中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)資料要求(DOC33頁)正式版

1、附件 3中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)資料要求（征求意見稿）一、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）綜述資料1. 藥品名稱2. 證明性文件3. 處方來源及歷史沿革4. 方義衍變5. 臨床應(yīng)用6. 對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)7. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿（二）藥學(xué)研究資料9. 藥學(xué)研究資料綜述9.1 主要研究結(jié)果總結(jié)9.2 分析與評(píng)價(jià)9.3 標(biāo)準(zhǔn)煎液“ ”標(biāo)準(zhǔn)1.1 1 處方藥味1.2 2 藥材資源評(píng)估1.3 3 藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.4 4 藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書1.5 5 參考文獻(xiàn)11. 飲片炮制11.1 藥材產(chǎn)地加工11.2 炮制方法及參數(shù)的確定11.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)11.4 參考文獻(xiàn)12.

2、 工藝研究12.1 處方12.2 制法12.3 劑型及產(chǎn)品組成12.4 生產(chǎn)工藝研究資料12.5 工藝驗(yàn)證12.6 參考文獻(xiàn)13. 非臨床安全性試驗(yàn)用樣品14. 藥品標(biāo)準(zhǔn)研究14.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)概述14.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目14.3 關(guān)注事項(xiàng)14.4 化學(xué)成分研究14.5 質(zhì)量研究14.6 樣品檢驗(yàn)報(bào)告書14.7 參考文獻(xiàn)15. 穩(wěn)定性研究15.1 穩(wěn)定性總結(jié)15.2 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)15.3 包裝材料的選擇15.4 上市后的穩(wěn)定性研究15.5 參考文獻(xiàn)（三）非臨床安全性研究資料16. 非臨床安全性研究資料綜述17. 安全藥理學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料18. 單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料19. 重復(fù)給藥毒

3、性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料20. 過敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料21. 遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料22. 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料23. 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料24. 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 二、申報(bào)資料撰寫說明（一）綜述1. 藥品名稱藥品名稱包括： 中文名； 漢語拼音名； 命名依據(jù)。來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方 （以下簡(jiǎn)稱 “經(jīng)典名方 ”） 制 劑的藥品名稱原則上應(yīng)與古代醫(yī)籍中的方劑名稱相同。2. 證明性文件證明性文件包括： 申請(qǐng)人合法登記證明文件、 藥品生產(chǎn)許可證 、 藥品生產(chǎn)質(zhì)

4、量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件； 直接接觸藥品的包裝材料 （或容器） 的注冊(cè)證書復(fù)印件或核準(zhǔn)編號(hào)； 其他證明文件。3. 處方來源及歷史沿革應(yīng)規(guī)范表述處方組成、 各藥味劑量、 功能主治以及擬定的用法用量。應(yīng)詳細(xì)說明處方來源（著作及作者） 、頒布朝代或年代；提供原文記載的處方藥味組成、 炮制方法和劑量， 同時(shí)說明處方中每一藥味的規(guī)范名稱；提供原文記載的功能主治、用法用量。 上述資料需附著作原文條目。應(yīng)提供歷代本草文獻(xiàn)， 需注明出處（包括作者、 出版年以及版本情況） ，并提供全面反映處方歷史沿革的綜述資料。4. 方義衍變應(yīng)用中醫(yī)理論對(duì)經(jīng)典名方主治病證的病因病機(jī)、 治則治法進(jìn)行論述，需對(duì)處方的配伍原則（如君

5、、臣、佐、使）及藥物組成之間的相互關(guān)系進(jìn)行分析， 并系統(tǒng)梳理歷代方義及其相對(duì)應(yīng)治則治法的衍變情況，需注明文獻(xiàn)出處。5. 臨床應(yīng)用應(yīng)用文獻(xiàn)研究方法， 系統(tǒng)梳理既往研究結(jié)果及臨床應(yīng)用情況，總結(jié)分析反映經(jīng)典名方安全性、 有效性的已有臨床應(yīng)用資料， 重點(diǎn)闡明其在當(dāng)今臨床應(yīng)用的價(jià)值， 同時(shí)對(duì)市場(chǎng)前景的預(yù)測(cè)加以論述。本部分應(yīng)注意引用文獻(xiàn)資料的真實(shí)性和針對(duì)性， 注明文獻(xiàn)出處，同時(shí)注意文獻(xiàn)的可信度和資料的可靠性。6. 對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)應(yīng)提供申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量批間一致等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)。7. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的

6、藥品說明書樣稿、 說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明、有關(guān)安全性和有效性等方面的參考文獻(xiàn)。藥品說明書中， 警示語應(yīng)注明： 本方劑有長(zhǎng)期中醫(yī)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用。 【成份】應(yīng)注明處方藥味及其劑量（相當(dāng)于飲片的量） 。 【注意事項(xiàng)】 須注明處方及功能主治的具體來源。 【功能主治】只能采用中醫(yī)術(shù)語表達(dá)，并應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。 【藥理毒理】應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的毒理研究資料進(jìn)行撰寫，并提供撰寫說明及支持依據(jù)。說明書有關(guān)項(xiàng)下無相應(yīng)內(nèi)容時(shí)可以省略該項(xiàng)。8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究9. 藥學(xué)研究資料綜述藥學(xué)研究資料綜述是申請(qǐng)人對(duì)所進(jìn)行的藥學(xué)研究結(jié)

7、果的總結(jié)、分析與評(píng)價(jià)。9.1 主要研究結(jié)果總結(jié)9.1.1 處方藥味及藥材資源評(píng)估明確處方的來源、出處、劑型、使用方法及用量，近、現(xiàn)代使用情況。簡(jiǎn)述處方藥味新建立的質(zhì)量控制方法及限度。簡(jiǎn)述藥材資源評(píng)估情況。9.1.2 藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制明確上市批量生產(chǎn)所用的藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制， 應(yīng)與 研究使用的工藝保持一致性。9.1.3 生產(chǎn)工藝經(jīng)典名方制劑依據(jù) “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”的處方、劑量和煎煮方法工藝進(jìn)行研究制備，并以 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的出膏率、含量、指紋圖譜或特征圖譜為基準(zhǔn)進(jìn)行藥學(xué)研究對(duì)比分析， 應(yīng)與 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”取得一致。明確經(jīng)典名方制劑制備工藝與 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的一致性。 若有改變，應(yīng)當(dāng)

8、說明改變的時(shí)間、內(nèi)容及合理性。說明輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。 簡(jiǎn)述輔料新建立的質(zhì)量控制方法及限度。 無法定標(biāo)準(zhǔn)的輔料， 說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究及申報(bào)，簡(jiǎn)述結(jié)果。簡(jiǎn)述放大生產(chǎn)樣品的批次、 規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等， 說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。1.1.4 藥品標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)述藥品標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容。 說明含量測(cè)定的批次、 擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對(duì)照品的來源及純度等。說明非法定來源的對(duì)照品是否經(jīng)法定部門進(jìn)行了標(biāo)定。1.1.5 穩(wěn)定性研究簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、 直接接觸藥品的包裝材料和容器等。 評(píng)價(jià)樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。1.1.6 說明書、包

9、裝、標(biāo)簽明確直接接觸藥品的包裝材料和容器， 說明是否提供了其注冊(cè)證或核準(zhǔn)編號(hào)， 以及藥品標(biāo)準(zhǔn)。 簡(jiǎn)述說明書、 包裝、 標(biāo)簽中 【成份】 、 【性狀】 、 【規(guī)格】 、 【貯藏】 、 【包裝】 、 【有效期】等內(nèi)容。1.2 分析與評(píng)價(jià)對(duì)藥材資源評(píng)估、制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，分析各項(xiàng)研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合經(jīng)典名方在歷史上臨床應(yīng)用文獻(xiàn)研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評(píng)價(jià)工藝可行性、 質(zhì)量可控性和經(jīng)典名方制劑的穩(wěn)定性。1.3 標(biāo)準(zhǔn)煎液標(biāo)準(zhǔn)提供已批準(zhǔn)的 標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)。10. 藥材10.1 處方藥味以列表的形式匯總處方中各個(gè)藥味的來源、相關(guān)證明文

10、件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)示例如下：表1.處方藥味列表名稱標(biāo)準(zhǔn)（藥典、部頒）（明確到縣）基原（鑒定依 據(jù)、鑒定人）采集時(shí)間、批 次、數(shù)量等提供資料說明藥材的基原 （包括科名、中文名、拉丁學(xué)名）、 藥用部位、產(chǎn)地（經(jīng)緯度）、采收期、產(chǎn)地加工和保存方法、是 否種植/養(yǎng)殖（人工生產(chǎn)）、品種或栽培種名稱。對(duì)于藥材基原易 混淆品種，均需提供藥材基原鑒定報(bào)告。多基原的藥材須固定基 原，并選用與 標(biāo)準(zhǔn)煎液”相同基原的藥材。源于野生資源的藥材， 需提交生態(tài)環(huán)境、形態(tài)描述、 生長(zhǎng)特征等信息。藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時(shí)，應(yīng)固定產(chǎn)地, 提倡使用道地藥材。 藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時(shí)， 應(yīng)固定采收 期。應(yīng)遵循中

11、藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GAP ） 進(jìn)行中藥材的種植、養(yǎng)殖和生產(chǎn)。10.2 資源評(píng)估報(bào)告藥材資源評(píng)估是指生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身的產(chǎn)能對(duì)一定時(shí)間段內(nèi)所使用藥材資源的預(yù)計(jì)消耗量與預(yù)計(jì)可獲得量之間的關(guān)系以及產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)藥材資源可持續(xù)利用可能造成的影響進(jìn)行科學(xué)評(píng)估的過程。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在立項(xiàng)、 研制、 上市后的不同階段開展藥材資源評(píng)估和數(shù)據(jù)、結(jié)論。藥材資源評(píng)估內(nèi)容及其評(píng)估結(jié)論的有關(guān)說明詳見 中藥資源評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則 。10.3 藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)開展藥材、 飲片及 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的質(zhì)量概貌研究， 綜合考慮藥材 -飲片 -“標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的相關(guān)性，確定該藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法， 確定

12、科學(xué)合理的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量概貌系指對(duì)藥品質(zhì)量屬性的總體描述， 它綜合考慮藥品的安全性和有效性， 并在理論上能夠確保藥品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量要求。 質(zhì)量屬性系指那些影響藥品安全性、 有效性或一致性的物理、化學(xué)、 生物活性等特性； 而關(guān)鍵質(zhì)量屬性系指對(duì)藥品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性。10.3.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng) “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測(cè)、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。 鼓勵(lì)進(jìn)行 DNA 條形碼及生物活性檢測(cè)的探索性研究和應(yīng)用。藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括：（ 1）定性指標(biāo)，如基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工、性狀、有效/指標(biāo)成分等；（

13、 2） 定量指標(biāo)， 如有效/指標(biāo)成分含量，水分、 雜質(zhì)、 農(nóng)殘、重金屬和有害元素、 真菌毒素等外源污染限量等。 如不進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。10.3.2 標(biāo)準(zhǔn)處方藥味首先應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)， 包括中國藥典 及原部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)要建立不低于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立要做到切實(shí)達(dá)到控制相關(guān)中藥材的質(zhì)量， 制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在藥材標(biāo)準(zhǔn)中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善藥材標(biāo)準(zhǔn)， 建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)， 并提供標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明， 采用新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的須提供實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)和文字標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)資料， 并按相關(guān)法規(guī)申報(bào)。 對(duì)藥材中可能含有的農(nóng)殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外

14、源性雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，建立標(biāo)準(zhǔn)控制限度。10.3.3 質(zhì)量分析針對(duì)不少于 3 個(gè)產(chǎn)地的不少于 15 批次藥材的質(zhì)量屬性進(jìn)行分析。說明藥材產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。10.4 藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書應(yīng)提供處方藥材的檢驗(yàn)報(bào)告書。10.5 參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。11. 飲片炮制飲片的炮制方法應(yīng)與該經(jīng)典名方的古代醫(yī)籍記載一致， 并提供藥材產(chǎn)地初加工、 藥材凈制、 切制、 炮炙等詳細(xì)過程以及炮制工藝路線的主要具體參數(shù)。11.1 藥材產(chǎn)地加工描述藥材產(chǎn)地加工的方法及主要工藝參數(shù)。 對(duì)鮮藥材進(jìn)行切制等處理的，應(yīng)說明原因并明確加工后藥材的規(guī)格。11.2 炮制方法及參數(shù)的確定11.2

15、.1 藥材凈制經(jīng)凈制的藥材，應(yīng)描述藥材凈制的方法，如挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等，凈制處理后的藥材應(yīng)符合藥用要求。11.2.2 藥材切制經(jīng)切制的藥材， 應(yīng)說明切制類型和規(guī)格確定的依據(jù)， 切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時(shí)間、吸水量、溫度、浸潤(rùn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)等可能造成有效成份損失或破壞的影響因素。11.2.3 藥材炮炙經(jīng)炮炙的藥材，應(yīng)明確炮炙方法（如炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制霜、水飛等）及具體工藝參數(shù)，加輔料炮炙的，應(yīng)明確輔料來源、種類、用量及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等情況。應(yīng)提供炮制規(guī)范正文復(fù)印件。11.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)開展藥材、 飲片及 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的質(zhì)

16、量概貌研究， 綜合考慮藥材 -飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的相關(guān)性確定該飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法， 確定科學(xué)合理的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。11.3.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)飲片的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng) “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性， 并與相應(yīng) “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”及藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)有較好地對(duì)應(yīng)關(guān)系。鼓勵(lì)進(jìn)行DNA 條形碼及生物活性檢測(cè)的探索性研究和應(yīng)用。飲片的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括：（ 1） 定性指標(biāo)， 如藥材來源、 基原、 性狀、 有效/指標(biāo)成分等；（ 2） 定量指標(biāo)， 如有效/指標(biāo)成分含量，水分、 雜質(zhì)、 農(nóng)殘、重金屬和有害元素、 真菌毒素等外源污染限量等。 如不進(jìn)行檢測(cè)

17、，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。11.3.2 標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)典名方制劑使用飲片應(yīng)根據(jù)原方出處記載的炮制方法進(jìn)行炮制，并應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典炮制通則的有關(guān)規(guī)定。應(yīng)建立不低于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 飲片企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立要做到切實(shí)達(dá)到控制相關(guān)飲片的質(zhì)量， 制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在飲片標(biāo)準(zhǔn)中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善飲片標(biāo)準(zhǔn)， 建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)， 并提供標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，其余同藥材。11.3.3 質(zhì)量分析依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)分析不少于 3 個(gè)產(chǎn)地的 15 批次飲片；若未按照國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行炮制的飲片， 應(yīng)從原藥材開始進(jìn)行不少于 3 個(gè)產(chǎn)地的 15 批次炮制過程研究，并對(duì)飲片進(jìn)行質(zhì)量分析。說明炮制工藝各

18、環(huán)節(jié)及參數(shù)等， 研究建立內(nèi)控的飲片炮制規(guī)范或飲片藥品標(biāo)準(zhǔn)。11.3.4 提供飲片的檢驗(yàn)報(bào)告書。11.4 參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。12. 工藝研究經(jīng)典名方制劑的制備， 原則上以古籍中記載的制備方法為依據(jù)制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與組方出處保持基本一致。在生產(chǎn)工藝研究中， 應(yīng)確定和識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性、 關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)， 采用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)， 建立關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系， 提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)健性， 建立相應(yīng)過程控制方法，確保批間質(zhì)量基本一致及可追溯。12.1 處方：提供1000個(gè)制劑單位的處方組成。12.2 制法：應(yīng)開展生產(chǎn)試驗(yàn)，利用企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn) 3批

19、以上經(jīng)典名方制劑，根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備和規(guī)模試驗(yàn)或驗(yàn)證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗(yàn)批次數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)， 確定各項(xiàng)生產(chǎn)工藝參數(shù)， 明確生產(chǎn)過 程質(zhì)控點(diǎn)及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。提供經(jīng)典名方制劑的工藝流程圖以及各工藝步驟的研究資料，藥學(xué)研究須與 標(biāo)準(zhǔn)煎液”進(jìn)行對(duì)比分析。12.2.1 制備工藝流程圖按照制備工藝步驟提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，應(yīng) 涵蓋所有的工藝步驟，標(biāo)明主要工藝參數(shù)。12.2.2 詳細(xì)制備方法以中試批次為代表，按單元操作過程描述工藝 (包括包裝步 驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)， 應(yīng)結(jié)合不同劑型、工藝的特點(diǎn)關(guān)注主要工藝步驟與參數(shù)。12.3 劑型及產(chǎn)品組成：(1)

20、說明具體的劑型和規(guī)格，規(guī)格項(xiàng)下需明確單位劑量中的飲片量。以表格的方式列由單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各藥物及輔料在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于制劑工藝中用到但最終去除的溶劑也應(yīng)列由。表2.單位劑量產(chǎn)品的處方組成藥物及輔料用量作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)制劑工藝中使用到并最終 去除的溶劑(2)說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。12.4 生產(chǎn)工藝研究資料提取、濃縮、干燥等工藝條件研究?jī)?nèi)容和相關(guān)要求詳見中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則。另外，生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)，應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理 念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。生產(chǎn)工藝研究的目標(biāo)是與標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量屬性保持盡量一致。選擇至

21、少三項(xiàng)指標(biāo)，包括由膏率、指紋圖譜相似度、多指 標(biāo)成分含量及其轉(zhuǎn)移率，均應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)煎液”規(guī)定的范圍內(nèi)。12.4.1 中藥飲片前處理工藝(1)切制中藥飲片需進(jìn)行切制處理的，應(yīng)詳細(xì)說明切制的類型和規(guī) 格，切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時(shí)間、吸水量、溫 度、浸潤(rùn)設(shè)備的工藝參數(shù)等可能造成有效成分損失或破壞的影 響因素。(2)粉碎中藥飲片需進(jìn)行粉碎處理的，應(yīng)詳細(xì)說明粉碎的方式方法、 粉碎粒度及依據(jù)，并注意由粉率。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉 碎溫度；含糖、膠質(zhì)或蛋白(如動(dòng)物藥)較多且質(zhì)地柔軟的藥材 應(yīng)注意粉碎方法。12.4.2 提取工藝研究采用的工藝路線應(yīng)與經(jīng)典名方的傳統(tǒng)中藥工藝路線相同。12.4.2.1

22、 提取工藝描述描述提取工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。12.4.2.2 工藝條件考察提供主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)， 如：提取等工藝參數(shù)的考察試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證試驗(yàn)等。 生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。12.4.3 濃縮12.4.3.1 濃縮工藝描述描述濃縮工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。12.4.3.2 濃縮工藝研究提供濃縮工藝方法、 主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)， 如考察試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證試驗(yàn)等。 生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。12.4.4 干燥12.4.4.1 干燥工藝描述描述干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。12.4.4.2 干燥工藝研

23、究提供干燥工藝方法以及主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)， 如考察試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證試驗(yàn)等。關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。12.4.5 制劑成型工藝劑型選擇應(yīng)與古籍記載一致， 古籍記載為湯劑的可以制成顆粒劑。相關(guān)研究?jī)?nèi)容和相關(guān)要求詳見 中藥、 天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則。12.4.5.1 制劑成型工藝描述描述制劑成型工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。12.4.5.2 制劑處方前研究（中間體的特性研究）提供詳細(xì)的中間體特性研究資料。制定并提供中間體的標(biāo)準(zhǔn)。12.4.5.3 輔料研究提供詳細(xì)的輔料篩選研究資料。12.4.5.4 制劑處方篩選研究提供詳細(xì)的制劑處方篩選研究資料， 通過處方篩選

24、研究， 初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。12.4.5.5 制劑成型工藝研究提供詳細(xì)的制劑成型工藝研究資料。12.4.5.6 制劑相關(guān)特性對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)， 如水分、 溶化性等進(jìn)行分析。12.4.5.7 制劑成型工藝的優(yōu)化制劑成型工藝研究應(yīng)當(dāng)考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、 適應(yīng)性。 在制劑研究過程中， 特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對(duì)成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響， 應(yīng)確定并建立這些關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性與關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的關(guān)系， 確定允許的波動(dòng)范圍，以減少批間質(zhì)量差異，保證藥品的安全、 有效及其質(zhì)量的一致。制劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化的，應(yīng)重點(diǎn)描

25、述工藝研究的主要變 更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn) 證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（包括但不限于中試放大批等） 的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如 用于穩(wěn)定性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如含量及其他主要質(zhì)量指標(biāo)） 示例如下，當(dāng)不同批次的得率有較大差異時(shí)，應(yīng)分析造成這種差異的原因，同時(shí)應(yīng)分析得率差異對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。表3.批分析匯總批號(hào)生產(chǎn) 日期生產(chǎn) 地點(diǎn)規(guī)模收率樣品 用途樣品質(zhì)量含量其他指標(biāo)12.5工藝驗(yàn)證12.5.1 生產(chǎn)商根據(jù)實(shí)際情況填寫。12.5.2 批處方以表格的方式列由中試放大規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各藥味及輔料執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。處方飲片的投

26、料方式可采用混批投料（即對(duì)飲片進(jìn)行質(zhì)量均一化處理后投料）。要求：所用飲片質(zhì)量可追溯，混批調(diào)配的指 標(biāo)合理（如指紋圖譜、浸生物及指標(biāo)成分含量等）。表4.批處方組成藥味及輔料用量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)制劑工藝中使用到 并最終去除的溶劑12.5.3 工藝描述按單元操作過程描述中試批次樣品的工藝（包括包裝步驟）明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。12.5.4 輔料、生產(chǎn)過程中所用材料以列表的形式匯總所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)示例如下：表5.輔料、生產(chǎn)過程中所用材料輔料規(guī)格 （或型號(hào)）生產(chǎn)商/ 供應(yīng)商批準(zhǔn)文號(hào)/注 冊(cè)證號(hào)執(zhí)行 標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中 所用材料規(guī)格 （或型號(hào)）生產(chǎn)商/ 供應(yīng)商批

27、準(zhǔn)文號(hào)/注 冊(cè)證號(hào)執(zhí)行 標(biāo)準(zhǔn)提供輔料、生產(chǎn)過程中所用材料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑 生產(chǎn)商對(duì)所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的檢驗(yàn)報(bào)告。如對(duì)輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。12.5.5 主要生產(chǎn)設(shè)備提供生產(chǎn)過程中所用主要生產(chǎn)設(shè)備的信息，如提取罐、濃縮罐等型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配 液、灌裝容器規(guī)格等。12.5.6 關(guān)鍵步驟工藝和提取物（中間體）的控制列出所有關(guān)鍵步驟工藝及其工藝參數(shù)控制范圍。 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟工藝確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 包括項(xiàng)目、方法和限度， 必要時(shí)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。明確中間體（如浸膏等）的得率范圍

28、。12.5.7 生產(chǎn)數(shù)據(jù)應(yīng)提供連續(xù)3 批穩(wěn)定的數(shù)據(jù)， 包括批號(hào)、 投料量、 半成品量、輔料量、成品量、成品率等。12.5.8 成品檢驗(yàn)結(jié)果提供成品自檢結(jié)果。 與樣品含量測(cè)定相關(guān)的藥材， 應(yīng)提供所用藥材與樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)算轉(zhuǎn)移率。12.6 參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。13. 非臨床安全性試驗(yàn)用樣品非臨床安全性試驗(yàn)用樣品， 應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。應(yīng)提供制備非臨床安全性試驗(yàn)用樣品的原料、生產(chǎn)工藝、 質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告以及樣品的批生產(chǎn)記錄。14. 藥品標(biāo)準(zhǔn)研究14.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)概述為了有效控制經(jīng)典名方制備各環(huán)節(jié)的質(zhì)量， 應(yīng)開展藥材、 飲 片及經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量概貌研究， 確定關(guān)

29、鍵質(zhì)量屬性， 確保經(jīng) 典名方制劑批間質(zhì)量基本一致及可追溯。標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合 “中國藥典中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求 ” 中的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)典名方制劑需同時(shí)建立藥材飲片、中間體和成品標(biāo)準(zhǔn)， 并與 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”進(jìn)行對(duì)比， 質(zhì)量水平不得低于 “標(biāo) 準(zhǔn)煎液 ” 的要求。需提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。14.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目藥品標(biāo)準(zhǔn)包括但不局限以下項(xiàng)目：外觀性狀、鑒別、含量、指紋圖譜或特征圖譜、檢查以及制劑通則的有關(guān)要求。14.3 關(guān)注事項(xiàng)：14.3.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目應(yīng)與 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ” 的制備工藝及臨床療效有較好的相關(guān)性， 且盡可能滿足可測(cè)、 準(zhǔn) 確、耐用和

30、低成本的需求。 需要說明各質(zhì)控項(xiàng)目設(shè)定的緣由， 總 結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)， 未納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的 考量及確定依據(jù)。14.3.2 保障不同批次藥品穩(wěn)定均一的措施： 建議建立指紋圖譜或特征圖譜等方法， 鼓勵(lì)進(jìn)行生物活性檢測(cè)的探索研究， 以盡可能通過檢驗(yàn)反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量狀況。 藥品標(biāo)準(zhǔn)中的含量測(cè)定限度等質(zhì)量要求應(yīng)有合理的范圍， 一般可采用試驗(yàn)用多批樣品的 實(shí)際含量為依據(jù)確定合理的含量限度范圍。14.3.3 對(duì)照品： 在經(jīng)典名方研制過程中如果使用了 中國藥典對(duì)照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。 在研制過程中如 果使用了自制對(duì)照品， 應(yīng)提供對(duì)照品在中國食品藥品檢定研究院進(jìn)行標(biāo)定的證明資

31、料。1.1.1 1化學(xué)成分研究文獻(xiàn)資料綜述提供經(jīng)典名方原料及湯劑的化學(xué)成分研究的文獻(xiàn)資料，分析說明與提取工藝、制劑生產(chǎn)、制劑性能相關(guān)的主要化學(xué)成分及其 理化性質(zhì)。1.1.2 2確證化學(xué)組分的研究資料提供經(jīng)典名方化學(xué)成分研究的試驗(yàn)資料，包括化學(xué)成分的系統(tǒng) 研究（提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒別等）和分析研究資料及相關(guān)圖譜等。1.1.3 3關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究資料提供試驗(yàn)資料，明確影響安全、有效、質(zhì)量批問一致的理化、 生物活性指標(biāo)的測(cè)定方法及限度， 分析說明經(jīng)典名方制劑的關(guān)鍵 質(zhì)量屬性及其影響因素。表6.經(jīng)典名方制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性匯總表項(xiàng)目（如xx成分）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如含量上下限）與有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì) 量屬性與安全性

32、相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì) 量屬性與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量 屬性其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性般包括以下14.5 質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。內(nèi)容:(1)分析方法：列明藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法。表7.藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法考察項(xiàng)目檢測(cè)方法限度要求檢測(cè)依據(jù)性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量特征圖譜檢查其他項(xiàng)目(2)分析方法的驗(yàn)證列入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的分析方法學(xué)驗(yàn)證按照現(xiàn)行版中國藥典中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項(xiàng)提供方法學(xué) 驗(yàn)證資料，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。未列入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的分析方法學(xué)驗(yàn)證按照現(xiàn)行版中國藥典中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項(xiàng)提供方法學(xué) 驗(yàn)證資料，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。(3)外源性污染物分析對(duì)于可能含有的農(nóng)殘、重金屬、礎(chǔ)鹽

33、、真菌毒素、溶劑殘留、樹脂殘留等雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求， 控制限度。對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度， 應(yīng)提供依據(jù)。14.6 樣品檢驗(yàn)報(bào)告書申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供連續(xù) 3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。14.7 參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的由處。15.穩(wěn)定性研究15.1 穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提由貯存條件和有效期。示例如下：(1)試驗(yàn)樣品表8.樣品情況批號(hào)規(guī) 格組方藥味來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)日期試驗(yàn)開始時(shí)間生產(chǎn)地點(diǎn)批量注包裝/密封系統(tǒng)的性狀(如包 材類型、性狀和顏色等)注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）

34、研究?jī)?nèi)容表9.常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察 時(shí)間考察 項(xiàng)目分析方法 及其驗(yàn)證影響因素 試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)論填表說明:1）影響因素試驗(yàn)的 結(jié)論”項(xiàng)中需概述樣品對(duì)光照、溫度、 濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評(píng)價(jià)貯藏條件合理性的依據(jù)之一。2）分析方法及其驗(yàn)證”項(xiàng)需說明采用的方法是否為已驗(yàn)證 并列入藥品標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和藥品標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同， 或藥品標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項(xiàng)目， 應(yīng)在上表中明確方法驗(yàn)證資料在中 報(bào)資料中的位置。（3）研究結(jié)論表10.穩(wěn)定性研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對(duì)說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示15.2 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具

35、體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。15.2.1 影響因素試驗(yàn)表11.影響因素試驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品）批量：規(guī)格:考察項(xiàng)目限度 要求光照試驗(yàn)4500Lux （天）高溫試驗(yàn)60 c （天）高濕試驗(yàn) 92.5%RH （天）051005100510性狀鑒別水分溶化性/澄 清度含量其他項(xiàng)目說明：影響因素試驗(yàn)的要求詳見 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。15.2.2 加速試驗(yàn)表12.加速試驗(yàn)批號(hào)1:（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他項(xiàng)目說明：加速試驗(yàn)的要求詳見 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則15.2.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)

36、表13.長(zhǎng)期試驗(yàn)批號(hào)1:（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）0369121824性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他項(xiàng)目說明：長(zhǎng)期試驗(yàn)的要求詳見 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。15.3 包裝材料的選擇(1)包材類型、來源及相關(guān)證明文件:表14.包裝材料項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型汪1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)或 核準(zhǔn)編號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，鋁塑泡罩包裝，組成為： 3.2VC/鋁、3.2VC/3.2E/3.2VDC/鋁、3.2VC/3.2VDC/鋁;復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/

37、低 密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2:表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 。（ 2）闡述包材的選擇依據(jù)。直接接觸藥品的包裝材料的選擇應(yīng)符合 藥品包裝材料、 容器管理辦法 （暫行）、 藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則 （暫行）及相關(guān)要求，提供相應(yīng)的注冊(cè)證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 在選擇直接接觸藥品的包裝材料時(shí)， 應(yīng)對(duì)同類藥品及其包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)研， 證明選擇的可行性， 并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進(jìn)行相應(yīng)的考察。（ 3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下， 應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。 采用新的包裝

38、材料， 在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行的項(xiàng)目外， 還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項(xiàng)目。（ 5.4 上市后的穩(wěn)定性研究申報(bào)生產(chǎn)時(shí)， 應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前3 批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察， 并對(duì)每年生產(chǎn)的至少1 批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。（ 5.5 參考文獻(xiàn)提供引用文獻(xiàn)和文件的出處。（三）非臨床安全性研究16. 非臨床安全性研究資料綜述經(jīng)典名方制劑的非臨床安全性研究應(yīng)按照現(xiàn)行中藥復(fù)方制劑非臨床安全性研究的技術(shù)要求， 在通過 GLP 認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行 GLP 規(guī)范。非臨床安全性研究綜述應(yīng)為所申請(qǐng)藥物的非臨床安全性評(píng)估提供綜合性和關(guān)鍵性評(píng)價(jià)。16.1

39、非臨床安全性研究總結(jié)簡(jiǎn)要?dú)w納非臨床安全性研究的主要結(jié)果， 按以下順序進(jìn)行總結(jié)：非臨床安全性研究概述、 安全藥理學(xué)試驗(yàn)、 單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)（刺激性、溶血性、過敏性試驗(yàn)等） 、其 他毒性試驗(yàn)、試驗(yàn)結(jié)果討論和結(jié)論，并附列表總結(jié)。16.2 綜合概述和結(jié)論對(duì)非臨床安全性研究進(jìn)行綜合評(píng)估。 分析各項(xiàng)非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果， 綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果之間的相關(guān)性， 種屬和性別的差異性。 通過以上分析， 綜合現(xiàn)有的非臨床安全性研究資料，分析說明是否支持申請(qǐng)品種的上市申請(qǐng)。17. 安全藥理學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料根據(jù)需要進(jìn)行安全藥理學(xué)試驗(yàn)。

40、可以用文獻(xiàn)綜述代替試驗(yàn)研究。18. 單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料可進(jìn)行至少一種動(dòng)物的單次給藥毒性試驗(yàn)。19. 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料可先進(jìn)行一種動(dòng)物（嚙齒類） 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時(shí)，為進(jìn)一步研究毒性情況， 再進(jìn)行第二種動(dòng)物 （非嚙齒類）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。 若適用人群包括兒童，還應(yīng)提供支持相應(yīng)兒童年齡段的幼齡動(dòng)物重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)資料。20. 過敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料若制劑為經(jīng)皮膚、粘膜、 腔道等非口服途徑給藥，需要根據(jù)給藥途徑及制劑特點(diǎn)提供相應(yīng)的特殊安全性試驗(yàn)資料， 如： 研究對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性、局部過敏性等） 、對(duì)全身產(chǎn)生的毒性（如全身過敏性、溶血性等） 。21. 遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料若重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有異常增生、 處方中含有高度懷疑的遺傳毒性的藥味或成分等， 應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的遺傳毒性研究資料。用