第4章藥物代謝

1、第四章第四章 藥物代謝藥物代謝概述概述n在長期的進(jìn)化過程中，機(jī)體發(fā)展出一定的自身保護(hù)能在長期的進(jìn)化過程中，機(jī)體發(fā)展出一定的自身保護(hù)能力，力， 能把外源性的物質(zhì)能把外源性的物質(zhì)-包括藥物和毒物，進(jìn)行化包括藥物和毒物，進(jìn)行化學(xué)處理，使其易于排出體外，以避免機(jī)體受到這些物學(xué)處理，使其易于排出體外，以避免機(jī)體受到這些物質(zhì)的傷害。這種化學(xué)處理，是體內(nèi)的酶催化反應(yīng)。質(zhì)的傷害。這種化學(xué)處理，是體內(nèi)的酶催化反應(yīng)。 n藥物代謝藥物代謝：n藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生。胃腸道里發(fā)生。n首過效應(yīng)首過效應(yīng)：當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，：當(dāng)藥物口

2、服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和胃腸道和肝臟肝臟進(jìn)行的藥物代謝叫進(jìn)行的藥物代謝叫首過效應(yīng)首過效應(yīng)。n首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。第一節(jié)第一節(jié) 官能團(tuán)化反應(yīng)官能團(tuán)化反應(yīng)(functionalization reaction)21主要主要3主要反應(yīng)類型：主要反應(yīng)類型：一、一、 氧化作用氧化作用 很多藥物都能被很多藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催系統(tǒng)催化?；?此酶系含有三種功能成分：黃素蛋白類的此酶

3、系含有三種功能成分：黃素蛋白類的nadph、細(xì)胞色素細(xì)胞色素p450還原酶、血紅蛋白類的細(xì)胞色素還原酶、血紅蛋白類的細(xì)胞色素p450及及脂質(zhì)。脂質(zhì)。 其中其中細(xì)胞色素細(xì)胞色素p450（cytochrome p450,cyp）酶）酶最為重要最為重要 。其催化羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：。其催化羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：rh + nadph + h+ + o2p450roh + nadp+ + h2o按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：. 芳環(huán)的氧化芳環(huán)的氧化普萘洛爾普萘洛爾 苯乙雙胍苯乙雙胍 r= h 原形藥物原形藥物 r= oh 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物

4、ronhch3ohch3nhnhnh2nhnhrn芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對(duì)羥基化反應(yīng)的速度有較芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對(duì)羥基化反應(yīng)的速度有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。不易發(fā)生，如丙磺舒。n當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。如地西謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。如地西泮。泮。丙磺舒丙磺舒 r= h 地西泮地西泮 r= oh 4-羥基地西泮羥基地西泮 snooch3ch3clrnnh3coohororrohrohohroso3hohrsgohrmohh2

5、oh2so4mrohsoohnhacgshm:生生物物大大分分子子gsh:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物重重排排 由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如間體，也可以與生物大分子，如dna、rna的的親核基團(tuán)，以共價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生親核基團(tuán)，以共價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。毒性。ohhoohonhohhonhnnno苯苯并并（）芘芘核核糖糖2. 烯烴的氧化烯烴的氧化n烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代間

6、體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物，而不會(huì)與生物大分子結(jié)謝生成反式二醇化合物，而不會(huì)與生物大分子結(jié)合。合。 nonh2nonh2nonh2ohooh卡卡馬馬西西平平3. 烴基的氧化烴基的氧化 許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。如非甾抗炎藥布洛芬的異丁也可發(fā)生氧化。如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生基上可發(fā)生-氧化、氧化、-1氧化和芐位氧化。氧化和芐位氧化。h3ch3ccoohch3h3choh2ccoohch3h3ch3ccoohch3ohh3c

7、h3ccoohch3oh氧氧化化- -1 1氧氧化化芐芐位位氧氧化化布布洛洛芬芬 4脂環(huán)的氧化脂環(huán)的氧化nhsnhch3oonhsnhch3ooohoooo醋磺己脲醋磺己脲5. 胺的氧化胺的氧化n含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要以以n-脫烴基，脫烴基，n-氧化，氧化，n-羥化和脫氨基羥化和脫氨基等途徑代謝。等途徑代謝。 n仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。 ch3ohnnh2ch3ch3

8、ohnnch3ch3ch3ch3ohnnhch3ch3對(duì)對(duì)中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)的的毒毒副副作作用用較較大大利利多多卡卡因因nnch3ch3nnhch3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物6. 醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化oh3coohn ch3ohoohn ch3可可待待因因嗎嗎啡啡nnnhnnnnhnsch3sh6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤h3cnhhnch3osoh3cnhhnch3oooh3ch3c硫硫噴噴妥妥hnnshnhnch3ch3ncnhnnshnhnch3ch3ncno西西咪咪替替丁丁二、還原反應(yīng)（二、還原反應(yīng)（reduction）n醛或酮在酶催化下還原為相

9、應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手分子，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的s(+)異構(gòu)體異構(gòu)體還原代謝后，生成還原代謝后，生成(3s,6s)-(-)美沙醇。美沙醇。2.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物的還原n硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺代謝物。如氯硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺代謝物。如氯霉素（霉素（chloramphenicol）苯環(huán)上的硝基還）苯環(huán)上的硝基

10、還原代謝成芳伯胺。原代謝成芳伯胺。n硝基的還原是一個(gè)多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝硝基的還原是一個(gè)多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。例如長期接觸硝基苯會(huì)可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。例如長期接觸硝基苯會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物的苯羥胺所致。的苯羥胺所致。rno2rnonhohr nh2r三、水解反應(yīng)（三、水解反應(yīng)（hydrolysis）n含含酯和酰胺酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚

11、）和胺等。水部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。酰胺水解解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。酰胺水解的速度較酯慢。的速度較酯慢。 n水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用此特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥利用此特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時(shí)間和穩(wěn)定性等藥代動(dòng)力學(xué)使吸收、分布、作用時(shí)間和穩(wěn)定性等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的前前藥藥！在體

12、內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。！在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。 第二節(jié)第二節(jié) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) n藥物分子藥物分子或或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝物中的物中的極性基團(tuán)極性基團(tuán)，如羥基、氨基，如羥基、氨基(仲胺或伯胺仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合。這一過程稱為結(jié)合。這一過程稱為phase biotransformation) 一、葡萄糖醛酸結(jié)合（一、葡萄糖醛酸結(jié)合（glucuronic acid

13、 conjugation） oohohohohcoohoohoohohcoohp pohnhhnoohhxr藥藥物物oohohohcoohxru ud dp p- -葡葡醛醛酸酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶ohoho-o-oo+udp葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸尿尿苷苷- -5 5- -二二磷磷酸酸- - - -d d- -葡葡醛醛酸酸( (u ud dp pg ga a) )（葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸的的活活化化形形式式）n含有羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型的含有羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型的o-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含羧酸的藥物如吲哚美辛，葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含羧酸的藥物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷結(jié)合物

14、?？缮甚バ推咸烟撬彳战Y(jié)合物。n含羥基、羧基的藥物及可通過官能團(tuán)代謝（氧化、含羥基、羧基的藥物及可通過官能團(tuán)代謝（氧化、還原、水解）得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物還原、水解）得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富，該過程較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富，該過程是這些藥物主要的代謝途徑。是這些藥物主要的代謝途徑。hngluh2no2snns-gluohn-c3h7 磺胺磺胺-n-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-s-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 二、硫酸結(jié)合（二、硫酸結(jié)合（sulfate conjugation）n含有酚羥基、醇羥基、含有酚羥基、醇羥基、

15、n-羥基及芳香胺的藥物或羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。但因機(jī)體的硫酸源較少，代謝物可與硫酸結(jié)合。但因機(jī)體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解，且硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解，故與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普故與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。遍。 n該代謝過程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化該代謝過程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素的滅活及結(jié)合物如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素的滅活及結(jié)構(gòu)與其相似藥物如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的構(gòu)與其相似藥物如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。代謝。 沙丁胺醇硫酸酯沙丁胺醇

16、硫酸酯 異丙腎上腺素硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯hnhooohshoooh3cch3ch3hnhooohshoooch3ch3三、氨基酸結(jié)合（三、氨基酸結(jié)合（conjugation with amino acids）n含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。 rcooh + atp + coarco-s-coa +amp乙乙酰酰合合成成酶酶rco-s-coa + rnh2rco-nhr + coashn n- -酰?；D(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶r = -ch2cooh甘甘氨氨酸酸r = -ch(ch2ch2

17、conh2)cooh 谷谷氨氨酰酰胺胺?；o酶a藥物氨基酸酰基輔酶a（活化）n n- -脫脫烷烷基基代代謝謝nnch3ch3brnohbrnglybroo甘甘氨氨酸酸四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合l谷胱甘肽（谷胱甘肽（glutathion, gsh）是由谷氨酸、）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的的巰基具有較強(qiáng)的親核作用巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成s-取代的谷胱取代的谷胱甘肽結(jié)合物。甘肽結(jié)合物。hohnnhohooshonh2ohh

18、谷谷胱胱甘甘肽肽n谷胱甘肽（谷胱甘肽（ gsh ）與藥物的結(jié)合過程如下：）與藥物的結(jié)合過程如下：五、乙?；Y(jié)合（五、乙酰化結(jié)合（acetylation）n芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙酰化結(jié)合。酰胺類芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合。酰胺類藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成的氨基，都可能進(jìn)行乙酰化結(jié)合。的氨基，都可能進(jìn)行乙酰化結(jié)合。 n乙酰化反應(yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙?；磻?yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙酰輔酶乙酰輔酶a作輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。作輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。nn-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大乙?；D(zhuǎn)移酶的活

19、性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族的人群中有較大差異。的人群中有較大差異。六、甲基化結(jié)合（六、甲基化結(jié)合（methylation）l甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的滅活起著重大的作用。酚胺的滅活起著重大的作用。l藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。如在鎂離子和兒茶酚化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。如在鎂離子和兒茶酚-3-o-甲

20、基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶(comt)的催化下，可使兒茶酚的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。苯乙醇胺結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。苯乙醇胺-n-甲基甲基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（pnmt）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類甲基化。醇胺類甲基化。n結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用（誤用）藥物時(shí)，硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用（誤用）藥物時(shí)，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子化合物，超過了機(jī)體中這些小分子的供給能力，就會(huì)化合物，超過

21、了機(jī)體中這些小分子的供給能力，就會(huì)產(chǎn)生藥物中毒。產(chǎn)生藥物中毒。 第三節(jié)第三節(jié) 藥物代謝研究在藥物藥物代謝研究在藥物開發(fā)中的應(yīng)用開發(fā)中的應(yīng)用1. 利用藥物的活性代謝物開發(fā)新藥利用藥物的活性代謝物開發(fā)新藥n有些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍具有活性，利用有些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍具有活性，利用這些活性代謝物作為藥物使用可以避免原來藥這些活性代謝物作為藥物使用可以避免原來藥物的某些副作用。例如地西泮（物的某些副作用。例如地西泮（diazepam） 2. 利用代謝活化反應(yīng)，進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)利用代謝活化反應(yīng)，進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)n前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì) (prodrug design) ，或藥物的，或藥物的潛伏化（潛伏化（dru

22、g latentiation）n例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羥例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羥基進(jìn)行酯化得消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯基進(jìn)行酯化得消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯(benorilate)，口服后貝諾酯在體內(nèi)水解成，口服后貝諾酯在體內(nèi)水解成阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，貝諾阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，貝諾酯對(duì)胃腸道的刺激作用比阿司匹林小。酯對(duì)胃腸道的刺激作用比阿司匹林小。3. 利用藥物代謝，避免藥物的積蓄副作用利用藥物代謝，避免藥物的積蓄副作用4. 利用首過代謝，避免局部用藥的利用首過代謝，避免局部用藥的全身副作用全身副作用n利用易被肝臟代謝失活的糖皮質(zhì)激素，來控制哮利用易被肝臟代謝失活的糖皮質(zhì)激素，來控制哮喘癥狀，可采用吸入給藥，藥物集中在肺部吸收。喘癥狀，可采用吸入給藥，藥物集中在肺部吸收。并與相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生抗炎作用。吸入后滯并與相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生抗炎作用。吸入后滯留在口腔和氣管的大部分藥物，通過胃腸道吸收留在口腔和氣管的大部分藥物，通過胃腸道吸收或通過肺進(jìn)入血流的部分經(jīng)過肝臟被代謝失活，或通過肺進(jìn)入血流的部分經(jīng)過肝臟被代謝失活，使其全身