構型構象分析

1、引言 有機化學的發(fā)展要求人們必須在三維空間上了解分子的結構和性能，尤其是與生命過程有關的化學問題。如藥物分子的立體構型和受體之間的相互作用，生化反應過程的立體選擇性與分子的立體構型之間的關系，各類天然產物的立體構型與它們表現出的生物活性之間的關系。對許多天然產物而言，其生物活性往往只為一種特定的絕對構型所有。測定絕對構型的方法化學相關法nmr譜學方法測定構型構象（mosher 法）ord 法cd 法cd激發(fā)態(tài)手征性方法x-ray 衍射法nmr核磁共振方法化學位移13c化學位移 取代基的-旁式效應將使-位置的碳原子產生高場位移hh3chch3hh3cch3h: 5 ppmhh15.1 ppm23

2、.7 ppmohhoocohohohhooc6a76a76a7異構體135.938.7異構體241.232.5prostacyclinoohhoocoh核磁共振方法偶合常數(鄰位偶合）haha偶合，aa=180 0, 3jhh=812 hzhahe偶合，aa=60 0, 3jhh=15 hzhehe偶合，ee=60 0, 3jhh=04 hzhahaheheoohaphhboohahbphjab0 (90 degree)jab4-9 (45 degree)noe為測noe，需對樣品的1h nmr有準確的指認；noe的測定有一維和二維圖譜； （靈敏度差，有假峰）noe的具體數值除和研究的分子相關

3、外，也和儀器、實驗條件等有關，因而準確性和相互可比性不夠好；noe信息的價值與兩個相關的磁核跨越的化學鍵的數目有關。當兩核越是跨越了多根化學鍵還顯示noe時，這越能排除相當多的（構型、構象）可能性，因而提供較重要的立體化學信息。在應用noe時，常有某些預定的分子模型，根據noe的結果可以從中作出明確的抉擇。noenoe最適合應用于剛性分子。在這種情況下，核組之間具有確定的距離。根據noe可以得到分子的立體化學信息。若樣品為柔性分子，相對于核磁共振的時標，這樣的分子在溶液中存在著較快的構象互變，noe測定的是個平均的結果，因而無法得到具體的構象信息。變溫實驗加入使溶液變稠的物質，使構象轉換的速率

4、變低將樣品分子進行化學修飾，以便測得noeoroh2ch5ach2n+(ch3)3r1h5bh4or1h5ach2n+(ch3)3roh2ch5bh4nmr法測定有機化合物絕對構型nmr法測定有機化合物絕對構型nmr法測定有機化合物絕對構型仲醇絕對構型的測定mosher法 :mosher法的發(fā)展過程ohocf3l2l3meoohocf3l2l3omedownfield relative toupfield relative torsab改進的mosher法隨著超導核磁的出現， h. kakisawa等改進了mosher法ohocf3ccphome-(s)-mtpacccchbhchahzhyh

5、x(ome) (ph)-(r)-mtpamtpa planeomtpah00hxhyhzhchbha0mosher法具體操作將(r)-和(s)-mtpa分別與仲羥基成酯；盡可能多地歸屬非對映異構體的質子信號算出這些質子的=s-r值將正的值放在模型的右邊，負的值放在模型的左邊建立化合物的分子模型，確定所有的正的值都在mtpa平面的右側，所有的負的值都在mtpa平面的左側值的絕對值與該質子到mtpa平面的距離成反比值與樣品的濃度無關。用c6d6為溶劑時， 的分布與現有的方法不符。所以這方法到目前只能用cdcl3和cd3od為溶劑改進mosher法的應用hhhhhhhmeomtpahhmemeh0-

6、20+15+65+30+20+10-15-15-10-50-60-155hhaptmohmehmec8h17hhhhhhhh0000000+55+35+10+5+5-10-10-40-50hhaptmohmemec8h17hhhhhh000000+55+35+10+5-15-10-40-50h對無羥基化合物的應用hoohli/nh2hohoh1. o32. me2shohoh1. mcpba2. oh-hohhhhhhhhhomtpha-0.083-0.058+0.111+0.049+0.047+0.047+0.100+0.055homptahhhhhhhhhh+0.002+0.082+0.0

7、64+0.011+0.020+0.014+0.012+0.004-0.131-0.208-0.021-0.020-0.010-0.004-0.012saccopetrin a 的絕對構型測定oohhch2oh2242513142122oorhhch2ohch3i/ag2ooorhhch2och31% naoh1% hclhoochorhhch2ohch2n2h3coochorhhch2ohh3coocrorhhch2oh(r)- or (s)-mtpasaccopetrin a 的絕對構型測定h3coocorhhch2och3mtpa-(s)2.251.841.685.253.483.35h3

8、coocorhhch2och3mtpa-(r)2.441.881.775.203.413.24h3coocorhhch2och3r-0.19-0.04-0.09+0.05 +0.07 +0.11omtpahch2och3h3coocrrsh (s -r)h 0應用改進mosher法應注意的問題 由于非對映異構體的化學位移差值通常較小，所以在測定這兩個非對映異構體的氫譜時，應注意以下幾點：r-和s-mtpa酯或酰胺的濃度要相同在短時間內測定其一維譜兩個溶劑峰的化學位移差值應小于0.002ppm不能用c6d6、c5d5n等溶劑mosher試劑與其它手性試劑的對比mtpa是個較好的手性試劑，因為它很

9、穩(wěn)定，不易外消旋化；由于mtpa中苯環(huán)屏蔽作用較弱，其s-r值有時因信號重疊而難以得到準確的判斷（在長鏈化合物中尤為明顯），因此限制了它的應用;由9atma引起的高場位移值一般為mtpa的6至10倍，而由2nma引起的高場位移值一般為mtpa的3倍;oohhmeooohhmeomeomeooohhmeooohhmeooohhmeo(r)-1(r)-2(r)-3(r)-4(r)-51nma2nma9amamncb和mbnc法mosher法在測定仲醇的絕對構型中得到廣泛應用，但在空間位阻較大的仲醇絕對構型的測定中難于應用。mncb和mbnc法在以下兩化合物中，其mncb酯中醇部分的質子（手性碳上質

10、子除外），均比成酯前醇中相應質子信號位于高場。將0的質子置于cb平面的左側，而0的質子置于cb平面的右側，即可判定仲醇所連手性碳的絕對構型。memerohhhhhhhmehhhhhhhmehormemeh-0.19-0.06-0.08-0.21-0.04-0.080-0.010.030.040.1200-0.01-0.020.030.070.01-0.03-0.02mpa和ffdnb法由于mtpa分子中不存在氫，羧基酯化時不會發(fā)生外消旋化作用，因此在仲醇絕對構型的測定中得到廣泛應用。但有時mtpa與手性醇生成的酯存在構象不穩(wěn)定的可能性，從而容易引起質子信號的相互干擾。hoch3coohno2f

11、o2nfmethoxyphenylacetic acid 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze mpa ffdnbohocf3l2l3meoohohl2l3meo mtpa mpampa和ffdnb法ffdnb法伯醇位手性中心絕對構型的測定伯醇位手性中心絕對構型的測定需要注意的是，如果手性中心附近有體積較大的官能團，由于空間位阻的影響，上述規(guī)律要慎重處理。hoohohohoroh152025在化合物的15位有一體積較大的磺酸基，則26位亞基質子在(r)-mtpa ( 4.15, 4.25)和(s)-mtpa (4.15, 4.23)酯中的化學位移差別不大，沒有鑒別意義。

12、此時，若將磺酸基水解掉，即可應用上述規(guī)律。r=hr=so3na羧酸絕對構型的測定heto2cohohh2nhzethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate9-ahaarylcyclohexanolsz=nme2, pgdaz=ome, pgme羧酸絕對構型的測定伯胺絕對構型的測定hmeocoohphcf3meocoohphoohhmeonhcoohphboch伯胺絕對構型的測定旋光色譜（ord)和圓二色譜(cd)的測定原理 手性化合物對組成平面偏振光的左旋圓偏振光和右旋圓偏振光的折射率不同，即nrnl，這種性質稱為手性化合物的圓雙折射性，由此造成了這兩種偏振光在手性

13、化合物溶液中的傳播速度的不同，即 vrvl。當測定旋光的儀器接收透過手性化合物溶液的平面偏振光時，由于傳播速度不同的左旋圓偏振光和右旋圓偏振光組合成的平面偏振光，其振動面與原平面偏振光的振動面產生角度的偏轉，因而儀器可以記錄平面偏振光偏轉的角度，即旋光度。旋光光譜(ord): 用儀器記錄隨波長變化而產生的旋光度的改變。d-線讀數通常是多重ord曲線的總和比旋光：= /lc, ：旋轉角 l：池長（dm) c:濃度(g/ml)分子旋光：=(m0（分子量）/100分子振幅：a=(1- 2)/100, 1, 2為極限值旋光色譜（ord)和圓二色譜(cd)的測定原理圓二色譜(cd):隨波長變化而產生的手

14、性化合物溶液對左旋圓偏振光和右旋圓偏振光的吸收系數之差()的變化或化合物生色團吸收波長附近的摩爾橢圓度()的變化。比橢圓度：= /lc, ：橢圓角 l：池長（dm) c:濃度(g/ml)分子橢圓度：=(m0（分子量）/100cotton 效應及其識別 ord中的cotton效應：是指ord譜的平滑曲線當接近所測化合物的最大吸收峰時，出現的異常s型曲線。這種曲線被稱為cotton效應曲線。左旋生色團右旋生色團+-+uv, ord, cd譜復合cotton效應cotton效應的正負與化合物中靠近生色團的構型有密切的聯系，即通過一些積累的經驗規(guī)律，可以在一定條件下把該生色團附近的手性中心的構型聯系起

15、來。ord和cd的應用原則當一個化合物的平面結構和相對構型已知，cd譜可以用來決定它的絕對構型；經驗規(guī)律：飽和環(huán)酮（五元、六元環(huán)酮）、,-不飽和環(huán)酮（五元、六元環(huán)）， ,-不飽和環(huán)酮、內酯、共軛雙鍵、帶芳香基的化合物等手性化合物。飽和環(huán)酮的八區(qū)律c=o, n 270 nm310 nm, 為50200cotton效應的正負和譜形是羰基所處不對稱環(huán)境的反映不對稱中心離羰基越近，影響越明顯飽和環(huán)酮的八區(qū)律位于分割面上的取代基，對cotton效應的貢獻為零；位于正負區(qū)的取代基效應可互相抵消；取代基對于cotton效應貢獻的大小隨著與生色團的距離增加而減少，貢獻的大小與取代基的性質有關；-直鍵鹵酮規(guī)則：

16、在酮的-平伏鍵上引入鹵原子，不引起母體酮的cotton效應性質的改變；但當鹵原子處在-直立鍵，則將隨此鹵原子在八區(qū)中所處的區(qū)，決定譜線的cotton效應；在應用八區(qū)律測定有機化合物的相對構型和絕對構型時，需要先明確該化合物的優(yōu)勢構象。+-+-前分區(qū) 后分區(qū)orhhorhhohhrhhorroor預測：正性實測：正性預測：負性實測：負性ohohoohoh預測：正性實測：正性ohbrobrbro預測：負性實測：-152優(yōu)勢構象為6aoh環(huán)戊酮和任何包含一 個環(huán)戊酮結構的化合物螺旋型、不對稱的信 封型、折疊型環(huán)上的c原子所占據 的八區(qū)位置的符號 決定分子的 cotton效 應符號 =+2.1環(huán)戊酮化

17、合物8的八區(qū)投影以及它的母體化合物素馨苦甙單萜化合物的立體化學研究a/b環(huán)反式稠和cd激發(fā)態(tài)手征性方法對裂分的圓二色譜譜線進行研究，其cotton效應產生的原因是：一個手性分子中含有兩個相同的（或波長接近的）生色團，且這兩個生色團都具有強的*躍遷，當它們處于相互有關的環(huán)境中時，生色團的電子躍遷偶極矩便會產生激發(fā)態(tài)偶合作用，如這兩生色團成不對稱排列時，在圓二色譜上生色團紫外波長吸收處就產生裂分的cotton效應譜。由手性激發(fā)態(tài)偶合產生的裂分的cotton效應譜為兩部分符號相反的吸收組成，處于波長較長的吸收被規(guī)定為第一cotton效應，處于波長較短的吸收被規(guī)定為第二cotton效應，并規(guī)定當第一c

18、otton效應符號為正，第二cotton效應符號為負時，整個裂分譜為正的手征性，即從長波向短波方向先峰后谷的譜線為正的手征性；反之為負的手征性。當兩個生色團的電子躍遷偶極矩的空間關系構成右手螺旋狀時，則為正的手征性，當兩個生色團的電子躍遷偶極矩的空間關系構成左手螺旋狀時，則為負的手征性。產生激發(fā)態(tài)手征性cd譜的生色團的要求強的*躍遷吸收帶躍遷偶極矩方向上有確切性分子的立體結構也要具有確定性生色團有高的對稱性oonhocn229.5 nm224.6 nm234.2 nm227.6 nm產生激發(fā)態(tài)手征性cd譜的生色團的要求220.2 nm251.9 nm274.0 nm265 nm241 nm25

19、9.4 nm234 nm215 nm217 nmooch3ooooc27h45影響受性激發(fā)態(tài)偶合作用的因素兩生色團的距離 a=k/d2；兩生色團的二面角，0-180之間cotton 效應符號不變，當二面角為70時，cotton效應的強度最大；兩生色團的uv波長之差（隨紫外吸收波長的加大，裂分的cd吸收的兩部分在cd譜上逐漸拉開距離，使振幅a降低直至變成兩個獨立的cd吸收；除要求兩生色團的吸收波長接近外，還應盡可能離分子中其它的波長遠些，以免干擾；對含有3個或3個以上相同發(fā)色團的化合物，其激發(fā)態(tài)cd譜線為每一對發(fā)色團手征性之和，也即激發(fā)態(tài)手征性具有加和性。相鄰的兩個對位取代的苯甲酸酯二面角與a的關系示意圖激發(fā)態(tài)cotton效應譜線隨兩生色團的紫外吸收波長距離加大而變化新進展加強發(fā)色團的吸收強度，以便相距較遠的發(fā)色團之間能產生強的激子偶合； 5-取代-10，15，20-三苯基卟啉，其吸收在可見光區(qū)414nm開發(fā)熒光發(fā)色團：2-萘酸酯；萘酸咪唑酰胺引入的發(fā)色團要有合適的最大吸收波長，以免與分子中原有發(fā)