分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療嚴(yán)選內(nèi)容

1、分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療惡性腫瘤靶向治療2012 2who 2000年全球新診斷癌癥 1000萬人 發(fā)展中國家 530萬人 發(fā)達(dá)國家 470萬人 預(yù)計預(yù)計20202020年年 全球癌癥生存者全球癌癥生存者 30003000萬人萬人 全球年新發(fā)病率全球年新發(fā)病率 15301530萬人萬人 發(fā)展中國家占發(fā)展中國家占 930930萬人（萬人（6161） 全球年死亡患者全球年死亡患者 980980萬人萬人 發(fā)展中國家占發(fā)展中國家占 670670萬人（萬人（6868）3l細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物: 依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長、修復(fù)、死亡的動力學(xué)間的差異來殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差。l

2、靶向治療：靶向治療：具有針對致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。antisense dnacytoplasmmrnadnaprotein4分子靶點(diǎn)藥物與實(shí)體瘤分子靶點(diǎn)藥物與實(shí)體瘤(已上市已上市)靶點(diǎn)靶點(diǎn)藥物藥物angiogenesisendostatin （2006 nsclc chn）bevacizumab （2004 crc）egfr/her2gefitinib （2003 nsclc）erlotinib （2004 nsclc ）trastuzumab（1998 bc） cetuximab ( 2004 crc 06 scchn scchn )bcr-ablglivec（2002 cm

3、l， gist）raf/mek/erk/vegf /pdgf sorafenib (2005 rcc)egfr/ /vegfr/ /ret vandetanib （2006 mtc ）vegf-r1-/pdgfr-/kit/ /flt-3/ret meksunitinib(sutent ) (2006 rcc gist)cd20rituximab(1996 nhl) zavalin(2002 nhl) baxxar(2003)5腫瘤分子靶向治療策略腫瘤分子靶向治療策略 癌基因、抑癌基因 生長因子及其受體 腫瘤血管生成因子 蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 dna 拓?fù)洚悩?gòu)

4、酶 泛素化途徑調(diào)控因子 dna引物酶 組蛋白去乙?；傅日业秸＜?xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點(diǎn)6腫瘤分子靶向治療策略腫瘤分子靶向治療策略l設(shè)計理想的靶向抗腫瘤藥物設(shè)計理想的靶向抗腫瘤藥物*與靶分子高特異結(jié)合；高特異結(jié)合； *高親合力；高親合力； *分子量小易在瘤組織內(nèi)通透；易在瘤組織內(nèi)通透； *穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期; *與治療對象有生物同源性，有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。l由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補(bǔ)短，要求靶向藥物必

5、須聯(lián)合各種不同療法，取長補(bǔ)短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量。 7分子靶向治療藥物分類分子靶向治療藥物分類l按藥物按藥物本身性質(zhì)特點(diǎn)本身性質(zhì)特點(diǎn)主要分兩類，主要分兩類，單克隆抗體單克隆抗體和和小分子化小分子化合物。合物。l單抗類分子靶向藥物常用的有：單抗類分子靶向藥物常用的有：rituximabrituximab、herceptinherceptin、imc-erbituximc-erbitux和和avastinavastin等等l小分子化合物常用的有：小分子化合物常用的有：glivecglivec、iressairessa、tarcevatarceva、sorafenibsorafeni

6、b、sutentsutent等等8腫瘤分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn)腫瘤分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn) l如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能？l如何建立精確的分子靶向治療方案，降低治療臨床費(fèi)用？降低治療臨床費(fèi)用？ l腫瘤組織一開始可能源于單一基因突變，但隨著腫瘤生長，可能帶來新的基因突變。新的基因突變。而單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖，最有效的方法是同時去除多種關(guān)鍵的異?；钣行У姆椒ㄊ峭瑫r去除多種關(guān)鍵的異常基因因 。l在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(hama)反應(yīng)，通過基因工程技術(shù)制備嵌合抗體(chimeric antibody)的ham

7、a反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗完全的人源抗體體才是單抗藥物的發(fā)展目標(biāo)。 9小分子靶向藥物小分子靶向藥物l作用于在腫瘤形成過程中作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化的化合物；合物；l目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。酶抑制劑等。l小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶

8、小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。10伊馬替尼治療伊馬替尼治療gist的作用機(jī)制的作用機(jī)制ppp patp表達(dá)表達(dá)伊馬替尼伊馬替尼激酶區(qū)l伊馬替尼占據(jù)了伊馬替尼占據(jù)了atp在在kit激酶區(qū)的結(jié)合激酶區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)位點(diǎn)l從而阻止了底物磷酸從而阻止了底物磷酸化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)l信號缺失抑制了細(xì)胞信號缺失抑制了細(xì)胞的增殖和存活的增殖和存活savage and antman. n engl j med. 2002;346:683.scheijen and griffin. oncog

9、ene. 2002;21:3314.11heinrich et al. hum pathol. 2002;33:484.corless et al. proc am assoc cancer res. 2003;44. abstract r4447.gist中中 kit 和和 pdgfra 突變突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子 11 (67.5%)外顯子 9 (11%)外顯子 13 (0.9%)外顯子 17 (0.5%)外顯子 12 (0.9%)外顯子 18 (6.3%)kitpdgfra79.9%kit突變突變, 7.5%pdgfra突變。突變?？偼蛔兟士偼蛔兟? 87.4%外顯子 14 (0.3%)

10、12確認(rèn)的客觀緩解率伊馬替尼治療伊馬替尼治療gist：隨著時間的進(jìn)展腫瘤緩解的不斷改善隨著時間的進(jìn)展腫瘤緩解的不斷改善01020304050607049589(demetri et al)626515(von mehren et al)400 mg/d (n=73)600 mg/d (n=74)% 患者患者33437 (imatinib mesylate處方信息)676634(blanke et al)格列衛(wèi) (伊馬替尼) 處方信息demetri et al. n engl j med. 2002;347:472.von mehren et al. proc am soc clin oncol

11、. 2002;21:403a. abstract 1608.blanke et al. asco 2004 gastrointestinal cancers symposium. abstract 2.中位隨訪時間中位隨訪時間 (月月)13gist的突變類型與的突變類型與患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)（1）kit外顯子外顯子11突變患者：受益突變患者：受益率（率（sdpr）90%, 其中其中pr為為87%（2）kit外顯子外顯子9突變患者：受益率突變患者：受益率70%，其中，其中pr48%（3）無）無kit和和pdgfr突變患者：受突變患者：受益率近益率近40%，沒有沒有pr和和

12、cr病人病人 （4）pdgfr突變患者（病理診斷突變患者（病理診斷為為cd117陰性）：陰性）：pr40% asco 200514基因型可指導(dǎo)基因型可指導(dǎo)glivecglivec的治療劑量的治療劑量外顯子外顯子9 9 突變時，突變時，800mg800mg更有效更有效asco 200515基因型可指導(dǎo)基因型可指導(dǎo)glivecglivec的治療劑量的治療劑量(years)012340102030405060708090100onnumber of patients at risk :treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgprogression

13、free survivalpatients harboring kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100onnumber of patients at risk :treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgprogression free survivalpatients harboring kit exon 9 mutationsheinrich et al, asco 2005, abs 0007161718iressa（吉非替尼）吉

14、非替尼）單藥治療非小細(xì)胞肺癌單藥治療非小細(xì)胞肺癌 ideal1ideal1既往接受既往接受1 1個含個含鉑方案化療的局鉑方案化療的局部晚期部晚期nsclcnsclc （n n209209）ideal2ideal2既往接既往接2121個以上個以上含含鉑和泰索帝方案鉑和泰索帝方案化化療的局部晚期療的局部晚期nsclcnsclc （n n209209） 隨機(jī)隨機(jī)iressa 250 mg/每天每天iressa 500 mg/每天每天l response ratel safety profile直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性19ideal: tumour response r

15、ate0102030405060ideal1ideal1ideal2ideal2zd1839250 mg/day zd1839500 mg/day 18.4 11.819.0 8.8patients with cr or pr (%)cr, complete response; pr, partial response20iressa獲益病人獲益病人女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及bac ideal 2 250mg 500mg total men 3% 3% 3% woman 24% 16% 19% adeno 14% 12% 13% non-adeno 6% 2% 4% total 12%

16、 9% 10% 21egfr 的突變可預(yù)測對的突變可預(yù)測對iressa的療效的療效thomas j.et al, n engl j med 350;21 may 20,2004somatic mutation in the tk domain of the egfr genesmall, in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the atp-binding pocket of the tk domainegfr mutation demonstrated enhanced tk activity in re

17、sponse to egf and increased sensitivity to inhibition by gefitinib22erlotinib單藥二線治療單藥二線治療nsclc (ncic ctg)試驗(yàn)試驗(yàn)n=731 iiib/iv期，期，ps 0-3，既往，既往1-3個方案個方案中位年齡中位年齡 61ym 64% ps 0-1 67% 2個方案個方案50%含鉑含鉑93%，泰素泰素 37%中心、分期、中心、分期、ps 、對化療反應(yīng)、化療方對化療反應(yīng)、化療方案數(shù)、含鉑案數(shù)、含鉑-分層分層主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：os 次要：次要： pfs、rr、qol、毒性、毒性shepherd, et

18、al pasco 2004; a7022安慰劑組安慰劑組 tarceva組組2:123tarceva二線結(jié)果二線結(jié)果tarcevan=488placebon=243hazard ratiopos6.7m4.7m0.730.001pfs2.23m1.84m0.610.001ttds咳4.9m3.68m0.04ttds-dyspnea4.73m2.89m0.01ttds-pain2.79m1.91m0.0224tarceva+gem治療晚期胰腺癌治療晚期胰腺癌ncic-ctg study pa.325ncic-ctg study pa.3drug administration262728ncic-

19、ctg study pa.3tumor respomse29ncic-ctg study pa.3adverse events30ncic-ctg study pa.331ncic-ctg study pa.332heinrich et al. hum pathol. 2002;33:484.corless et al. proc am assoc cancer res. 2003;44. abstract r4447.gist中中 kit 和和 pdgfra 突變突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子 11 (67.5%)外顯子 9 (11%)外顯子 13 (0.9%)外顯子 17 (0.5%)外顯子 12

20、 (0.9%)外顯子 18 (6.3%)kitpdgfra79.9%kit突變, 7.5%pdgfra突變?？偼蛔兟? 87.4%外顯子 14 (0.3%)33索拉非尼（索拉非尼（sorafenib , nexavar ）多吉美多吉美在raf激酶水平通過作用于raf/mek/erk 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖bay 43-9006 )通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶vegfr 和pdgfr，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成wilhelm sm et al. clin can res. 2003;9 (suppl). abstract a78.腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞34安慰

21、劑組進(jìn)展侯安慰劑組進(jìn)展侯進(jìn)入治療組進(jìn)入治療組安慰劑安慰劑索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bid索拉非尼 治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲iii期臨床： (targets trial)216例安慰劑組例安慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼服索拉非尼索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bidt.eisen, et al. pro asc0,2006,42:abstr4524入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)不可切除性和不可切除性和/ /或轉(zhuǎn)移性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病細(xì)胞組織透明細(xì)胞組織透明可測量性疾病可測量性疾病最近最近8 8個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗 ecogecog體力狀況體力狀

22、況 0 0或或1 1 35索拉非尼索拉非尼 治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲iiiiii期期臨床臨床 (targets trial)(targets trial) escudier b et al. ecco, 2005. complete response 1 (1%) 0 (0%)complete response 1 (1%) 0 (0%)partial response 43 (10%) 8 (2%)partial response 43 (10%) 8 (2%)stable disease 333 (74%) 239 (53%)stable disease 333

23、 (74%) 239 (53%)progressive disease 56 (12%) 167 (37%)progressive disease 56 (12%) 167 (37%)missing 18 (4%) 38 (8%)missing 18 (4%) 38 (8%)*patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of may 31, 2005sorafenib (n=451)*placebo (n=452)*rr36*independently assessed06054484236302418126隨隨 機(jī)機(jī) 入入

24、 組組 時時 間間 (周周) 無無 疾疾 病病 進(jìn)進(jìn) 展展 患患 者者 百百 分分 數(shù)數(shù)00.250.500.751.00中位無進(jìn)展生存期中位無進(jìn)展生存期索拉非尼索拉非尼= 24 weeks安慰劑安慰劑 = 12 weeks危險比危險比 (s/p) = 0.44p-value 0.000001索拉非尼索拉非尼 治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲iiiiii期臨床：期臨床： (targets trial)(targets trial)安慰劑安慰劑 (n = 452)索拉非尼索拉非尼(n = 451)censored observationpfs顯著延長兩倍顯著延長兩倍37tim

25、e from randomization (months)0410202681214161800.250.500.751.00overall survival*安慰劑安慰劑 (n = 452)索拉非尼索拉非尼(n = 451)censored observation中位生存期中位生存期索拉非尼索拉非尼= 尚未達(dá)到尚未達(dá)到安慰劑安慰劑 = 14.7 月月危險比危險比 (n/p) = 0.72p = 0.018*results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered pr

26、eliminary.threshold for significance of interim analysis was p 90%，os 95%。 利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大b b細(xì)胞性細(xì)胞性nhlnhl的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的標(biāo)準(zhǔn)治療方法 50tositumomab抗體（抗體（bexxar）lbexxar是由抗是由抗cd20單抗和單抗和131 i結(jié)合的新型免疫治療藥物結(jié)合的新型免疫治療藥物l一個多中心的開放式的研究治療了一個多中心的開放式的研究治療了60例復(fù)發(fā)性低度惡性或例復(fù)發(fā)性低度惡性或者轉(zhuǎn)化性低度惡性的者轉(zhuǎn)化性低度惡性的nhl病人，總的有效率為病人，總

27、的有效率為65%， 30%的病人獲得的病人獲得cr。以前接受過。以前接受過2到到3種治療的病人用種治療的病人用bexxar治療后有治療后有90%的緩解率，而接受過的緩解率，而接受過4種或者更多種治療的病種或者更多種治療的病人有人有53%的緩解率（的緩解率（p=0.01）l對美羅華無效或者在美羅華治療后復(fù)發(fā)的病人，再用對美羅華無效或者在美羅華治療后復(fù)發(fā)的病人，再用bexxar治療也顯示治療也顯示68%的有效率，平均疾病緩解時間是的有效率，平均疾病緩解時間是14.7個月個月,其中其中30%病人達(dá)到完全緩解病人達(dá)到完全緩解 51ibritumomab抗體抗體(zevalin) l是是90y-抗抗cd

28、20抗體放射免疫耦合抗體放射免疫耦合l應(yīng)用應(yīng)用zevalin治療臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示對侵襲性治療臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示對侵襲性nhl的有效率的有效率67%，對低度惡性，對低度惡性nhl的有效率的有效率82%l與美羅華比較與美羅華比較,主要不良反應(yīng)為主要不良反應(yīng)為4度血小板減少，其發(fā)生率為度血小板減少，其發(fā)生率為10%l經(jīng)美羅華治療失敗的對濾泡性經(jīng)美羅華治療失敗的對濾泡性nhl，再，再給予給予zevalin治療治療，有效率，有效率達(dá)達(dá)70%左右左右，另隨機(jī)對照研究顯示，治療復(fù)發(fā)低度惡性，另隨機(jī)對照研究顯示，治療復(fù)發(fā)低度惡性nhl，zevalin的有效率和有效維持時間優(yōu)于美羅華。的有效率和有效維持時間優(yōu)

29、于美羅華。52赫賽?。ê召愅。╤erceptin) 誘導(dǎo)腫瘤機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤機(jī)制l作用機(jī)理：拮抗整個her-2網(wǎng)絡(luò)的生長信號傳遞加速her-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過 adcc作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子 53未用過蒽環(huán)類未用過蒽環(huán)類(ac)(ac)用過蒽環(huán)類用過蒽環(huán)類赫賽汀赫賽汀+acn=143acn=138赫賽汀赫賽汀 + +紫杉醇紫杉醇n=92紫杉醇紫杉醇n=96赫賽汀赫賽汀聯(lián)合聯(lián)合化療化療iii期臨床研究期臨床研究54h + ac(n=143)ac(n=138)h + p(n=92)p(n=96)h + ct(n=235)ct(n=234)中位

30、中位 ttp (months)all3+ 7.8* 8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.0 7.4* 7.8*4.64.6有效率有效率 (%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時間（月）中位緩解時間（月） 9.1* 9.36.75.9 10.5* 10.94.54.6 9.1* 10.06.15.6中位中位 ttf (months) 7.2* 7.15.65.1 5.8* 6.72.92.8 6.9* 7.04.54.4生存期（月）生存期（月）26.8 31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p0.05all: n=4693

31、+: n=349h=赫賽汀赫賽汀 ac=蒽環(huán)類蒽環(huán)類 p=紫杉醇紫杉醇55 anti-egfr monoclonal antibodies西妥昔單抗西妥昔單抗(cetuximab,erbitux)legfr 可被配體（可被配體（ egf和和 tgf- ）激活激活 egfr活化可導(dǎo)致受活化可導(dǎo)致受體的二聚體化體的二聚體化 l受體的二聚體化啟動受體的二聚體化啟動了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程5657egfr 在人類癌癥中的表達(dá)在人類癌癥中的表達(dá)salomon (1995); chow (1997)31-48%膀胱癌sal

32、omon (1995); watanabe (1996);rieske (1998)40-63% 神經(jīng)膠質(zhì)瘤bartlett (1996); 35-70% 卵巢癌klijn (1992); bucci (1997);walker (1999)14-91% 乳腺癌salomon (1995); yoshida (1997)50-90% 腎癌fujino (1996); fontanini (1998)40-90% 非小細(xì)胞肺癌salomon (1995); uegaki (1997)30-95% 胰腺癌salomon (1995); grandis (1996)95-100%頭頸部腫瘤salom

33、on (1995); messa (1998)72-82% 結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的 egfr 表達(dá)百分比腫瘤類型58329例例cpt-11化療后化療后在在3個月之內(nèi)進(jìn)展的個月之內(nèi)進(jìn)展的crc患者患者2:1 隨機(jī)隨機(jī)單用愛必妥單用愛必妥a n=111 愛必妥愛必妥a+ 伊立替康伊立替康bn = 218愛必妥愛必妥+ 伊立替康伊立替康b n=56歐洲歐洲 bond 研究研究: 設(shè)計設(shè)計cunningham d van cutsem e. n engl j med 2004主要終點(diǎn)：l愛必妥、伊立替康聯(lián)合使用 或單獨(dú)使用的 rr次要終點(diǎn)：lttpl生存期l安全性病情發(fā)展a先用400 mg/m2 靜注

34、，而后每周 250 mg/m2靜注； b同以前治療失敗的劑量和方法59愛必妥愛必妥cpt11治療治療cpt11失敗的失敗的crc60bond i期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 研究結(jié)果研究結(jié)果l聯(lián)合組與單藥組治療的總有效率分別為聯(lián)合組與單藥組治療的總有效率分別為23%和和11%(p=0.007)l疾病控制率疾病控制率(cr+pr+sd)分別為分別為55.5%和和32.4%(p0.001)l中位腫瘤進(jìn)展時間中位腫瘤進(jìn)展時間(ttp)分別為分別為4.1個月和個月和1.5月月(p0.001)l中位生存期分別為中位生存期分別為8.6個月和個月和6.9個月個月l愛必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥愛必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥l西

35、妥昔的耐受性好，最相關(guān)的副作用是可逆性的皮疹和過敏反應(yīng)西妥昔的耐受性好，最相關(guān)的副作用是可逆性的皮疹和過敏反應(yīng) 61皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級皮膚反應(yīng)的等級患者數(shù)患者數(shù) (%)有效率有效率 (%)mttp (months)mos(months)032 (14.7%)6.31.43.0158 (26.6%)8.61.56.5299 (45.4%)27.34.210.3329 (13.3%)55.28.213.7 bond 研究研究: 愛必妥愛必妥 + 伊立替康伊立替康 (n=218)mttp = 中位進(jìn)展時間; mos = 中位總生存期 cunningham d

36、van cutsem e. n engl j med 200462療效與療效與egfregfr表達(dá)的關(guān)系表達(dá)的關(guān)系聯(lián)合組聯(lián)合組 n/n (%)細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)egfr的的 10 - 20 - 35 % 15/62 24.2 3/32 9.4 egfr的染色強(qiáng)度的染色強(qiáng)度faint 11/53 20.8 1/21 4.8 weak/moderate 22/89 24.7 7/55 12.7 strong 17/75 22.7 4/34 11.8 單藥組單藥組 n/n (%)cunningham d van cutsem e. n engl j med 200463愛必妥愛必妥+folfox4+f

37、olfox4一線治療一線治療egfregfr表達(dá)陽性的表達(dá)陽性的mcrcmcrcii期國際臨床試驗(yàn)期國際臨床試驗(yàn)(acrobat)oxaliplatin 85mg/m2 fa 200mg/m25-fu 400mg/m2blous,then 22hcont.inf.of 600mg/m2day1day2愛必妥愛必妥 400mg/m2first ,250mg/m2 weekly weeklyevery 2 weeks2005asco,a.de gramont,e,van cutsem abstract #353564研研 究究 結(jié)結(jié) 果果l總受益率n=42*98%95%cicr410%3-13%p

38、r3071%55-84%sd717%7-31%pd12%0-13%cr+pr3481%66-91%cr+pr+sd4198%87-99%*1例病人療效無法測試?yán)∪睡熜o法測試2005asco,a.de gramont,e,van cutsem abstract #353565bond iil將將8181例用例用cpt-11cpt-11治療進(jìn)展的治療進(jìn)展的mcrcmcrc患者隨機(jī)分成兩組，一組用患者隨機(jī)分成兩組，一組用愛必妥愛必妥+ +avastinavastin，另一組用，另一組用愛必妥愛必妥+ +開普拓開普拓+avastin.+avastin.66西妥昔西妥昔-聯(lián)合一線方案聯(lián)合一線方案治療

39、治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔西妥昔+ + folfox4folfox41 1西妥昔西妥昔+ ifl+ ifl2 2 西妥昔西妥昔+ + folfirifolfiri3 3西妥昔西妥昔+ + fufirifufiri4 4 可評價病人可評價病人42252219rr (cr + pr)81% 44% 46%74%(cr+pr+sd)98% n/a 87% n/am ttp (月月)n/an/a10.9n/a1tabernero, et al. asco 2004, abstract 3512 (updated data from asco presentation).2rosenberg

40、 ah, et al. asco 2002, abstract 536.3rougier, et al. asco 2004, abstract 3513.4folprecht, et al. eortc 2004, abstract 300.67放療放療- / + 西妥昔單抗西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤治療頭頸部腫瘤隨機(jī)隨機(jī)iiiiii期臨床試驗(yàn)證明期臨床試驗(yàn)證明rougier ph, et al. proc am soc clin oncol 2004; (abstract and poster no.3513); .有效率放療+ 西妥昔單抗單純放療mos（月）4929.3pfs（月）24.4

41、14.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加的隨機(jī)iii期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性，且不會明顯增加放療相關(guān)副作用。6869folkman,j. tumor angiogenesis: therapeutic implication. n.engl. j.med. 1971. 285：1182-1186.腫瘤血管生成理論腫瘤血管生成理論judah folkman 教授教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長期處于無血管的休眠 ( dormant )狀

42、態(tài), 腫瘤細(xì)胞依靠被動擴(kuò)散獲得營養(yǎng), 最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授中心外科教授70 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子 ( tumor angiogenesis factor, taf ) ( tumor angiogenesis factor, taf ) 能觸發(fā)腫瘤血管生成。能觸發(fā)腫瘤血管生成。 觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會進(jìn)入快速增值階段，此外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移的觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會進(jìn)入快速增值階段，此外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。途徑之一。 阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長，遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。阻斷新生血管

43、生成，就有可能控制腫瘤生長，遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成理論腫瘤血管生成理論71bevacizumab (avastintm): an anti-vegf antibodylrecombinant humanised monoclonal antibody targeting the angiogenic factor vegflsimilar to herceptin: 93% human, 7% murine72ifl avastin 治療治療crc iii期期ifl:bolus 5-fu 500mg/m2leucovorin 20mg/m2irinotecan 125mg/m2

44、given 4/6 weeksbolus ifl + avastin (n=402)初治的轉(zhuǎn)移性大腸癌初治的轉(zhuǎn)移性大腸癌5-fu/lv + avastin(n=110)bolus ifl + 安慰劑安慰劑(n=411)5-fu/lv:bolus 5-fu 500mg/m2 leucovorin 500mg/m2 given 6/8 weeksavastin:5mg/kg every 2 weekshurwitz h, et al. proc am soc clin oncol 2003;22:364673結(jié)果結(jié)果 ifl + placebo (n=411) ifl + bevacizumab

45、(n=402) p versus placebo hazard ratio response rate overall complete partial 34.8 2.2 32.6 44.8 3.7 41.0 0.0036 response duration (months) 7.1 10.4 0.0014 survival (months) 15.6 20.3 0.00004 0.66 progression-free survival (months) 6.2 10.6 0.0584時間（天）30020010001.0.8.6.4.20.0a a 期期 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)單藥單藥無進(jìn)展

46、生存無進(jìn)展生存圖圖2 兩組治療有效或穩(wěn)定患者無進(jìn)展生存率比較（兩組治療有效或穩(wěn)定患者無進(jìn)展生存率比較（itt，p0.05）15mg/m2組7.5 mg/m2組兩組比較，p0.0585不良反應(yīng):1/2度ecg改變7.5mg/m2組（n=37） 15mg/m2組(n=31) 例數(shù)發(fā)生率例數(shù)發(fā)生率t波改變波改變12.713.2st段下移段下移12.713.2頻發(fā)房早頻發(fā)房早0013.2室性早搏室性早搏12.700竇性心動過速竇性心動過速25.413.2a a 期期 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)單藥單藥表表4. 兩組兩組ecg不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似。結(jié)論：

47、兩個劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似。86b b 期期 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)iib期：聯(lián)合期：聯(lián)合npnsclc初治或復(fù)治初治或復(fù)治92例例ps 0-2期期nvb25mg/m2nvb25mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2+ns 500ml iv gttd1d2,3,4d8d21nvb25mg/m2cddp30mg/m2nvb25mg/m2d21d1d2,3,4d8cddp30mg/m2全國全國 11 個中心個中心87 例可評價療效例可評價療效np+恩度恩度54例例 np33例例d1-1487b b 期期 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)聯(lián)合聯(lián)合npnparmspts crprcr+prp-v

48、aluenp+恩度恩度 5402020(37.0%) 0.215np 332 6 8(24.2%) 表表 5 兩組療效比較兩組療效比較88時間（天）40030020010001.0.8.6.4.20.0b b 期期 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)聯(lián)合聯(lián)合npnpnp+恩度np圖圖 3 兩組兩組 ttp 比較比較兩組患者中位兩組患者中位 ttp 比較（比較（ 151天天 vs 100 天，天，p0.0000 ）89兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者的不良反應(yīng)比較毒性類型毒性類型np恩度恩度 （54）np（33）總不良反應(yīng)總不良反應(yīng)3/4度度總不良反應(yīng)總不良反應(yīng)3/4度度病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病

49、例數(shù)病例數(shù)白細(xì)胞降低白細(xì)胞降低* * *3666.71425.93090.91133.3中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少* * *2750.01629.72060.61339.4貧血貧血* * *2240.747.42163.639.1血小板減少血小板減少1120.435.6824.226.1惡心惡心/嘔吐嘔吐* * *2444.423.72369.7412.1腹瀉腹瀉11.9001300轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶11.9001300便秘便秘47.411.9515.200尿素氮升高尿素氮升高23.711.926.100感染感染59.30039.100疲乏疲乏814.800618.213疼痛疼痛35.600412

50、.100淺靜脈炎淺靜脈炎00001300脫發(fā)脫發(fā)59.300515.226.1心律失常心律失常11.9001300注：*,p0.0590研究目的： 主要目的：rr、cbr、ttp 、生存期 次要目的：qol、臨床癥狀緩解率、藥物的安全性 研究設(shè)計： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)控措施： 設(shè)立獨(dú)立療效評價委員會 高頻度、高質(zhì)量的臨床監(jiān)查 iii 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 2424家醫(yī)院參加試驗(yàn)家醫(yī)院參加試驗(yàn)91 期臨床試驗(yàn)設(shè)計期臨床試驗(yàn)設(shè)計nsclc初治或復(fù)治初治或復(fù)治493例例ps 0-2期期nvb25mg/m2nvb25mg/m2yh-16 7.5mg/m2+ns 250ml i

51、v gttd1d2,3,4d5d1-14d21隨隨機(jī)機(jī)分分組組nvb25mg/m2cddp30mg/m2nvb25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑安慰劑(ns 3.5ml)+ns 250ml iv gtt隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治初治：復(fù)治= = 2：1試驗(yàn)組：對照組試驗(yàn)組：對照組= = 2：1cddp30mg/m2d1-1492 期臨床試驗(yàn)結(jié)果期臨床試驗(yàn)結(jié)果主要指標(biāo)主要指標(biāo)np yh-16np + + 安慰劑安慰劑p值值總有效率總有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003復(fù)治復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率總臨床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02復(fù)治復(fù)治65.261.70.68總中位總中位ttp(ttp(月月) )6.33.60.000