細胞因子Cytokine

1、2l 是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的一類有多種生物活性的小分子多肽或糖蛋一類有多種生物活性的小分子多肽或糖蛋白的總稱。白的總稱。 調(diào)節(jié)機體免疫功能；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；刺調(diào)節(jié)機體免疫功能；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；刺激造血干細胞的增殖分化；參與組織修復(fù)，激造血干細胞的增殖分化；參與組織修復(fù)，促進傷口愈合。促進傷口愈合。3 按產(chǎn)生細胞 monokinemonokine（mk) mk) lymphokine(lk) lymphokine(lk) 按 功 能 白細胞介素（白細胞介素（il)il) 干擾素（干擾素（ifn)ifn) 腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（ tnftnf） 集落

2、刺激因子集落刺激因子 （csfcsf） 趨化因子趨化因子 生長因子（生長因子（gfgf）l 4白細胞介素白細胞介素（ interleukin，l 主要由白細胞產(chǎn)生，介導(dǎo)白細胞和其他細胞主要由白細胞產(chǎn)生，介導(dǎo)白細胞和其他細胞間的相互作用。間的相互作用。l功能：調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥、刺激造血。l目前報道的有30種，歸類的18種。 5ilil主要產(chǎn)生細胞主要產(chǎn)生細胞主要生物學(xué)功能主要生物學(xué)功能il-1il-1單核巨噬細胞單核巨噬細胞免疫調(diào)節(jié)：免疫調(diào)節(jié)： 協(xié)同刺激協(xié)同刺激apcapc和和t t細胞活化，促進細胞活化，促進b b細胞細胞增增 殖分泌抗體。大量產(chǎn)生誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合殖分泌抗體。大量產(chǎn)生

3、誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡成；引起發(fā)熱和惡病病質(zhì)。質(zhì)。 il-2il-2t t細胞細胞活化活化t t細胞，促進細胞因子產(chǎn)生；刺激細胞，促進細胞因子產(chǎn)生；刺激nknk細胞增殖，增強細胞增殖，增強nknk殺傷活性及產(chǎn)生細胞因子，誘導(dǎo)殺傷活性及產(chǎn)生細胞因子，誘導(dǎo)laklak細胞產(chǎn)生；促進細胞產(chǎn)生；促進b b細細胞增殖和分泌抗體；激活巨噬細胞。胞增殖和分泌抗體；激活巨噬細胞。il-4th2th2、肥大細胞、肥大細胞嗜堿性粒細胞嗜堿性粒細胞促細胞增殖、分化；促進促細胞增殖、分化；促進th0th0細胞向細胞向th2th2細胞分化；細胞分化；抑制抑制th1th1細胞活化及分泌細胞因子；協(xié)同細胞活化

4、及分泌細胞因子；協(xié)同il-3il-3刺激刺激肥大細胞增殖等。肥大細胞增殖等。il-6單核巨噬細胞單核巨噬細胞th2th2細胞細胞 血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞刺激活化細胞增殖，分泌抗體；刺激活化細胞增殖，分泌抗體； 刺激細胞增刺激細胞增殖及殖及ctlctl活化；刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與活化；刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；促進血細胞發(fā)育。炎癥反應(yīng)；促進血細胞發(fā)育。 幾種主要的ils功能67干擾素干擾素interferoninterferon，ifnl 是由病毒或是由病毒或 ifnifn誘生劑誘導(dǎo)機體細胞產(chǎn)生的誘生劑誘導(dǎo)機體細胞產(chǎn)生的一種多功能高活性的糖蛋白。一種多功能高活性的糖蛋白。

5、l功能：抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)l據(jù)來源及結(jié)構(gòu)不同分： ifn-白細胞及感染的組織c產(chǎn)生。i類 抗病毒抗腫瘤為主 ifn- 成纖維細胞產(chǎn)生 i類 抗病毒抗腫瘤為主。 ifn-活化t、nk產(chǎn)生。 ii類 免疫調(diào)節(jié)為主。8i型干擾素的功能9ii型干擾素的功能 免疫調(diào)節(jié)為主，同時有抗病毒抗腫瘤作用。免疫調(diào)節(jié)為主，同時有抗病毒抗腫瘤作用。1 1）上調(diào)）上調(diào)apcmhc-iiapcmhc-ii類分子表達；誘導(dǎo)上皮細胞和內(nèi)皮細類分子表達；誘導(dǎo)上皮細胞和內(nèi)皮細胞表達胞表達iiii類分子。類分子。2 2）上調(diào)靶細胞表面）上調(diào)靶細胞表面i i類分子。類分子。3 3）促進）促進cd4+tcd4+t細胞向細胞向th

6、1th1分化。分化。4 4）拮抗）拮抗il-4il-4作用，抑制作用，抑制th2th2生成。生成。5 5）激活）激活m、中性粒細胞、nk細胞。6 6）誘導(dǎo)靶細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而抗病毒。）誘導(dǎo)靶細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而抗病毒。7 7）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達粘附分子，促進吞噬細胞粘附，）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達粘附分子，促進吞噬細胞粘附，進而滲出。進而滲出。10tumor necrosis factor，l按來源結(jié)構(gòu)不同分tnf-tnf-（惡液質(zhì)素）：主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生tnf-tnf-（淋巴毒素）： 活化t 、nk產(chǎn)生。作用：殺瘤抑瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、致熱、致炎。 11tnf的功能l 1 殺瘤抑

7、瘤：直接誘導(dǎo)瘤細胞凋亡；活化單直接誘導(dǎo)瘤細胞凋亡；活化單核巨噬細胞間接殺瘤；損傷核巨噬細胞間接殺瘤；損傷vecvec，促進血栓形，促進血栓形成，致瘤組織出血缺氧壞死。成，致瘤組織出血缺氧壞死。l 2 免疫調(diào)節(jié)：上調(diào)上調(diào)tctc表達表達i i類分子、類分子、il2ril2r、ifn-rifn-r，促進，促進tctc功能；上調(diào)巨噬細胞功能；上調(diào)巨噬細胞iiii類分子類分子表達。表達。l 3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒復(fù)制；刺激肝細胞合成急性期蛋白。毒復(fù)制；刺激肝細胞合成急性期蛋白。l 4 致炎：誘導(dǎo)誘導(dǎo)vecvec表達表達amam并使之分泌促炎因并使之分泌促炎

8、因子和趨化因子；誘導(dǎo)血液中白細胞表達粘附分子和趨化因子；誘導(dǎo)血液中白細胞表達粘附分子并粘附子并粘附vecvec，促使白細胞滲出。，促使白細胞滲出。l 5 致熱：直接致熱或者刺激單核巨噬細胞釋直接致熱或者刺激單核巨噬細胞釋放放il-1il-1引起發(fā)熱。引起發(fā)熱。12集落刺激因子集落刺激因子（ colony stimulating factor，l 能選擇性刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育階能選擇性刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育階段造血干細胞定向增生分化，形成某一譜系細段造血干細胞定向增生分化，形成某一譜系細胞集落的細胞因子。胞集落的細胞因子。l包括 gm-csf、m-csf、g-csf、il-3、ep

9、o、scf及tpo l作用 ：l（1）刺激多能干細胞和不同發(fā)育階段造血干細胞增殖分化。 （2）促進成熟細胞的功能。1314csf主要產(chǎn)生細胞主要產(chǎn)生細胞主要生物學(xué)功能主要生物學(xué)功能scf骨髓基質(zhì)細胞骨髓基質(zhì)細胞刺激多能造血干細胞發(fā)育；刺激多能造血干細胞發(fā)育； 誘導(dǎo)肥大細胞分化。誘導(dǎo)肥大細胞分化。il-3t細胞細胞誘導(dǎo)多能干和定向干細胞的增殖和分化；誘導(dǎo)中性粒、誘導(dǎo)多能干和定向干細胞的增殖和分化；誘導(dǎo)中性粒、單核細胞、嗜堿粒細胞活化、增殖分化。單核細胞、嗜堿粒細胞活化、增殖分化。gm-csf活化活化t、單核巨噬細胞單核巨噬細胞內(nèi)皮、成纖維細胞內(nèi)皮、成纖維細胞誘導(dǎo)骨髓各系前體細胞增殖分化；促進中性

10、粒細胞單核誘導(dǎo)骨髓各系前體細胞增殖分化；促進中性粒細胞單核/巨噬細胞分化活化；促進腫瘤細胞生長。巨噬細胞分化活化；促進腫瘤細胞生長。g-csf單核巨噬細胞單核巨噬細胞成纖維細胞成纖維細胞刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；增強成熟粒細胞的吞刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活時間。噬殺傷功能，延長其存活時間。 m-csf單核巨噬細胞、內(nèi)單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞皮細胞、上皮細胞刺激單核細胞前體細胞增殖分化；增強單核細胞的吞噬刺激單核細胞前體細胞增殖分化；增強單核細胞的吞噬殺傷功能。殺傷功能。 epo內(nèi)皮細胞、腎臟細胞內(nèi)皮細胞、腎臟細胞促骨髓紅細胞前體分化為成熟

11、紅細胞。促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。集落刺激因子的功能15（ chemokine family） l 對白細胞有趨化和激活作用的細胞因子。對白細胞有趨化和激活作用的細胞因子。l 按半胱氨酸排列方式不同分： 亞族亞族/cxc/cxc ：其受體為cxcr。如 il8趨化中性粒細胞。 亞族亞族/cc/cc：受體為ccr。如mcp-1趨化單核細胞。 亞族亞族/c/c：如淋巴細胞趨化因子（ltn)，趨化t、b、nk 。 cx3c cx3c ：受體叫cx3cr。如分形素（fractalkine，fkn)趨化m、t、nk.16趨化因子趨化白細胞過程17生長因子生長因子（ growth factor，l

12、 一類能刺激細胞生長的因子。能刺激細胞生長的因子。包括包括： tgf-(transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子-) egf(epithelial growth factor， 表皮生長因子表皮生長因子) fgf(fibroblast growth factor， 成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子) ngf(nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子)； pdgf(platelet-derived growth factor ，血小板源性生長因子血小板源性生長因子) vegf(vascular endothelial cel

13、l growth factor， 血管內(nèi)皮細胞生長因子血管內(nèi)皮細胞生長因子)等等。18tgf-的功能l 多種細胞和腫瘤細胞可分泌非活性的多種細胞和腫瘤細胞可分泌非活性的tgf-tgf-，經(jīng)酸或酶作用后顯示活性。其對上皮細胞，經(jīng)酸或酶作用后顯示活性。其對上皮細胞和神經(jīng)外胚層來源的細胞起抑制作用；對間來和神經(jīng)外胚層來源的細胞起抑制作用；對間來源的細胞起刺激作用。源的細胞起刺激作用。 功能：功能：l 1 1 抑制上皮細胞、抑制上皮細胞、vecvec、t t、b b增殖；抑制增殖；抑制ckck和和絲裂原誘導(dǎo)的免疫細胞的活化增殖。絲裂原誘導(dǎo)的免疫細胞的活化增殖。l 2 2 促進傷口愈合。刺激成纖維細胞、

14、成骨細促進傷口愈合。刺激成纖維細胞、成骨細胞、神經(jīng)細胞、某些癌細胞生長；刺激細胞外胞、神經(jīng)細胞、某些癌細胞生長；刺激細胞外基質(zhì)成分生成，利于胚胎發(fā)育和細胞修復(fù)?；|(zhì)成分生成，利于胚胎發(fā)育和細胞修復(fù)。19 細胞因子受體多為雙鏈結(jié)構(gòu)，一條鏈為低親合力受體，雙鏈為高親合力受體。 為跨膜蛋白，也有游離形式存在。 細胞因子通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮作用。20 按結(jié)構(gòu)分為五個家族，大多ckr屬于造血因子受體超家族。 1 免疫球蛋白超家族（igsf） 2 型/epo受體家族 3 型/ifn-r家族 4 型/tnf-r家族 5 趨化因子受體家族 6 可溶性細胞因子受體21 共用亞單位共用亞單位 型ckr多為

15、多亞單位r，其中一種為結(jié)合亞單位，另一種為信號傳遞亞單位。 ckr共有的相同的信號傳遞亞單位，為共用亞單位共用亞單位。如il3、5共有亞單位。22 u包括 sil2r、 sil4、5、6、7、8r、sifn-r、 stnf-r等。u作用：作用：1 與相應(yīng)受體競爭配體，抑制該ck的生物活性。如sil2r。2 用于某些疾病的診斷及病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測。如sil2r升高表示移植手術(shù)后發(fā)生了排斥反應(yīng)。23理化特性及分泌特點來源和產(chǎn)生特點作用特點抑制性調(diào)節(jié)24 理化特性及分泌特點理化特性及分泌特點（1）大多ck是低分子量的多肽或糖蛋白 。 （2）大多以單體形式存在，少數(shù)為雙體或三聚體。如 il10 il

16、12雙體。tnf為三聚體。（3）ck是由抗原等刺激細胞分泌的，其分泌是一個短暫自限過程。25 來源和產(chǎn)生特點來源和產(chǎn)生特點 1 多源性多源性 產(chǎn)生細胞有：免疫細胞、非免疫細胞、腫瘤細胞 2 多向性多向性 一種細胞 多種細胞因子 一種細胞因子 多種細胞 26 作用特點作用特點作用方式：自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）內(nèi)分泌（endocrine）非特異性高效性：ck與受體親和力極高，極微量ck與受體結(jié)合，能產(chǎn)生高效能作用。作用強弱：取決于ck局部濃度、靶細胞敏感性和其他ck的影響。網(wǎng)絡(luò)性： 自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁

17、分泌旁分泌 paracrine作用于比鄰細胞細 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式作用于分泌細胞自身27l 網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性多效性：一種多效性：一種ck ck 多種作用多種作用重疊性：多種重疊性：多種ck ck 同一作用同一作用拮抗性：一種拮抗性：一種ckck抑制另一種抑制另一種ckck的作用的作用協(xié)同性：一種協(xié)同性：一種ckck增強另一種增強另一種ckck的作用的作用相互誘生：如相互誘生：如il2il2誘生誘生ifnifn、il2il2誘生誘生il2-ril2-r2829細胞因子的拮抗性30一一 參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 二二 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)三三 抗病毒和抗腫瘤

18、抗病毒和抗腫瘤 四四 刺激造血刺激造血五五 誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)凋亡 31l 此類ck主要由活化t cell分泌。調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、增殖分化及發(fā)揮效應(yīng)。l 1 活化：ifn-、tnfapc表達mhc- 促進cd4+活化。l 2 增殖分化l 3 效應(yīng)階段： l ifn-激活mo-m，增強nk毒性，促使ctl成熟等。l il2 增強nk的毒性；刺激ctl增殖分化并殺滅微生物。 l il4、il5 嗜酸性粒細胞分化殺滅蠕蟲。32 包括包括 促炎細胞因子（促炎細胞因子（tnf-tnf-、il1 il1 、il-6il-6）和趨化因子和趨化因子。l1 局部炎癥反應(yīng)l2 發(fā)熱：tnf-、il1 、il-6均為內(nèi)

19、源性致熱源。l3 急性期反應(yīng)：感染早期促炎因子能刺激骨髓干細胞增殖釋放大量白細胞入血；刺激肝細胞分泌急性期蛋白，激活補體而溶菌殺菌。3334l此類ck主要由單核-m分泌。l1 直接抗病毒或抗腫瘤作用l i i類類ifn ifn 可誘導(dǎo)正常細胞合成抑制病毒復(fù)制可誘導(dǎo)正常細胞合成抑制病毒復(fù)制的蛋白質(zhì)；的蛋白質(zhì)；tnftnf刺激瘤細胞凋亡、溶解。刺激瘤細胞凋亡、溶解。l2 激活效應(yīng)細胞產(chǎn)生抗病毒抗腫瘤作用l ifn-ifn-、tnftnf、il-2il-2激活激活mm；l ifn-ifn-上調(diào)靶細胞表達上調(diào)靶細胞表達mhc-imhc-i分子。分子。l il-2il-2、il12 il12 、ifn-

20、 ifn- 激活的激活的nknk，促進效應(yīng)，促進效應(yīng) tctc的生成。的生成。 l3 某些瘤細胞高表達il6、m-csf等，促進瘤細胞生長。3536l 細胞凋亡（細胞凋亡（apoptosisapoptosis） 是一種具有時相是一種具有時相性和空間性的細胞自主性死亡過程。參與胚胎性和空間性的細胞自主性死亡過程。參與胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、腫瘤消退、炎癥反應(yīng)、正常發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、腫瘤消退、炎癥反應(yīng)、正常細胞更新及自身反應(yīng)性細胞更新及自身反應(yīng)性t t細胞的清除等。細胞的清除等。lil-2 t細胞凋亡lil-4 il-2和lps活化的單核巨噬細胞凋亡。ltnf 腫瘤細胞凋亡lil-2、tnf、ifn-靶

21、細胞表達fas分子靶細胞凋亡37誘導(dǎo)凋亡瘤細胞38l細胞因子與疾病的發(fā)生l細胞因子與疾病的治療39 細胞因子與疾病的發(fā)生細胞因子與疾病的發(fā)生 1. 1. 參與感染引起的炎癥反應(yīng)參與感染引起的炎癥反應(yīng) 如如: tnf-: tnf-、il-1il-1、il-6il-6、il-8 il-8 等細胞子。等細胞子。 2. 2. 促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移 如：如：tgf-tgf-、il-10 il-10 、il-6il-6等細胞因子等細胞因子。 3. 3. 介導(dǎo)免疫性疾病介導(dǎo)免疫性疾病 免疫缺陷：免疫缺陷：il-2ril-2r鏈基因鏈基因(x(x染色體染色體) )突變突變 il-2 i

22、l-2、4 4、7 7、9 9及及il-15il-15等細胞因子功能障礙（等細胞因子功能障礙（xscid)xscid) i i型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)： 如：如：il-4il-4、 ifn-ifn-等細胞因子等細胞因子。 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 ： th1th1功能高功能高ifn-ifn-、il-2 il-2 自身自身細胞表達細胞表達iiii類分子類分子 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性t t細胞活化。細胞活化。 移植排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)：如如 il-2il-2、ifn-ifn-等細胞因子等細胞因子。40細胞因子與疾病的治療細胞因子與疾病的治療治療方式：治療方式：a. cka. ck補充療法補充療法 b

23、. ckb. ck阻斷療法阻斷療法（1 1）治療炎癥反應(yīng)）治療炎癥反應(yīng) ifn-ifn-：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等； il-10il-10：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。（2 2）治療惡性腫瘤）治療惡性腫瘤 il-2 il-2 ：腎細胞癌、黑色素瘤；腎細胞癌、黑色素瘤； il-6 mcab: mmil-6 mcab: mm il-1 il-18 8、il-10il-10、il-12il-12、g-csfg-csf、ifn-ifn-、ifn-ifn-、tnf-tnf-等等( (轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因) )：多種多種腫瘤。腫瘤。（3 3）治療免疫性疾?。┲委熋庖咝约膊?超敏反應(yīng)超敏反應(yīng) ：inf-inf- i i型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 自身免疫病自身免疫病 ifn- ifn- 多發(fā)性硬化癥（多發(fā)性硬化癥（msms） ifn-ifn-、il-1il-1抑制劑抑制劑 tnf-tnf-的的mcab mcab 類風(fēng)濕