尿病的用于糖尿病的治療治療- -目的目的預(yù)防嚴(yán)重代謝紊亂預(yù)防嚴(yán)重代謝紊亂預(yù)防長(zhǎng)期的大血管和微血管并發(fā)癥預(yù)防長(zhǎng)期的大血管和微血管并發(fā)癥緩解高血糖引起的癥狀緩解高血糖引起的癥狀 避免頻繁的低血糖發(fā)生避免頻繁的低血糖發(fā)生改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，延長(zhǎng)壽命胰島素及其應(yīng)用胰島素治療的適胰島素治療的適 應(yīng)應(yīng) 癥癥 1 1型型DMDM 2 2型型DMDM 急性并發(fā)癥時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、

13、高滲綜合征、感染等急性并發(fā)癥時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等 肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害 不能耐受口服降糖藥不能耐受口服降糖藥 口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效 口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素 空腹血糖大于空腹血糖大于250 250 mg/dlmg/dl 糖尿病合并妊娠糖尿病合并妊娠 其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、 伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病胰島素及其應(yīng)用糖尿病病人接受

14、胰糖尿病病人接受胰島素治療者約占島素治療者約占25-25-30 %30 %，以，以 2 2型糖尿病為多。型糖尿病為多。2 2 型糖尿病型糖尿病 2 2 型糖尿病型糖尿病1 1 型糖尿病型糖尿病其他類型糖尿病其他類型糖尿病需要胰島需要胰島素治療素治療胰島素在糖尿病患者中的應(yīng)用胰島素在糖尿病患者中的應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用胰島素治療的不良反應(yīng)胰島素治療的不良反應(yīng)常見常見低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)胰島素性水腫（胰島素性水腫（4646周）周）眼屈光不正眼屈光不正2 2型肥胖病人體重增加型肥胖病人體重增加罕見罕見皮下脂肪萎縮或肥大皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過敏胰島素過敏胰島素耐藥胰島素耐藥胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用

15、胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì)胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì)胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用動(dòng)物胰島素向人胰島素的飛躍動(dòng)物胰島素向人胰島素的飛躍 能使胰島素的注射劑量降低能使胰島素的注射劑量降低20%20%； 可以顯著地改善血糖控制；可以顯著地改善血糖控制； 可以明顯降低低血糖和過敏反應(yīng)、脂肪組織肥大、可以明顯降低低血糖和過敏反應(yīng)、脂肪組織肥大、萎縮等副反應(yīng)的發(fā)生。萎縮等副反應(yīng)的發(fā)生。胰島素及其應(yīng)用諾和靈諾和靈人胰島素的特點(diǎn)人胰島素的特點(diǎn)與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致 以酵母細(xì)胞為宿主基因合成 免疫原性最低 副反應(yīng)最低使用劑量少：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈 人胰島素，平均劑量減少1530 劑型完全，滿足不同

16、糖尿病患者血糖控制 的要求胰島素及其應(yīng)用短效人胰島素中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點(diǎn)滴起始作用時(shí)間起始作用時(shí)間:0.5:0.5小時(shí)小時(shí)最大作用時(shí)間最大作用時(shí)間:1 :1至至3 3小時(shí)小時(shí)作用維持時(shí)間作用維持時(shí)間:8:8小時(shí)小時(shí)0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈R胰島素及其應(yīng)用中效人胰島素低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時(shí)間：起始作用時(shí)間：1.51.5小時(shí)小時(shí)最大作用時(shí)間：最大作用時(shí)間：4 4至至1212小時(shí)小時(shí)作用維持時(shí)間：作用維持時(shí)間：2424

17、小時(shí)小時(shí)0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈 N胰島素及其應(yīng)用預(yù)混人胰島素雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時(shí)間：起始作用時(shí)間：0.50.5小時(shí)小時(shí)最大作用時(shí)間：最大作用時(shí)間：2 2至至8 8小小時(shí)時(shí)作用維持時(shí)間：作用維持時(shí)間：2424小時(shí)小時(shí)0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈30R胰島素及其應(yīng)用預(yù)混人胰島素雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時(shí)間：

18、起始作用時(shí)間：0.50.5小時(shí)小時(shí)最大作用時(shí)間：最大作用時(shí)間：2 2至至8 8小時(shí)小時(shí)作用維持時(shí)間：作用維持時(shí)間：2424小時(shí)小時(shí)0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈50R胰島素及其應(yīng)用通過辯別顏色就可以選擇諾和靈的種類 短效諾和靈R 黃色 中效諾和靈N 綠色 預(yù)混諾和靈30R 紅棕色 預(yù)混諾和靈50R 灰色胰島素及其應(yīng)用胰島素治療方案胰島素治療方案早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 上午 下午 夜間R R NPH NPH30R/50R30R/50R30R/50R30R/50R胰島素及其應(yīng)用

19、早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 上午 下午 夜間R R R NPH胰島素治療方案胰島素治療方案胰島素及其應(yīng)用早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 上午 下午 夜間R R R NPH胰島素治療方案胰島素治療方案胰島素及其應(yīng)用人胰島素應(yīng)用的局限性人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢吸收較慢作用時(shí)間長(zhǎng)作用時(shí)間長(zhǎng) 注射時(shí)間不方便注射時(shí)間不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危險(xiǎn)增加低血糖危險(xiǎn)增加胰島素及其應(yīng)用 可溶性人胰島素的自我聚合可溶性人胰島素的自我聚合: : 單體單體 -雙體雙體 - - 六聚體六聚體Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516Whit

20、tingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516 2 2條條B B鏈鏈20202929位氨基酸間相互作用形成雙體位氨基酸間相互作用形成雙體胰島素及其應(yīng)用皮下組織皮下組織Mol/lMol/l擴(kuò)散擴(kuò)散毛細(xì)血管膜毛細(xì)血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚體六聚體雙體雙體單體單體 胰島素皮下注射后的解聚胰島素皮下注射后的解聚胰島素及其應(yīng)用l生理胰島素模式生理胰島素模式: :基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式生理胰島素

21、作用模式l可溶胰島素與正常的胰島素峰可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配值不能匹配可溶人胰島素可溶人胰島素l可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌泌但這些加起來仍不能重新但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式構(gòu)建出生理的胰島素作用模式 雙相人胰島素雙相人胰島素 30R30Rl中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是素但是存在變異性大，有峰存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)值的缺點(diǎn)NPHNPH生理性胰島素曲線與目前人胰島生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑曲線的比較素制劑曲線的比較胰島素及其應(yīng)用超過超過3/43/4的患者無法的患者無法在餐前在餐前3030分鐘注射

22、胰島素分鐘注射胰島素13%13%23%23%64%64%30min30min15-30min15-30min15min15minOvermann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.臨床需要臨床需要起效更快起效更快的胰島素的胰島素制劑制劑速效胰速效胰島素類似島素類似物物胰島素及其應(yīng)用什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？什么樣的胰島素制劑能滿足我們

23、的需要？l快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌l長(zhǎng)時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌長(zhǎng)時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌l雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌分泌胰島素及其應(yīng)用2020世紀(jì)末：人胰島素類似物研制成功世紀(jì)末：人胰島素類似物研制成功改造胰島素改造胰島素 胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很重要的意胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前定的解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前20-

24、3020-30分鐘分鐘注射胰島素。注射胰島素。 糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。 利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：胰島素及其應(yīng)用人胰島素向胰島素類似物的飛躍人胰島素向胰島素類似物的飛躍 速效胰島素速效胰島素 類似物類似物 Aspart Aspart（諾和銳）（諾和銳） ; Lispro; Lispro 長(zhǎng)效胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物 Detemir Detemir（諾和平）（諾和平）; Glargin; Glargin 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物 諾和銳諾和銳3030

25、胰島素及其應(yīng)用速效胰島素類似物速效胰島素類似物 作為藥物的胰島素六聚體作為藥物的胰島素六聚體, ,吸收和代謝慢吸收和代謝慢 其其B B鏈第鏈第2828位位( (脯氨酸脯氨酸) )是容易聚合的關(guān)鍵部位是容易聚合的關(guān)鍵部位 采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸 如如Aspart: B28Aspart: B28脯氨酸脯氨酸天門冬氨酸天門冬氨酸 Lispro: B28 Lispro: B28脯氨酸脯氨酸 B29B29賴氨酸賴氨酸 表現(xiàn)出單體胰島素的特性表現(xiàn)出單體胰島素的特性-吸收快吸收快, , 代謝快代謝快, ,作用時(shí)間短作用時(shí)間短胰島素及其應(yīng)用AspartAspart單個(gè)

26、氨基酸替代單個(gè)氨基酸替代胰島素及其應(yīng)用胰島素的解離時(shí)間胰島素的解離時(shí)間胰島素類似物胰島素類似物AspartAspart，LisproLispro常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素峰值時(shí)間峰值時(shí)間=80=80120 120 分分峰值時(shí)間峰值時(shí)間=40=4050 50 分分毛細(xì)血管壁毛細(xì)血管壁皮下組織皮下組織胰島素及其應(yīng)用諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比0 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度諾和銳諾和銳常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素NPHNPH胰島素胰島素時(shí)間（小時(shí)）

27、時(shí)間（小時(shí)）起效時(shí)間：起效時(shí)間：10201020分鐘分鐘達(dá)峰時(shí)間：達(dá)峰時(shí)間：40504050分鐘分鐘最大作用時(shí)間：最大作用時(shí)間： 1313小時(shí)小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間：作用持續(xù)時(shí)間：3535小時(shí)小時(shí)胰島素及其應(yīng)用速速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn) 更接近生理狀態(tài)下餐后胰島素分泌的模式，更接近生理狀態(tài)下餐后胰島素分泌的模式， 能能更好的降低餐后更好的降低餐后1 1小時(shí)和小時(shí)和2 2小時(shí)的小時(shí)的血糖血糖 由于在體內(nèi)半衰期短，由于在體內(nèi)半衰期短，較少發(fā)生低血糖較少發(fā)生低血糖 進(jìn)餐時(shí)或者餐后注射，進(jìn)餐時(shí)或者餐后注射，更靈活的生活方式更靈活的生活方式 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制在胰島素

28、泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制 更有效更有效胰島素及其應(yīng)用慢作用長(zhǎng)效胰島素類似物慢作用長(zhǎng)效胰島素類似物- -Insulin DetemirInsulin Detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸鏈脂肪酸鏈(Myristic acid)Thr胰島素及其應(yīng)用G G l ly yA A

29、 s sn n- -A-A-鏈鏈1 15 51 15 52 20 02 25 51 15 51 10 01 15 52 20 03 30 01 10 0A A r rg gA A r rg gB-B-鏈鏈增加增加2 2個(gè)精氨酸個(gè)精氨酸甘氨酸替代天門冬氨酸甘氨酸替代天門冬氨酸在人胰島素在人胰島素B31-B32-B31-B32-增加了增加了2 2個(gè)精氨酸，個(gè)精氨酸，A21A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸位由甘氨酸替代天門冬氨酸胰島素及其應(yīng)用GlarginGlargin緩慢緩慢釋放的機(jī)制釋放的機(jī)制 澄清溶液澄清溶液 (pH 4.0) 皮下皮下(pH 7.4)(pH 7.4)注射后注射后 沉淀析出沉淀析

30、出 六聚體緩慢釋放六聚體緩慢釋放 作用時(shí)間持久作用時(shí)間持久 澄清溶液澄清溶液 pH4pH 7.4微顆粒微顆粒分解分解毛細(xì)血管毛細(xì)血管胰島素吸收入血胰島素吸收入血六聚體六聚體二聚體二聚體單聚體單聚體10-3 M10-5M10-8 M胰島素及其應(yīng)用 長(zhǎng)效胰島素類似物特點(diǎn)長(zhǎng)效胰島素類似物特點(diǎn)沒有明顯的峰值，可持續(xù)沒有明顯的峰值，可持續(xù)2424小時(shí)小時(shí)為強(qiáng)化治療提供很平緩穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素為強(qiáng)化治療提供很平緩穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素不能降低餐后血糖，需要與短效胰島素連用不能降低餐后血糖，需要與短效胰島素連用DetemirDetemir中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定glargineg

31、largine酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定胰島素及其應(yīng)用胰島素治療方案胰島素治療方案 早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 上午 下午 夜間Detemir Glargine 胰島素及其應(yīng)用組成組成預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物- -諾和銳諾和銳 30303030%諾和銳諾和銳 30303030%人胰島素人胰島素30R30R雙相混懸雙相混懸: :胰島素及其應(yīng)用門冬胰島素吸收迅速，控制餐門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平提供基礎(chǔ)胰島素水平諾和銳諾和銳30 -30 -更接近生理性

32、胰島素分泌模式更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳諾和銳3030胰島素及其應(yīng)用諾和銳諾和銳30 30 的作用時(shí)間的作用時(shí)間 起效時(shí)間起效時(shí)間（分）（分）最大效應(yīng)最大效應(yīng)時(shí)間時(shí)間（小時(shí)）（小時(shí)） 維持時(shí)間維持時(shí)間（小時(shí)）（小時(shí)）諾和銳諾和銳 3030101020201 14 42424人胰島素人胰島素30R30R30302 28 82424胰島素及其應(yīng)用胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)速效胰島素類似物：速效胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制 更少的低血糖發(fā)生率更少的低

33、血糖發(fā)生率 更方便靈活的給藥時(shí)間更方便靈活的給藥時(shí)間預(yù)混胰島素類似物：預(yù)混胰島素類似物： 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制 更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率 同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長(zhǎng)效胰島素類似物：可溶性長(zhǎng)效胰島素類似物： 提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平胰島素及其應(yīng)用胰島素注射系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)胰島素注射系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)操作簡(jiǎn)便、易教易用，是注射系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)操作簡(jiǎn)便、易教易用，是注射系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)一次性注射器一次性注射器胰島素及其應(yīng)用諾和筆諾和筆 諾和靈諾和靈 諾和針諾和針 準(zhǔn)確注射胰島素的準(zhǔn)確注射胰島素的一體化一體化解決方案解決方案胰島素及其應(yīng)用胰島素及其應(yīng)用胰島素注射系統(tǒng)的進(jìn)展趨勢(shì)胰島素注射系統(tǒng)的進(jìn)展趨勢(shì)胰島素及其應(yīng)用 特充注射系統(tǒng)（特充注射系統(tǒng)（FlexPenFlexPen）諾和靈諾和靈R R諾和靈諾和靈NN諾和靈諾和靈30R30R諾和銳諾和銳30R30R諾和銳諾和銳胰島素及其應(yīng)用1、作為預(yù)填充型的胰島素注射系統(tǒng)，特充作為預(yù)填充型的胰島素注射系統(tǒng)，特充 易教易學(xué)易用，能夠大大減少醫(yī)生和患易教易學(xué)易用，能夠大大減少醫(yī)生和患 者教