第五-六章免疫分子

1、 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子概述 細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性與臨床細(xì)胞因子的生物學(xué)活性與臨床一、概念一、概念 由免疫細(xì)胞合成分泌的具有生物活性的小分子由免疫細(xì)胞合成分泌的具有生物活性的小分子多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。二、來源二、來源 主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核單核- -巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子概述三、細(xì)胞因子的分類三、細(xì)胞因子的分類 1. 1. 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素（interleukin, il) 2. 2. 干擾素干擾素（interferon, ifn） 3. 3

2、. 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, tnf） 4. 4. 集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor, csf） 5. 5. 生長因子生長因子（growth factor, gf） 6. 6. 趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子（chemokine）1.1.白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素（interleukin, il) 因來源于白細(xì)胞因來源于白細(xì)胞,參與白細(xì)胞之間的信息交流參與白細(xì)胞之間的信息交流而得名而得名.迄今已發(fā)現(xiàn)迄今已發(fā)現(xiàn)il-1il-33。menufb2. 2. 干擾素（干擾素（interferon, ifn） 因具有干擾病

3、毒復(fù)制的作用而得名。因具有干擾病毒復(fù)制的作用而得名。 分類：分為分類：分為ifn-ifn-、ifn-ifn-、 ifn-ifn-三類。三類。 i型型ifn：ifn-主要由白細(xì)胞產(chǎn)生；主要由白細(xì)胞產(chǎn)生；ifn-由由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 ii型型ifn：ifn-ifn-，主要由活化，主要由活化t t細(xì)胞、細(xì)胞、nknk細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生。產(chǎn)生。actions of interferon- 3. 3. 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, tnf） 因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名 tm tnf-a 有兩種生物學(xué)活性形式

4、有兩種生物學(xué)活性形式炎癥炎癥tm soluble tnfmtnftnfrmtnf生物學(xué)生物學(xué)效應(yīng)效應(yīng)tace 參與免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)參與免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié) 參與抗感染參與抗感染 參與抗腫瘤參與抗腫瘤 參與炎癥和自身免疫病參與炎癥和自身免疫病chemotaxis 6. 趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子* * 趨化性趨化性(chemotaxis)(chemotaxis)細(xì)胞循化學(xué)介質(zhì)濃度梯度由低向高細(xì)胞循化學(xué)介質(zhì)濃度梯度由低向高作定向運(yùn)動(dòng)的能力作定向運(yùn)動(dòng)的能力. .* * 傳統(tǒng)的趨化因子（傳統(tǒng)的趨化因子（chemotacticchemotactic factorfactor）c5ac5a、ltb4ltb4、p

5、afpaf、fmlp(n-fmlp(n-甲酰甲甲酰甲硫氨酰硫氨酰- -亮氨酰亮氨酰- -苯丙氨酸苯丙氨酸) )。* * 趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子(chemokine)(chemokine)一系列結(jié)構(gòu)相似、分子量約為一系列結(jié)構(gòu)相似、分子量約為8 810kda10kda、具有選擇性趨化功能的細(xì)、具有選擇性趨化功能的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)近胞因子。目前發(fā)現(xiàn)近5050種。種。（一）理化特性（一）理化特性 * 屬低分子量（屬低分子量（6-60kd）的多肽或糖蛋白）的多肽或糖蛋白 * 以單體、雙體或三聚體存在以單體、雙體或三聚體存在 * 有分泌型和跨膜型有分泌型和跨膜型（二）產(chǎn)生與分泌特點(diǎn)（二）產(chǎn)生與分泌

6、特點(diǎn) * 多細(xì)胞來源，主要由激活的細(xì)胞產(chǎn)生；多細(xì)胞來源，主要由激活的細(xì)胞產(chǎn)生； * 分泌是短暫的自限過程。分泌是短暫的自限過程。 * 旁分泌（旁分泌（paracrine）、自分泌（）、自分泌（autocrine）或內(nèi)分泌）或內(nèi)分泌（endocrine）發(fā)揮效應(yīng)；）發(fā)揮效應(yīng)； 細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性（三）生物學(xué)作用特點(diǎn)（三）生物學(xué)作用特點(diǎn)1.1.ckck作用的作用的高效性高效性2. ck2. ck作用的作用的局限性局限性3. ck3. ck作用的作用的短暫性短暫性4. ck4. ck作用的作用的復(fù)雜性復(fù)雜性 多樣性多樣性: :一種一種ckck作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)作用

7、于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng) 重疊性重疊性: :多種多種ckck作用同一靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同效應(yīng)作用同一靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同效應(yīng); ; 雙重性：雙重性：在不同條件下，對某種細(xì)胞可有刺激或抑制功能在不同條件下，對某種細(xì)胞可有刺激或抑制功能 網(wǎng)絡(luò)性：網(wǎng)絡(luò)性： ckck有級聯(lián)反應(yīng)；有級聯(lián)反應(yīng)； ckck可調(diào)節(jié)可調(diào)節(jié)ckrckr的表達(dá)的表達(dá)( (對自身受體負(fù)調(diào)，對其他受體正調(diào)）；對自身受體負(fù)調(diào)，對其他受體正調(diào)）； ckck生物學(xué)活性的協(xié)同作用和拮抗作用；生物學(xué)活性的協(xié)同作用和拮抗作用； 一、抗菌、抗病毒、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)一、抗菌、抗病毒、介導(dǎo)炎癥反應(yīng) * * ifn-/ ifn-/、il-12il-12、il

8、-15il-15抗病毒效應(yīng)；抗病毒效應(yīng)； * * tnf tnf、il-1il-1、il-6il-6、趨化性、趨化性ckck 促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng) 有利于抑制并清除細(xì)菌。有利于抑制并清除細(xì)菌。二、參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)二、參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié) 1. 1. 在應(yīng)答識別階段在應(yīng)答識別階段 2. 2. 增生階段增生階段 * * ifn- ifn- 、il-2il-2、il-4 il-4 正調(diào)節(jié)作用；正調(diào)節(jié)作用； * * tgf- tgf- 負(fù)調(diào)節(jié)作用。負(fù)調(diào)節(jié)作用。 3. 3. 效應(yīng)階段效應(yīng)階段 4. 4. 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮

9、重要作用細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用 t細(xì)細(xì)胞胞亞亞群群與與細(xì)細(xì)胞胞因因子子 th1與與th2的平衡的平衡三三、刺激造血、促進(jìn)免疫細(xì)胞分化發(fā)育、刺激造血、促進(jìn)免疫細(xì)胞分化發(fā)育 * scf刺激造血干細(xì)胞增殖分化刺激造血干細(xì)胞增殖分化 * gm-csf、g-csf、m-csf刺激粒細(xì)胞、單刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增殖核細(xì)胞增殖 * epo刺激紅細(xì)胞增殖；刺激紅細(xì)胞增殖； * tpo刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。四、調(diào)節(jié)神經(jīng)四、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)免疫網(wǎng)絡(luò) 1. 細(xì)胞因子對神經(jīng)和內(nèi)分泌的影響細(xì)胞因子對神經(jīng)和內(nèi)分泌的影響 2. 神經(jīng)神經(jīng)-內(nèi)分泌系

10、統(tǒng)對細(xì)胞因子的影響內(nèi)分泌系統(tǒng)對細(xì)胞因子的影響細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子與疾病的診斷細(xì)胞因子與疾病的診斷* * 疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）* * 判斷疾病的預(yù)后（感染性疾?。┡袛嗉膊〉念A(yù)后（感染性疾?。? * 監(jiān)測機(jī)體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情監(jiān)測機(jī)體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情 細(xì)胞因子與疾病的治療細(xì)胞因子與疾病的治療* * 細(xì)胞因子補(bǔ)充細(xì)胞因子補(bǔ)充/ /添加療法添加療法* * 細(xì)胞因子阻斷細(xì)胞因子阻斷/ /拮抗療法拮抗療法 細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防tnf-a拮抗劑的開發(fā)現(xiàn)狀抗抗tnf-tnf-a a抗體：鼠人嵌合單克隆抗體抗

11、體：鼠人嵌合單克隆抗體(infliximab)(infliximab)、部分人源化抗體、部分人源化抗體(cdp571)(cdp571)和全人源化抗體和全人源化抗體(d2e7)(d2e7)；l可溶性可溶性tnftnf受體：受體：tnfr-fctnfr-fc融合蛋白融合蛋白(etanercept)(etanercept)；l抑制抑制tnftnf合成的藥物：合成的藥物：thalidomide. thalidomide. 主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、crohnscrohns病、銀病、銀屑病等。屑病等。細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防臨床已應(yīng)用臨床已應(yīng)用csfcsf、

12、il-3il-3、il-6il-6等防治化療等引起的骨髓等防治化療等引起的骨髓抑制，如抑制，如g-csfg-csf和和gm-csfgm-csf可有效地促使中性粒細(xì)胞回升；可有效地促使中性粒細(xì)胞回升；m-csfm-csf及及il-6il-6對血小板回升效果良好；對血小板回升效果良好；epoepo可預(yù)防和治可預(yù)防和治療順鉑化療導(dǎo)致的貧血。療順鉑化療導(dǎo)致的貧血。許多許多ckck具有明顯的佐劑效應(yīng)具有明顯的佐劑效應(yīng), ,可增強(qiáng)抗原的免疫原性，可增強(qiáng)抗原的免疫原性，從而明顯提高疫苗接種的保護(hù)作用。如從而明顯提高疫苗接種的保護(hù)作用。如il-2il-2可增強(qiáng)風(fēng)可增強(qiáng)風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒及肺炎桿菌疫苗接種后

13、的特異疹病毒、單純皰疹病毒及肺炎桿菌疫苗接種后的特異性免疫應(yīng)答并獲得保護(hù)能力性免疫應(yīng)答并獲得保護(hù)能力, ,可使乙肝疫苗接種無效人可使乙肝疫苗接種無效人群產(chǎn)生保護(hù)性抗體；群產(chǎn)生保護(hù)性抗體；ifn-ifn-可增強(qiáng)皰疹性口炎病毒和可增強(qiáng)皰疹性口炎病毒和利什曼原蟲疫苗接種的反應(yīng)。利什曼原蟲疫苗接種的反應(yīng)。 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 基本概念基本概念白細(xì)胞表面標(biāo)志白細(xì)胞表面標(biāo)志白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞分化抗原分化群分化群 cdcd的功能分類的功能分類參與參與t t細(xì)胞識別、粘附、活化的細(xì)胞識別、粘附、活化的cdcd分子分子參與參與b b細(xì)胞識別、粘附、活化的細(xì)胞識別、粘附、活化的cdcd分子分子基本概念基本概

14、念 白細(xì)胞表面標(biāo)志白細(xì)胞表面標(biāo)志( (surface marker) ) * * 指鑲嵌在胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中的膜蛋白指鑲嵌在胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中的膜蛋白, ,包括表面抗原、表包括表面抗原、表面受體及其它分子，是白細(xì)胞間或白細(xì)胞與基質(zhì)間相互識別的面受體及其它分子，是白細(xì)胞間或白細(xì)胞與基質(zhì)間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)。物質(zhì)基礎(chǔ)。 白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞分化抗原 * * 指白細(xì)胞指白細(xì)胞( (及血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等及血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等) )正常分化成熟為正常分化成熟為不同譜系、不同階段以及活化過程中不同譜系、不同階段以及活化過程中, ,出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志，多為跨膜糖蛋白。標(biāo)志，多

15、為跨膜糖蛋白。 分化群分化群(cluster of differentiation,cd) * * 來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原稱為來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原稱為cdcd。cdcd功能分類功能分類 參與參與t細(xì)胞識別與活化的細(xì)胞識別與活化的cd分子分子 參與參與b細(xì)胞識別與活化的細(xì)胞識別與活化的cd分子分子1. tcr-cd3復(fù)合體復(fù)合體* tcr現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有4種，屬種，屬igsf；* tcr是是t細(xì)胞特異性識別抗原的分子基礎(chǔ)；細(xì)胞特異性識別抗原的分子基礎(chǔ)；* cd3表達(dá)于所有成熟表達(dá)于所有成熟t細(xì)胞表面，由細(xì)胞表面，由5種多肽鏈組成；種多肽鏈組成；*

16、 cd3與與tcr非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合體；非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合體；* 在在tcr-cd3復(fù)合物中，復(fù)合物中，tcr識別識別mhc-抗原肽復(fù)合物，抗原肽復(fù)合物，即雙識別；即雙識別；* cd3分子可穩(wěn)定分子可穩(wěn)定tcr結(jié)構(gòu)，并傳導(dǎo)活化信號至細(xì)胞內(nèi)；結(jié)構(gòu)，并傳導(dǎo)活化信號至細(xì)胞內(nèi)；* 常見的常見的tcr-cd3復(fù)合體形式是復(fù)合體形式是tcraa/cd3。參與參與t細(xì)胞識別與活化的細(xì)胞識別與活化的cd分子分子2cd4和和cd8* 胸腺細(xì)胞發(fā)育：雙陰性胸腺細(xì)胞發(fā)育：雙陰性雙陽性雙陽性單陽性單陽性* 均屬細(xì)胞間粘附分子，分別是均屬細(xì)胞間粘附分子，分別是mhc-ii和和mhc-i類類抗原的受體抗原的受體* 均可增

17、強(qiáng)均可增強(qiáng)tcr/cd3與與apc/靶細(xì)胞的親和力，參與抗靶細(xì)胞的親和力，參與抗原提呈過程，并有助于活化信號的傳遞原提呈過程，并有助于活化信號的傳遞* cd4分子是分子是hiv的受體，與的受體，與hiv感染有關(guān)感染有關(guān)3cd2分子分子/cd58分子分子* 二者結(jié)合參與促進(jìn)二者結(jié)合參與促進(jìn)t細(xì)胞識別抗原，并產(chǎn)生細(xì)胞識別抗原，并產(chǎn)生t細(xì)胞活化細(xì)胞活化信號信號。4cd28分子、分子、ctla-4* 均可與均可與b7-1和和b7-2結(jié)合；結(jié)合；* 二者作用相反，反映了精細(xì)的免疫調(diào)節(jié)。二者作用相反，反映了精細(xì)的免疫調(diào)節(jié)。5cd40l* 與與cd40結(jié)合，是參與結(jié)合，是參與b細(xì)胞應(yīng)答的重要協(xié)同刺激分子。細(xì)

18、胞應(yīng)答的重要協(xié)同刺激分子。ctla-4調(diào)控調(diào)控t細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化參與參與b細(xì)胞識別、粘附、活化的細(xì)胞識別、粘附、活化的cd分子分子1. bcr-iga a/ig * 是是b細(xì)胞特異性表面標(biāo)志；細(xì)胞特異性表面標(biāo)志；* bcr即即smig,是是b細(xì)胞識別抗原的受體；細(xì)胞識別抗原的受體；* bcr與與iga a(cd79a)和和/ig (cd79b)結(jié)合成復(fù)合體，結(jié)合成復(fù)合體，后二者相當(dāng)于后二者相當(dāng)于tcr/cd3復(fù)合體中的復(fù)合體中的cd3分子，參與分子，參與抗原識別信號的傳遞抗原識別信號的傳遞2cd19* 與與cd21、cd81結(jié)合成復(fù)合物，參與促進(jìn)結(jié)合成復(fù)合物，參與促進(jìn)b細(xì)胞激活；細(xì)胞激活；

19、3cd21* 即補(bǔ)體受體即補(bǔ)體受體2或或ebv受體，參與受體，參與b細(xì)胞免疫記憶；細(xì)胞免疫記憶；4cd40* cd40與與cd40l結(jié)合，參與介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，結(jié)合，參與介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，參與傳導(dǎo)活化，是參與傳導(dǎo)活化，是b細(xì)胞活化所必需的協(xié)同刺激分子細(xì)胞活化所必需的協(xié)同刺激分子 刺激刺激t細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌il-4，il-4誘導(dǎo)誘導(dǎo)b細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)cd80/cd86; cd40直接誘導(dǎo)直接誘導(dǎo)cd80/cd86表達(dá)，參與表達(dá)，參與b細(xì)胞激活細(xì)胞激活* cd40l參與參與cd4+t細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié) apc活化需要活化需要cd40-cd40l的相互作用；的相互作用； b細(xì)胞表面

20、表達(dá)細(xì)胞表面表達(dá)b7-1受阻，不能產(chǎn)生協(xié)同刺激信號受阻，不能產(chǎn)生協(xié)同刺激信號* cd40l基因突變，可引起高基因突變，可引起高igm血癥血癥參與參與b b細(xì)胞活化增殖分化的細(xì)胞活化增殖分化的cdcd分子分子第一活化信號：第一活化信號： bcr/iga/a/ig 中中bcr識別抗原，識別抗原，iga a（cd79a）與與 ig (cd79b)傳遞活化信號；傳遞活化信號； 共受體共受體cd19/cd21/cd81第二活化信號：第二活化信號：cd40/cd40l(cd154)細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體 免疫球蛋白免疫球蛋白fc段受體段受體1cd64（ fc ri）* 表達(dá)于單核表達(dá)

21、于單核/巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞及dc；為高親和力；為高親和力fc r；介導(dǎo)；介導(dǎo)adcc和調(diào)理吞噬；和調(diào)理吞噬；2cd32（fc rii）* 分布廣泛；為低親和力分布廣泛；為低親和力fc r ；介導(dǎo)吞噬作用和氧化性；介導(dǎo)吞噬作用和氧化性爆發(fā)。爆發(fā)。3cd16（fc riii）* 低親和力低親和力fc r，主要結(jié)合，主要結(jié)合igg1、igg3；可介導(dǎo)；可介導(dǎo)adcc和調(diào)理吞噬。和調(diào)理吞噬。cdcd分子與臨床分子與臨床 cd分子與疾病分子與疾病 cd分子與診斷分子與診斷 cd分子與治療分子與治療 cdcd分子與疾病分子與疾病 cd分子參與病原體及其毒素對宿主的入侵分子參與病原體及其毒素對宿主的入侵:

22、cd4/ccr5/cxcr4 -hiv; cd21-ebv; cd14-lps免疫缺陷病免疫缺陷病: * 性聯(lián)高性聯(lián)高igm綜合征：綜合征：cd40l缺陷缺陷 * 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征: il-2r 鏈缺陷鏈缺陷自身免疫病自身免疫病: fas或或fasl缺陷缺陷; mhcii類分子類分子異常表達(dá)等異常表達(dá)等 參與感染和炎癥的發(fā)生和發(fā)展參與感染和炎癥的發(fā)生和發(fā)展 * 病原體入侵、炎癥細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬等功病原體入侵、炎癥細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬等功能、促炎細(xì)胞因子與其受體的作用能、促炎細(xì)胞因子與其受體的作用 * tnfr相關(guān)周期性綜合征：相關(guān)周期性綜合征：tnfri突變

23、，不能被突變，不能被酶解酶解 參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 * 參與腫瘤逃逸：參與腫瘤逃逸：mhci類分子表達(dá)減少類分子表達(dá)減少 * 參與腫瘤浸潤：參與腫瘤浸潤：e-cadherin 表達(dá)減少或分布異常表達(dá)減少或分布異常 * 參與腫瘤轉(zhuǎn)移：參與腫瘤轉(zhuǎn)移：cd44 參與移植排斥反應(yīng)：多種參與移植排斥反應(yīng)：多種cd分子參與分子參與cdcd分子與疾病分子與疾病腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞逃逃避避免免疫疫識識別別機(jī)機(jī)制制cdcd分子與診斷分子與診斷 一、機(jī)體免疫功能狀態(tài)的監(jiān)測一、機(jī)體免疫功能狀態(tài)的監(jiān)測二、白血病、淋巴瘤的免疫分型二、白血病、淋巴瘤的免疫分型三、體內(nèi)成像診斷與免疫治療三、體內(nèi)成像診斷與免

24、疫治療cdcd分子與治療分子與治療 一、促進(jìn)某一、促進(jìn)某cdcd分子的功能分子的功能 二、抑制或拮抗某二、抑制或拮抗某cdcd分子的功能分子的功能 三、三、cdcd分子靶向治療分子靶向治療一、促進(jìn)某一、促進(jìn)某cdcd分子的功能分子的功能 用刺激性抗用刺激性抗cdcd抗體：如抗抗體：如抗cd95cd95抗體促進(jìn)抗體促進(jìn)凋亡凋亡 轉(zhuǎn)某一轉(zhuǎn)某一cdcd基因基因, ,使其高表達(dá)：如給腫瘤使其高表達(dá)：如給腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染細(xì)胞轉(zhuǎn)染b7b7基因或刺激其表達(dá)基因或刺激其表達(dá)mhcimhci類分類分子，促進(jìn)子，促進(jìn)ctlctl殺瘤作用殺瘤作用 用可溶性用可溶性faslfasl促進(jìn)細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞凋亡 免免疫疫分分子

25、子的的基基因因治治療療二、抑制或拮抗某二、抑制或拮抗某cdcd分子功能分子功能 抗抗cd分子的抗體治療腫瘤、分子的抗體治療腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病、炎癥、自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)。移植排斥反應(yīng)?？扇苄钥扇苄詂dcd分子的應(yīng)用：可溶性細(xì)胞因子受體（分子的應(yīng)用：可溶性細(xì)胞因子受體（tnfr)tnfr)、可溶性可溶性p-p-選擇素等封閉配體選擇素等封閉配體模擬模擬cd分子活性結(jié)合位點(diǎn)的多肽分子：模擬分子活性結(jié)合位點(diǎn)的多肽分子：模擬icam-1, p選擇素，趨化因子的多肽封閉受體，可阻止白細(xì)胞與選擇素，趨化因子的多肽封閉受體，可阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、趨化、遷移內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、趨化、遷移 拮

26、抗拮抗cd分子的應(yīng)用：分子的應(yīng)用：ctla4拮抗拮抗cd28抑制抑制cd的合成：反義寡核苷酸、干擾的合成：反義寡核苷酸、干擾rna的應(yīng)用的應(yīng)用二、抑制或拮抗某二、抑制或拮抗某cdcd分子功能分子功能基于基于cd分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物cd4分子與分子與mhc-類分子相互作用對類分子相互作用對于激活于激活t細(xì)胞極為重要，通過計(jì)算機(jī)確細(xì)胞極為重要，通過計(jì)算機(jī)確定定cd4與與 mhc類分子結(jié)合及激活類分子結(jié)合及激活t細(xì)細(xì)胞的功能表位構(gòu)型，從而設(shè)計(jì)小分子胞的功能表位構(gòu)型，從而設(shè)計(jì)小分子抑制劑。抑制劑。三、三、cdcd分子靶向治療分子靶向治療抗抗cd3和和cd4雙功能抗體雙功能抗體, 將將t細(xì)胞

27、導(dǎo)向細(xì)胞導(dǎo)向hiv感感染細(xì)胞，誘導(dǎo)特異性染細(xì)胞，誘導(dǎo)特異性ctl； cd4-ige:通過激活嗜酸性粒細(xì)胞釋放生物活通過激活嗜酸性粒細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)，阻止性物質(zhì)，阻止hiv的復(fù)制。的復(fù)制。 il-2-毒素：用于拮抗移植排斥反應(yīng)毒素：用于拮抗移植排斥反應(yīng) 概論概論 各類黏附分子的特性各類黏附分子的特性 黏附分子的生物學(xué)作用黏附分子的生物學(xué)作用 黏附分子與臨床黏附分子與臨床主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概念：概念：指介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)指介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子合的一類分子, ,多為糖蛋白多為糖蛋白, ,分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)基質(zhì)( (ext

28、racellular matrix, ecm) )中，以配體中，以配體- -受體形受體形式發(fā)揮作用式發(fā)揮作用 可溶性粘附分子可溶性粘附分子粘附分子的共同特點(diǎn)粘附分子的共同特點(diǎn)1. 通過受體與配體間相互結(jié)合的形式發(fā)揮作用，可逆通過受體與配體間相互結(jié)合的形式發(fā)揮作用，可逆性、非高度特異性。性、非高度特異性。2. am幾乎無多態(tài)性，同一種屬不同個(gè)體的同類幾乎無多態(tài)性，同一種屬不同個(gè)體的同類am基基本相同。本相同。3. 同一細(xì)胞表面可表達(dá)多種不同類型的同一細(xì)胞表面可表達(dá)多種不同類型的am。4. am的作用往往通過多對受體和配體共同作用而完成。的作用往往通過多對受體和配體共同作用而完成。5. 同一同一a

29、m分子在不同細(xì)胞表面可發(fā)揮不同作用，同一分子在不同細(xì)胞表面可發(fā)揮不同作用，同一生物學(xué)作生物學(xué)作 用也可能由不同的用也可能由不同的am所介導(dǎo)。所介導(dǎo)。6. am在介導(dǎo)粘附作用的同時(shí)往往也啟動(dòng)信號傳遞。在介導(dǎo)粘附作用的同時(shí)往往也啟動(dòng)信號傳遞。粘附分子的種類粘附分子的種類1. 選擇素家族選擇素家族2. 粘蛋白樣家族粘蛋白樣家族3. 整合素家族整合素家族(integrin family)4. 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族5. 鈣依賴性黏附素家族鈣依賴性黏附素家族 （一）選擇素家族（一）選擇素家族(selectin)概念概念 主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與

30、血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，包括粘附，包括l-、p-、e-選擇素；選擇素；結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 配體配體 配體是寡糖基團(tuán)，主要是具有唾液酸化的路易斯寡配體是寡糖基團(tuán)，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結(jié)構(gòu)的分子。糖或類似結(jié)構(gòu)的分子。功能功能 介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部粘附，主要在滾介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部粘附，主要在滾動(dòng)動(dòng)(rolling)過程中起作用。過程中起作用。（二）整合素家族（二）整合素家族(integrin) 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) a a和和 兩條鏈，均由兩條鏈，均由a a和和 亞單位通過非共價(jià)鍵連結(jié)亞單位通過非共價(jià)鍵連結(jié)組成的異二聚體組成的異二聚體。 配體配體 主要為某些細(xì)胞基質(zhì)成分；主要為某些細(xì)胞基

31、質(zhì)成分； 功能功能 主要是介導(dǎo)細(xì)胞與主要是介導(dǎo)細(xì)胞與ecm的粘附以及白細(xì)胞與血管的粘附以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。（三）免疫球蛋白超家族（三）免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily,igsf)概念概念 具有與具有與igv或或igc區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，且氨基酸組成區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，且氨基酸組成有一定同源性的一組分子。有一定同源性的一組分子。功能特點(diǎn)功能特點(diǎn) 參與細(xì)胞與細(xì)胞間的相互識別和相互作用參與細(xì)胞與細(xì)胞間的相互識別和相互作用igsf和和igsf間的相互識別：間的相互識別：cd2與與lfa-3; cd4與與mhc-ii; cd8與與mhc-i等

32、；等； igsf和和integrin相互識別：相互識別： icam-1、2、3與與lfa-1、vcam-1與與vla-4間的相互間的相互識別。識別。組成組成 抗原特異性受體（抗原特異性受體（tcr、bcr） 非抗原特異性受體及其配體（如非抗原特異性受體及其配體（如cd2,lfa-3等）等） mhc-i、mhc-ii類抗原等類抗原等整合素家族和免疫球蛋白超家族整合素家族和免疫球蛋白超家族免免疫疫球球蛋蛋白白超超家家族族（四）鈣依賴粘附素家族（四）鈣依賴粘附素家族（cadherin） 在生長發(fā)育過程中細(xì)胞的選擇性聚集中發(fā)揮重要的在生長發(fā)育過程中細(xì)胞的選擇性聚集中發(fā)揮重要的作用；配體是自身配體。作用

33、；配體是自身配體。 ( 五五 ) 其他其他粘附分子的生物學(xué)作用粘附分子的生物學(xué)作用 am的免疫學(xué)作用的免疫學(xué)作用 am的其他生物學(xué)作用的其他生物學(xué)作用1.參與炎癥的發(fā)生參與炎癥的發(fā)生 炎癥中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附炎癥中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附穿越血管內(nèi)皮細(xì)穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞胞滲出滲出滾動(dòng)：滾動(dòng)：l-/p-選擇素選擇素-e選擇素選擇素激活和粘附激活和粘附：cd11/cd18-icam移行：移行：血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(pecam-1)，在白細(xì)胞，在白細(xì)胞和血小板低表達(dá)，而在內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)和血小板低表達(dá)，而在內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá),在移行中起重要在移行中起重要作用作用一、粘附分子

34、的免疫學(xué)作用一、粘附分子的免疫學(xué)作用白細(xì)胞粘附于血管壁（掃描電鏡圖）白細(xì)胞粘附于血管壁（掃描電鏡圖）趨趨化化作作用用粘附分子表達(dá)的調(diào)控粘附分子表達(dá)的調(diào)控抗原刺激可提高抗原刺激可提高lfa-1與與icam-1的親和力的親和力2 2.粘附分子參與淋巴細(xì)胞的再循環(huán)粘附分子參與淋巴細(xì)胞的再循環(huán) * t細(xì)胞前體向胸腺的歸巢細(xì)胞前體向胸腺的歸巢(cd44); * 淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢；淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢； * 淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢；淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢； * 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴和非淋巴組織淋巴和非淋巴組織淋巴管、淋巴管、 胸導(dǎo)管胸導(dǎo)管血液血液淋巴細(xì)胞再循環(huán)淋巴細(xì)胞再循環(huán)淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞再再循循環(huán)環(huán)3.粘附分子參與免疫細(xì)胞對抗原的識別粘附分子參與免疫細(xì)胞對抗原的識別 如如mhc-i、mhc-ii類分子分別與類分子分別與cd4、cd8分子。分子。 4.參與細(xì)胞的發(fā)育分化、附著及移動(dòng)參與細(xì)胞的發(fā)育分化、附著及移動(dòng) (1) 參與免疫細(xì)胞的發(fā)育與分化參與免疫細(xì)胞的發(fā)育與分化mhc-i、mhc-ii/cd4、cd8; cd2/lfa-3; lfa-1/icam-1; (2