藥物動(dòng)力學(xué)概述（課堂PPT）

1、1要求：要求：1 1掌握藥物動(dòng)力學(xué)掌握藥物動(dòng)力學(xué)定義定義和研究和研究?jī)?nèi)容內(nèi)容。2 2掌握掌握等定義和等定義和意義意義。3 3掌握掌握房室模型房室模型等基本概念等基本概念4 4了解藥物濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系了解藥物濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系2一、藥物動(dòng)力學(xué)一、藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)（藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokineticspharmacokinetics）應(yīng)用）應(yīng)用動(dòng)動(dòng)力學(xué)原理力學(xué)原理與與數(shù)學(xué)數(shù)學(xué)處理處理方法方法，定量定量地研究地研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程的過(guò)程的速度規(guī)律速度規(guī)律的科學(xué)。簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)的科學(xué)。簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué) 吸收吸收生物藥劑學(xué)機(jī)理、影響

2、因素等- 藥物動(dòng)力學(xué)速度、程度等- 3藥物動(dòng)力學(xué)研究在藥學(xué)領(lǐng)域?qū)嵱盟幬飫?dòng)力學(xué)研究在藥學(xué)領(lǐng)域?qū)嵱靡饬x意義。 1.1.藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)原理、方法原理、方法定量探討藥定量探討藥物結(jié)構(gòu)與體內(nèi)過(guò)程關(guān)系物結(jié)構(gòu)與體內(nèi)過(guò)程關(guān)系結(jié)構(gòu)改造、結(jié)構(gòu)改造、設(shè)計(jì)新藥。設(shè)計(jì)新藥。2.2.生物利用度生物利用度研究研究體內(nèi)質(zhì)量指標(biāo)的評(píng)體內(nèi)質(zhì)量指標(biāo)的評(píng)價(jià)價(jià)高效、安全高效、安全的制劑。的制劑。3.3.藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)根據(jù)有效血藥濃根據(jù)有效血藥濃度度設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)劑量劑量、最佳、最佳方案方案。 4一、研究?jī)?nèi)容一、研究?jī)?nèi)容1 1建立藥物動(dòng)力學(xué)建立藥物動(dòng)力學(xué)模型模型；（建立數(shù)學(xué)模型，找出藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系，求有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)）（建立數(shù)

3、學(xué)模型，找出藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系，求有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)）2 2探討藥物動(dòng)力學(xué)探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)參數(shù)與藥物效應(yīng)之間的之間的關(guān)系；關(guān)系；3 3探討藥物探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新藥；開(kāi)發(fā)新藥； （通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，定向?qū)ふ腋咝?、低毒新藥。）（通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，定向?qū)ふ腋咝?、低毒新藥。?5 4.4. 探討藥物探討藥物劑型因素劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)；的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)； （指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計(jì)、改進(jìn)劑型、提高制劑質(zhì)量、研制新產(chǎn)品。）（指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計(jì)、改進(jìn)劑型、提高制劑質(zhì)量、研制新產(chǎn)品。） 5.5. 以藥物動(dòng)力學(xué)的觀

4、點(diǎn)和方法進(jìn)行以藥物動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)； （生物利用度）（生物利用度） 利用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力利用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案臨床藥物治療方案的制定。的制定。 （使用藥個(gè)體化、合理化）（使用藥個(gè)體化、合理化）6 藥理有效、最低中毒）最低藥物濃度治療關(guān)鍵是作用部位的療效相關(guān)的藥物，臨床上肯定血藥濃度與-濃度血藥生物藥劑學(xué)理論基礎(chǔ)方法手段參數(shù)臨床藥學(xué)指導(dǎo)理論個(gè)體化給藥首劑量確定劑量、間隔時(shí)間、藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)處方、工藝藥劑學(xué)7一、藥物動(dòng)力學(xué)模型一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（一）隔室模型（compartment mod

5、el)compartment model) 根據(jù)藥物在體內(nèi)過(guò)程和分布根據(jù)藥物在體內(nèi)過(guò)程和分布速度差異速度差異，將，將機(jī)體劃分若干隔室，或稱(chēng)房室。機(jī)體劃分若干隔室，或稱(chēng)房室。 無(wú)生理學(xué)意義，常見(jiàn)的有單室模型、多室模型。無(wú)生理學(xué)意義，常見(jiàn)的有單室模型、多室模型。1 1單室模型（單室模型（single compartment modelsingle compartment model） 藥物藥物 機(jī)體機(jī)體 迅速分布迅速分布 血液與各組織血液與各組織臟器臟器 動(dòng)態(tài)平衡動(dòng)態(tài)平衡( (均一體均一體) )。響本只受消除速度常數(shù)影血漿中藥物濃度變化基特點(diǎn)： 8 k機(jī)體藥物吸收2 2雙雙( (二二) ) 室模型

6、（室模型（two compartment modeltwo compartment model）藥物進(jìn)入機(jī)體后，在體內(nèi)藥物進(jìn)入機(jī)體后，在體內(nèi)分布不均勻分布不均勻，一部分，一部分速度快，另一部分速度慢，這程度不同的兩個(gè)速度快，另一部分速度慢，這程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)獨(dú)立系統(tǒng)被稱(chēng)為雙室模型。被稱(chēng)為雙室模型。 快快 K12 慢慢 藥物藥物 心肝脾腎肺心肝脾腎肺 K21 骨、肌肉、脂肪骨、肌肉、脂肪 K10 91 一 級(jí) 速 度 過(guò) 程 （一 級(jí) 速 度 過(guò) 程 （ f i r s t o r d e r f i r s t o r d e r processesprocesses）: :藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度

7、與體內(nèi)藥量藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與體內(nèi)藥量或血藥濃度或血藥濃度一次方一次方成正比。成正比。特點(diǎn)：特點(diǎn)：半衰期與劑量無(wú)關(guān)半衰期與劑量無(wú)關(guān)；一次給藥后血藥濃度；一次給藥后血藥濃度- -時(shí)間曲線下面積與劑量成正比。時(shí)間曲線下面積與劑量成正比。kxdtdx102零級(jí)速度過(guò)程（零級(jí)速度過(guò)程（zero order processeszero order processes）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定恒定的，與的，與濃度無(wú)關(guān)。濃度無(wú)關(guān)。特點(diǎn)：生物半衰期特點(diǎn)：生物半衰期隨劑量增加而增加隨劑量增加而增加。 kdtdx113 3非線性速度過(guò)程（非線性速度過(guò)程（nonlinear process

8、esnonlinear processes）當(dāng)）當(dāng)半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度- -時(shí)間曲線下面時(shí)間曲線下面積與給藥劑量不成正比時(shí)的速度過(guò)程。積與給藥劑量不成正比時(shí)的速度過(guò)程。CKCVdtdCmm121 1速度常數(shù)速度常數(shù)(rate constant)(rate constant)是描述速度是描述速度過(guò)程的重要參數(shù)?？梢赃^(guò)程的重要參數(shù)。可以比較過(guò)程快比較過(guò)程快慢。慢。單位：時(shí)間得到數(shù)單位：時(shí)間得到數(shù) h h-1-1 min min-1-1k kk ka a k ke e k k1212 k k2121 k k10 10 等。等。 k=kk=ke e+k+kb b+k+k

9、bibi+k+klulu132 2生物半衰期（生物半衰期（t t1/21/2）(biological half-life)(biological half-life)143.3.表觀分布容積表觀分布容積（apparent volume of distributionapparent volume of distribution）體內(nèi)體內(nèi)藥量藥量與與血藥濃度血藥濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù)。間相互關(guān)系的比例常數(shù)。 V=X/C=XV=X/C=X0 0/C/C0 04.4.清除率（清除率（clearanceclearance）單位時(shí)間從體內(nèi)消除）單位時(shí)間從體內(nèi)消除的的含藥血漿體積含藥血漿體積或單位時(shí)間從

10、體內(nèi)消除的表或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的表觀分布容積。也稱(chēng)總清除率。觀分布容積。也稱(chēng)總清除率。 Cl=ClCl=Clh h+Clr (+Clr (肝清除率、腎清除率肝清除率、腎清除率) )1516 XOX17dX/dt=-kX dX/dt=-kX 負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥量隨時(shí)間不斷減少1819）半衰期（1303.20lglgktCC根據(jù)303.2022/10lglgktCC303. 2002/1lg2lglgktCCkkt693.0301.0303.22/1kt693.02/120210dtCAUCkteCC000000dteCdteCdtCktktkC0KVXAUC02223 24 dX dXu u/dt

11、=keX /dt=keX dXdXu u/dt:/dt:排泄速度排泄速度 X Xu u:t:t時(shí)間累計(jì)排泄藥量時(shí)間累計(jì)排泄藥量 keke：腎排泄常數(shù)：腎排泄常數(shù) 25和減量法速度法誤差大，可用總經(jīng)拉氏變換XkXSeu)1 (0ktkXkUeXe時(shí)當(dāng)tkXkUeX00XXurkkeXXfu0XkedtdXu當(dāng)藥物完全由腎排泄時(shí)fr為腎排泄比為腎排泄比26ktkkeXktkkeXkkeXuueeXX000)1 (兩邊取對(duì)數(shù)kXkktuueXX0lg)lg(303. 2通過(guò)斜率可以求出通過(guò)斜率可以求出K K，截距可以求出，截距可以求出KeKe2728keVClckeXCrdtudXCClrdtdXu

12、 由此可知，用尿藥排泄速度對(duì)相應(yīng)的集尿由此可知，用尿藥排泄速度對(duì)相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點(diǎn)時(shí)間的血藥濃度作圖，可得一條間隔內(nèi)中點(diǎn)時(shí)間的血藥濃度作圖，可得一條直線，直線的直線，直線的斜率斜率即為腎清除率。即為腎清除率。29kXk030 將上式經(jīng)拉氏變換得 kXkdtdX0)1(ktekVkoCVCXekkoXkt).1(31 KVKoCss32)1 (.).1 (ktkteCssCkVkoCssekVkoCktssktssssefeCCf1.13334352 2達(dá)穩(wěn)態(tài)前停滴達(dá)穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時(shí)間為假設(shè)停藥時(shí)間為T(mén) T，此時(shí)，此時(shí) )1(0kTekvkoC)1 (ktkTeekvkoC)1 (log3

13、03. 2log0kTeVkkktCkteCC0 根據(jù)兩邊取對(duì)數(shù)。已知，通過(guò)截距可以求、，若同樣可以通過(guò)斜率求Vkkk036 37 KKaFXXXa038體內(nèi)藥物變化等于吸收與消除速度之差：體內(nèi)藥物變化等于吸收與消除速度之差： 將上兩個(gè)方程建立方程組，經(jīng)拉氏變換得：將上兩個(gè)方程建立方程組，經(jīng)拉氏變換得：XakdtdXaakXXakdtdXa)(katkteekkakaXoX)()(0tkktaaaeekkVFXkC39應(yīng)用：已知應(yīng)用：已知kaka、k k、F F、V V可求可求C C、X X； 用于臨床監(jiān)測(cè)、給藥方案調(diào)整。用于臨床監(jiān)測(cè)、給藥方案調(diào)整。3 3達(dá)峰時(shí)（達(dá)峰時(shí)（t tmaxmax）和

14、峰濃度（）和峰濃度（C Cmaxmax）及）及AUCAUC（1 1）達(dá)峰時(shí)（）達(dá)峰時(shí)（t tmaxmax或或tptp）和峰濃度（）和峰濃度（C Cmaxmax或或C Cm m） 將上式展開(kāi)：將上式展開(kāi)：tkaFaktaaaekkVXkekkVXoFkC)()(0ktaakataaekkVFXkkekkVXoFkdtdC)()(020maxdtdcCt最大，所以時(shí)，由于微分對(duì)時(shí)間 t)ke-(ktkte微分等于40maxt兩邊取對(duì)數(shù)，并求出kataaekkVXoFk )(2ktaaekkVFXkk)(0kkamaxmaxkatkteekkkkatalog303.2max)()(maxmaxmax

15、tkktaaaeekkVXoFkCmaxmaxktatkekkea)()(maxmax0maxktaktaaekkekkVFXkCmax0maxkteVFXC41dteekkVFXkCdtAUCtkktaaa)()(000424 4用殘數(shù)法求用殘數(shù)法求k k和和kaka殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分解成若殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，又稱(chēng)羽毛法、干指數(shù)成分的一種常用方法，又稱(chēng)羽毛法、削去法、剩余法等。凡是二項(xiàng)、三項(xiàng)指數(shù)均削去法、剩余法等。凡是二項(xiàng)、三項(xiàng)指數(shù)均可用此法求參數(shù)?？捎么朔ㄇ髤?shù)。00)(dteekkVFXktkktaaa)11()(0aaakkkk

16、VFXkkVFXoAUC43設(shè)設(shè)kakak k，若，若tt，e e-kat-kat=0=0)()(0tkktaaaeekkVFXkCktaaekkVFXkC)(0吸收后項(xiàng)，吸收不存在將上式兩邊取對(duì)數(shù))(log303. 2log0kkVFXkktCaa為了推導(dǎo)方便，令A(yù)kkVFXkaa )(0)(katkteeACkatktAeAeCtkktaAeCAe44AeAe-kt-kt為外推濃度，為外推濃度，C C為實(shí)測(cè)濃度，它們之間的差為殘數(shù)濃為實(shí)測(cè)濃度，它們之間的差為殘數(shù)濃度，用度，用CrCr表示。表示。具體步驟：具體步驟： （1 1）以）以C C對(duì)對(duì)t t作圖作圖 （2 2）用）用消除相消除相幾點(diǎn)

17、作直線，通過(guò)斜率幾點(diǎn)作直線，通過(guò)斜率k k （3 3）將直線外推求吸收相各時(shí)間）將直線外推求吸收相各時(shí)間外推濃度外推濃度 C C1 1、C C2 2、C C3 3 （4 4）求殘數(shù)濃度）求殘數(shù)濃度 C C外外-C-C測(cè)測(cè)= =CrCr （5 5）以）以CrCr對(duì)對(duì)t t作圖，求作圖，求kaka注意：注意：kakak k對(duì)大多數(shù)藥物合適；吸收相取樣大于對(duì)大多數(shù)藥物合適；吸收相取樣大于3 3點(diǎn)；點(diǎn)；t t很大。很大。兩邊取對(duì)數(shù)tkktaAeCAeAtkCAeaktlog303. 2)log(455 5Wagner-NelsonWagner-Nelson（W-NW-N）法）法（一室模型法、待吸收分?jǐn)?shù)

18、法）（一室模型法、待吸收分?jǐn)?shù)法）本法是求吸收速度常數(shù)的一個(gè)經(jīng)典方法本法是求吸收速度常數(shù)的一個(gè)經(jīng)典方法. .303.2100log)()(1 100logtkXXaata：未被吸收分?jǐn)?shù))()(1ataXX：吸收分?jǐn)?shù))()(ataXX（一級(jí)或零級(jí)）優(yōu)點(diǎn)：與吸收模型無(wú)關(guān)型藥物注意：只適用于單室模46具體步驟：具體步驟：（1 1）以）以C C對(duì)對(duì)t t作圖，從曲線后段求作圖，從曲線后段求 k k（2 2）作）作C-tC-t圖，用梯形法求圖，用梯形法求 tCdt0ttCdtkkCdt003，得乘以）將（000t4CdtCdttt相加得所有的到）將（)()()500atatataXXCdtkCdtkCtX

19、X（求出（）應(yīng)用方程（aataktXX作圖求對(duì)）以（)()(1 100log647推導(dǎo)：設(shè)推導(dǎo)：設(shè) 任何時(shí)間體內(nèi)已吸收的藥量為任何時(shí)間體內(nèi)已吸收的藥量為X XA A，X XA A等于當(dāng)時(shí)體內(nèi)存在的藥量等于當(dāng)時(shí)體內(nèi)存在的藥量X X及已消除的藥及已消除的藥量量X XE E之和。之和。 X XA A=X+X=X+XE E 對(duì)對(duì)t t微分微分 dtdXdtdXdtdXEAkVCkXdtdXEVdCdVCdXkVCdtVdCdtdXAdtkVCVdCdXAtttACdtkVVCXt0)0積分，得：（時(shí)間從0)0CdtkvXA積分，得：（時(shí)間從48t t時(shí)被吸收的藥物分?jǐn)?shù)時(shí)被吸收的藥物分?jǐn)?shù)FaFa為為 假設(shè)吸收為一級(jí)過(guò)程假設(shè)吸收為一級(jí)過(guò)程 :00)()(CdtkCdtkCXXFttataa)()(1ataXX待吸收分?jǐn)?shù)為XkdtdXaatkaaeXX0也相當(dāng)于吸收分?jǐn)?shù)tkaaeXX0496 6滯后時(shí)間（滯后時(shí)間（Lag timeLag time）滯后時(shí)間是指給藥開(kāi)始至血液中開(kāi)始出現(xiàn)藥物滯后時(shí)間是指給藥開(kāi)始至血液中開(kāi)始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間，常用的那段時(shí)間，常用t tlaglag表示。表示。藥物吸收時(shí)間藥物吸收時(shí)間= =取樣時(shí)間取樣時(shí)間- -滯后時(shí)間滯后時(shí)間tkataataaaeXXXXXX)()1)()(10（即：303. 2100log)(