推薦精選胃malt淋巴瘤進展

1、胃malt淋巴瘤的研究與診治進展2012-6概述概述v malt (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相關(guān)淋巴樣組織v 1983年由peter isaacson提出v抗原刺激免疫應(yīng)答及局部炎癥免疫反應(yīng)性淋巴增殖淋巴瘤v從無到有，由良到惡v幾乎全是細胞來源，多呈低惡性特征v與其他結(jié)內(nèi)淋巴瘤生物學(xué)行為完全不同，而與某些上皮相關(guān)的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。 2 2012-6概述概述v存在免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是hp感染v“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長、長期局限、對手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好v組織學(xué)特征:中心細胞樣(ccl)細胞

2、，漿細胞樣分化，淋巴上皮損害(lel)v返家（homing back）現(xiàn)象：局部長期生長，但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā) 3 2012-6胃malt淋巴瘤與hp感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料 wotherspoon等 ：110 例 （92% ） doglioni等 ：h.pylori，胃malt淋巴瘤 歐陽欽等 ：78 例（87.2% ）h.pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性b細胞4 2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤發(fā)生機制malt的獲得的獲得粘膜免疫反應(yīng)粘膜免疫反應(yīng) venno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型 發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害 說明hp在胃黏膜的定植局部免疫反應(yīng)

3、maltvlee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴瘤細胞的刺激作用淋巴瘤細胞的刺激作用 hussel等：瘤細胞體外培養(yǎng)+ h.pylori + t cell 有白介素-2受體表達、b 淋巴細胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除t細胞或hp后反應(yīng)即消失。（t細胞、劑量相關(guān)）由自身反應(yīng)性由自身反應(yīng)性b 細胞轉(zhuǎn)化而來細胞轉(zhuǎn)化而來 間接（間接（t細胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機理細胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機理5 2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤發(fā)生機制遺傳異常的獲得遺傳異常的獲得 3-三體性 60% t(11;18)(q21;q21) ：

4、50% api2-mlt融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除bcl-10表達限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, fas)6 2012-6胃malt淋巴瘤發(fā)病的假說isaacson 推測h.pylori到胃淋巴瘤分為3個步驟: vh.pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細胞增生形成maltvh.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)t細胞進而誘導(dǎo)3號染色體變異, 致使malt的b細胞產(chǎn)生克隆性增生v在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上, 細胞增殖基因表達產(chǎn)物增加, 出現(xiàn)染色體易位t(1;14), 致使對t細胞依賴性的解除, 促使低度惡性malt淋

5、巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.7 2012-6胃malt淋巴瘤發(fā)病的假說 h.pylori感染感染 刺激 b細胞細胞 t細胞細胞 3-三體性 異?？寺‘惓？寺?低惡性低惡性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori依賴型）依賴型） t(11:18) api2-mlt融合 bcl10 核表達 t(1:14) bcl10截斷突變 低惡性低惡性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori非依賴型）非依賴型） p53，dcc，apc 高惡性高惡性malt淋巴瘤淋巴瘤 (現(xiàn)為彌漫性大b細胞淋巴瘤） 8 2012-6臨床特點v 臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等癥狀，

6、晚期與胃癌鑒別困難。v 發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55 歲，國內(nèi)48.2歲v男女比：1 1.5：1，女性不少見。v合并以下4種條件容易患胃malt淋巴瘤: hp相關(guān)的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如aids 長期應(yīng)用免疫抑制劑. 9 2012-6輔助檢查輔助檢查內(nèi)鏡檢查：v以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動功能尚存。v可見腫塊或結(jié)節(jié)、潰瘍及浸潤改變，難與癌腫區(qū)別v根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤型。x線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見（確診率僅10%）。10 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vgastritis-like

7、 maltomas 11 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vmultifocal atrophy pattern maltomas 12 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vulcerative maltomas 13 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vmultinodular maltoma vpolypoid maltoma 14 2012-6超聲內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡v內(nèi)鏡超聲（eus）可以動態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配合活檢病理，使診斷更加準確可靠。敏感性90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%. v胃淋巴瘤呈彌漫浸潤，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各

8、層次仍保留原有特征。進展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。v明顯優(yōu)于體表b超、ct、mri等檢查v抗h pylori治療后病變可減輕乃至消失, 胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常, 超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法15 2012-6超聲內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡 (a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個小的結(jié)節(jié)樣病變；(b) eus顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤 16 2012-6病理診斷病理診斷v組織病理學(xué)診斷是金標準組織病理學(xué)診斷是金標準v胃活檢診斷困難胃活檢診斷困難 容易發(fā)生漏取、誤取容易發(fā)生漏取、誤取 常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層； 擠壓變形的干擾 病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性 組織形態(tài)上與組織形態(tài)上

9、與hp陽性慢性胃炎重疊陽性慢性胃炎重疊 17 2012-6病理診斷病理診斷v腫瘤早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別v活檢時注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除（esd）v一般活檢診斷陽性率為3050，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率達到80%v一次活檢陰性不能否定診斷 malt淋巴瘤平均活檢淋巴瘤平均活檢3.3次次18 2012-6胃淋巴增殖癥(glh)v胃淋巴增殖癥(glh) 是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。vglh 包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(malt) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的

10、病變19 2012-6isaacson 的glh組織學(xué)分級標準分級分級 大大 體體 描描 述述 形形 態(tài)態(tài) 學(xué)學(xué) 特特 點點 0 0級級 正常粘膜正常粘膜 無淋巴濾泡（無淋巴濾泡（lflf），固有膜（），固有膜（lplp） 內(nèi)散在的漿細胞。內(nèi)散在的漿細胞。級級 慢性活動性胃炎（慢性活動性胃炎（cagcag） 無無lflf及淋巴上皮病損（及淋巴上皮病損（lellel）；）； lplp內(nèi)小淋巴細胞聚集。內(nèi)小淋巴細胞聚集。 級級 濾泡性胃炎（濾泡性胃炎（cagcag伴伴lflf） 有明顯的有明顯的lflf，lplp內(nèi)大量漿細胞，內(nèi)大量漿細胞， 無無lellel。級級 可疑浸潤，可能是反應(yīng)性可疑浸潤，

11、可能是反應(yīng)性 lflf周圍小淋巴細胞彌漫浸潤，周圍小淋巴細胞彌漫浸潤， 偶爾侵入腺管。偶爾侵入腺管。級級 可疑浸潤，可能是淋巴瘤可疑浸潤，可能是淋巴瘤 lflf周圍中心細胞樣（周圍中心細胞樣（cclccl）細胞）細胞 彌漫浸潤，少量彌漫浸潤，少量lellel。級級 低惡性低惡性maltmalt淋巴瘤淋巴瘤 lplp內(nèi)內(nèi)cclccl彌漫浸潤，明顯的彌漫浸潤，明顯的lel lel 。20 2012-6與反應(yīng)性淋巴增殖（rlh）區(qū)別 病理所見 gml rlh 淋巴濾泡 +中心細胞樣細胞 + 淋巴上皮損害 + 漿細胞 + + 核內(nèi)包涵體 + 免疫組化染色 單克隆ig 多克隆ig21 2012-6病理分

12、類病理分類v2001年世界衛(wèi)生組織（who）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤malt結(jié)外邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤(38-48%)（原低惡性malt淋巴瘤） 彌漫性大b細胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)malt淋巴瘤) (45-59%)（原高惡性malt淋巴瘤）其他22 2012-6選材選材病理病理免疫組化免疫組化原位雜交原位雜交pcr 胃malt淋巴瘤的階梯式診斷流程rt-pcr（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分gml與與rhl）23 2012-6排除繼發(fā)性淋巴瘤dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標準：（1）無淺表淋巴結(jié)腫大（2）無肝脾腫大（3）周圍血白細胞分類正常（4）胸片無縱膈

13、淋巴結(jié)腫大（5）手術(shù)時除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。24 治療方案治療方案2012-6胃malt淋巴瘤分期不同分期系統(tǒng)比較26 2012-6根除根除hp治療治療v許多試驗已經(jīng)評價了抗生素治療胃malt淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃malt淋巴瘤患者在根除hp治療后達到腫瘤完全緩解（cr）vstolte回顧總結(jié)了回顧總結(jié)了744例早期胃例早期胃malt淋巴瘤淋巴瘤, 抗抗hp后后71%可以治愈?？梢灾斡日本報告完全與部分緩解率為日本報告完全與部分緩解率為83% , 但每年約但每年約5%病例復(fù)發(fā)。病例復(fù)發(fā)。v個別報告根除個別報告根除hp甚至使胃外如唾液腺、十二指甚至使胃外如唾液腺、十

14、二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退27 2012-6根除根除hp治療治療vwundisch等對e期胃malt淋巴瘤進行抗生素根治h pylori治療（n=120） w 116人(97%)經(jīng)過一線的抗生素治療hp得到根除, 而其余4人經(jīng)過二線抗生素治療后hp也得到了根治. w 80%的患者(96/120)經(jīng)過抗hp治療后獲得cr 出現(xiàn)cr在應(yīng)用抗生素治療后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就獲得cr 臨床cr的患者5 a無復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%)28 2012-6根除根除hp治療治療v根除根除hp方案方案vnccn推薦：一線推薦：一線ppi：質(zhì)子

15、泵抑制劑；rbc：枸櫞酸鉍雷尼替?。籥：阿莫西林；c：克拉霉素；m：甲硝唑；b：鉍劑；f：呋喃唑酮29 2012-6根除根除hp治療治療v補救方案補救方案l：左氧氟沙星；t：四環(huán)素30 2012-6根除根除hp治療治療vnccn推薦：i、ii期hp陽性患者，首選一線方案，若hp持續(xù)陽性可選擇二線藥物或rtv國內(nèi)學(xué)者：補救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案，必要時重復(fù)療程，療程長，劑量足v對于根除hp治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watch and wait”的態(tài)度，但需符合國情。v如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除hp治療可能是無效的，應(yīng)考慮其他治療。 liu

16、對111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中, 42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21); 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21). 31 2012-6放療放療v 對于對于h pylori根治無效或者不適用抗根治無效或者不適用抗h pylori治療的患者治療的患者, 首選放療首選放療v 有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié)有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié); 如果食管下如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯端或者十二指腸也受到侵犯, 那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴大大. v 治療劑量通常為治療劑量通常為30 gy左右左右w sloan-

17、kettering癌癥紀念醫(yī)院：癌癥紀念醫(yī)院：51名名hp陰性的胃陰性的胃malt淋巴瘤患者淋巴瘤患者, 中位放療劑量為中位放療劑量為30 gy, 5 a無病生存率、總無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為生存率和疾病特異生存率分別為89%, 83%和和100%w park等等:6例例hp陰性陰性/抗抗hp治療無效的治療無效的期和期和期的胃期的胃malt淋巴瘤患者進行單一放射治療淋巴瘤患者進行單一放射治療. 中位照射劑量是中位照射劑量是30.6 gy, 照射胃及胃周淋巴結(jié)照射胃及胃周淋巴結(jié)4 wk時間時間, 結(jié)果顯示所有結(jié)果顯示所有患者治療均有效患者治療均有效, 6 a無瘤生存率無瘤生存率

18、100%. 32 2012-6化療化療v早期胃malt淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用v應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者, 單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5 a生存率. 而多藥聯(lián)合化療如chop, 可以治療單藥化療仍然無效的患者v利妥昔單抗是一種能與cd20 抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來的多項研究顯示，r-chop與單用chop 化療相比可顯著提高有效率、生存率及無瘤生存時間。33 2012-6化療方案化療方案chop+利妥昔單抗（首選）利妥昔單抗（首選）chop：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%gs，靜滴，第1天阿霉素50m

19、g/m2，5%gs，靜滴，第1天長春新堿1.4mg/m2溶于0.9%ns，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一療程，3-4周重復(fù)，共6-8療程）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗注射液375mg/m2，0.9%ns，靜滴，每周1次，4周1療程，共6-8療程）34 2012-6推薦治療方案推薦治療方案35 2012-6手術(shù)治療手術(shù)治療優(yōu)勢優(yōu)勢直接切除腫瘤直接切除腫瘤更易于分級分期更易于分級分期指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后預(yù)防放化療的并發(fā)癥預(yù)防放化療的并發(fā)癥提高存活率提高存活率takahashi 等等 85例例 5 a存活存活率分別為率分別為97.5%