藥物設(shè)計(jì)學(xué)第五章藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法

1、第五章第五章 藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法化學(xué)信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)生物信息學(xué)生物信息學(xué)虛擬篩選虛擬篩選先導(dǎo)物先導(dǎo)物化學(xué)生物學(xué)化學(xué)生物學(xué)候選藥物候選藥物靶點(diǎn)大分子靶點(diǎn)大分子第一節(jié)第一節(jié) 概述概述虛擬篩選：針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或虛擬篩選：針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系(qsar)(qsar)模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合qsar qsar 模型的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷幕衔铮M(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。篩選研究。虛擬篩選流程虛擬篩選流程基于分子對(duì)接虛擬篩選

2、流程基于分子對(duì)接虛擬篩選流程sarssars爆發(fā)，從現(xiàn)有藥物中快速篩選，老藥，安全，直接進(jìn)臨爆發(fā)，從現(xiàn)有藥物中快速篩選，老藥，安全，直接進(jìn)臨床。床。sarssars冠狀病毒冠狀病毒(sars-cov)(sars-cov)蛋白水解酶蛋白水解酶(mpro)(mpro)的同源蛋白模擬的同源蛋白模擬結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)；虛擬篩選現(xiàn)有藥物庫(kù)虛擬篩選現(xiàn)有藥物庫(kù)mdl/cmc(http:/ mpro sars-cov mpro 的抑的抑制劑；制劑；(a) (a) 肉桂硫胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)；肉桂硫胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)；(b) (b) 肉桂硫胺與肉桂硫胺與sars-cov mprosars-cov mpro活性位點(diǎn)的作用方式活性位點(diǎn)的

3、作用方式（綠線：（綠線：-nh-nh 或或-ch-ch 氫鍵相互作用；紅線：氫鍵相互作用；紅線：-ch-ch o o 氫鍵相互作用；藍(lán)線：氫鍵相互作用；藍(lán)線：c145 c145 的巰基的巰基(-sh)(-sh)與肉桂硫胺的與肉桂硫胺的c=c c=c 雙鍵作用雙鍵作用酶水平抑制活性酶水平抑制活性ic50 ic50 為為5.0m5.0m，能抑制病毒顆粒，能抑制病毒顆粒的復(fù)制；的復(fù)制；細(xì)胞水平抑制細(xì)胞水平抑制sars-cov sars-cov 的的活性為活性為31m31m；是冠狀病毒；是冠狀病毒mpro mpro 的專一性抑制劑。的專一性抑制劑。第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理一、化學(xué)信息的表

4、示方法一、化學(xué)信息的表示方法1 1、一維結(jié)構(gòu)表示、一維結(jié)構(gòu)表示smilessmiles編碼的立體化學(xué)信息表示編碼的立體化學(xué)信息表示第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理一、化學(xué)信息的表示方法一、化學(xué)信息的表示方法2 2、二維結(jié)構(gòu)表示、二維結(jié)構(gòu)表示用圖表示苯丙氨酸的結(jié)構(gòu)用圖表示苯丙氨酸的結(jié)構(gòu)（1 1）圖論基礎(chǔ)和圖的矩陣表示）圖論基礎(chǔ)和圖的矩陣表示第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理一、化學(xué)信息的表示方法一、化學(xué)信息的表示方法2 2、二維結(jié)構(gòu)表示、二維結(jié)構(gòu)表示乙醛的鄰接矩陣表示和矩陣簡(jiǎn)化步驟乙醛的鄰接矩陣表示和矩陣簡(jiǎn)化步驟（2 2）化合物結(jié)構(gòu)的矩陣表示）化合物結(jié)構(gòu)的矩陣表示兩個(gè)原子間有鍵相兩個(gè)原

5、子間有鍵相連，矩陣元素為連，矩陣元素為1 1第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理一、化學(xué)信息的表示方法一、化學(xué)信息的表示方法3 3、三維結(jié)構(gòu)表示三維結(jié)構(gòu)表示甲烷立體結(jié)構(gòu)的笛卡兒坐標(biāo)系統(tǒng)甲烷立體結(jié)構(gòu)的笛卡兒坐標(biāo)系統(tǒng)原子坐標(biāo)隨坐標(biāo)原點(diǎn)、原子坐標(biāo)隨坐標(biāo)原點(diǎn)、分子的擺放位置而變分子的擺放位置而變1 1，2-2-二氯乙烷的內(nèi)坐標(biāo)系統(tǒng)二氯乙烷的內(nèi)坐標(biāo)系統(tǒng)描述分子中原子描述分子中原子和鍵的相對(duì)位置和鍵的相對(duì)位置第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理一、化學(xué)信息的表示方法一、化學(xué)信息的表示方法常見的分子存儲(chǔ)格式常見的分子存儲(chǔ)格式（1 1）molmol格式文件格式文件（2 2）sdfsdf格式文件格式文件第二

6、節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理二、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成二、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成isisisis信息管理系統(tǒng)信息管理系統(tǒng)化學(xué)信息管理系統(tǒng)（化學(xué)信息管理系統(tǒng)（isis/hostisis/host）化學(xué)信息生成和管理軟件（化學(xué)信息生成和管理軟件（isis/baseisis/base）化學(xué)繪圖軟件（化學(xué)繪圖軟件（isis/drawisis/draw）第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)信息處理化學(xué)信息處理二、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成二、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成1 1、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的生成2 2、三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)19871987年出現(xiàn)年出現(xiàn)concordconcord程序，第一個(gè)能把二維連接表轉(zhuǎn)換成三

7、維坐程序，第一個(gè)能把二維連接表轉(zhuǎn)換成三維坐標(biāo)標(biāo), ,擺脫了三維結(jié)構(gòu)信息的來源限制擺脫了三維結(jié)構(gòu)信息的來源限制, , 使任何擁有二維分子數(shù)據(jù)使任何擁有二維分子數(shù)據(jù)庫(kù)的實(shí)驗(yàn)室和公司都可以建立自己的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。之后產(chǎn)庫(kù)的實(shí)驗(yàn)室和公司都可以建立自己的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。之后產(chǎn)生生chem-xchem-x、cobracobra、corinacorina和和molgeomolgeo等一些三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序。等一些三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序。利用利用concordconcord程序得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)有：程序得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)有：fcd-3dfcd-3d、mddr-3dmddr-3d、cmc-3dcmc-3d、cas

8、rfcasrf、cast-3dcast-3d、pomona-92cpomona-92c目前，各大制藥公司和分子設(shè)計(jì)公司建立的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)有：目前，各大制藥公司和分子設(shè)計(jì)公司建立的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)有：acd-3dacd-3d、sybyl-3dbsybyl-3db、chem-3dbschem-3dbs、nci-3dnci-3d。劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（csdcsd）：小分子晶體結(jié)構(gòu)）：小分子晶體結(jié)構(gòu)布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（pdbpdb）：大分子晶體結(jié)構(gòu)）：大分子晶體結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的4 4個(gè)層次：個(gè)層次：一級(jí)結(jié)構(gòu)：組成蛋白質(zhì)的氨基酸序列

9、；一級(jí)結(jié)構(gòu)：組成蛋白質(zhì)的氨基酸序列；二級(jí)結(jié)構(gòu)：骨架原子間的相互作用形成的局部結(jié)構(gòu)，二級(jí)結(jié)構(gòu)：骨架原子間的相互作用形成的局部結(jié)構(gòu)，如如alphaalpha螺旋，螺旋，betabeta片層和片層和looploop區(qū)等；區(qū)等；三級(jí)結(jié)構(gòu)：二級(jí)結(jié)構(gòu)在更大范圍內(nèi)堆積形成的空間三級(jí)結(jié)構(gòu)：二級(jí)結(jié)構(gòu)在更大范圍內(nèi)堆積形成的空間結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)；四級(jí)結(jié)構(gòu)：主要描述不同亞基之間的相互作用。四級(jí)結(jié)構(gòu)：主要描述不同亞基之間的相互作用。 第三節(jié)第三節(jié) 生物信息處理生物信息處理一、序列分析一、序列分析1 1、單個(gè)序列分析、單個(gè)序列分析酪氨酸磷酸酶的蛋白質(zhì)序列酪氨酸磷酸酶的蛋白質(zhì)序列酪氨酸磷酸酶的二酪氨酸磷酸酶的二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中級(jí)結(jié)構(gòu)

10、，其中h h 代代表螺旋，表螺旋，e e 代表折代表折疊，疊，b b表示表示橋，橋，g g表示表示310310螺旋，螺旋，i i表表示示螺旋，螺旋，t t表示氫表示氫鍵轉(zhuǎn)角，鍵轉(zhuǎn)角，s s代表轉(zhuǎn)向，代表轉(zhuǎn)向，圖圖7.17.1（c c）顯示的）顯示的是該。是該。 一、序列分析一、序列分析1 1、單個(gè)序列分析、單個(gè)序列分析2 2、雙重序列比較、雙重序列比較序列對(duì)比序列對(duì)比3 3、多重序列比較、多重序列比較序列對(duì)比序列對(duì)比鼠和小龍蝦的胰蛋白酶鼠和小龍蝦的胰蛋白酶mouseivggynceensvpyqvslns-gyhfcggslineqwvvsaghcyk-sriqvcrayfishivggtda

11、vlgefpyqlsfqetflgfsfhfcgasiynenyaitaghcvygddyenpsglqi*mouserlgehnievlegneqfinaakiirhpqydrktlnndimliklssravinarvstislptacrayfishvageldmsvnegseqtitvskiilhenfdydlldndisllklsgsltfnnnvapialpaq|-s-s-|mouseppatgtkclisgwgntassgadypdelqcldapvlsqakceasypg-kitsnmfcvgflecrayfishghtatgnvivtgwg-ttseggntpdvlqkvtvp

12、lvsdaecrddygadeifdsmicagvpe+*|-s-s-|mouseggkdscqgdsggpvvcng-qlqgvvswgdgcaqknkpgvytkvynyvkwikntiaancrayfishggkdscqgdsggplaasdtgstylagivswgygcarpgypgvytevsyhvdwikanav-數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)pdb5&/swiss-prot#n;pir#owlembltremblgenbank/y3s-i0:?9(v%6s:nprosite3r,b/_7p7i-k/uswiss-model!f)&f,#sw8)fswiss-3dimagedsspfsspscop

13、cath2z5o*;a6e-y&_pfam說明說明1j1e#f.q8u5蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)*s!i%h7*s7l)r6k蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)7a,.d6,h8q蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)非冗余蛋白質(zhì)序列核酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)!embl的翻譯數(shù)據(jù)庫(kù)核酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)蛋白質(zhì)功能位點(diǎn):o*d4a-d/tt;p6l65m,s從序列模建結(jié)構(gòu)/s2k,&n,o1|三維結(jié)構(gòu)圖示蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)參數(shù)已知空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)家族蛋白質(zhì)分類數(shù)據(jù)庫(kù)蛋白質(zhì)分類數(shù)據(jù)庫(kù);e7nq#$h&r3?132r(b蛋白質(zhì)家族和結(jié)構(gòu)域y.t1s5bh!;d.i%a網(wǎng)址鏈接網(wǎng)址鏈接/pdb/spr

14、ot//6u;x/s8p2m4e;c*_7w)dhttp:/www.bioinf.man.ac.uk/dbbrowser/owl/57:c/q0e7lhttp:/www.embl-heidelberg.de//sprot/,l&e$a8g(p2i0c+whttp:/www.ncbi./genbank//prosite/9d41a8?8v;?/swissmod/swiss-model.html$3j+y#x%phttp:

15、//sw3d/http:/www.cmbi.kun.nl/gv/dssp/*6dd&stxhttp:/www.ebi.ac.uk/dali/fssp/fssp.htmlhttp:/scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/&r9s&e/v&y:lhttp:/www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/cath//二、蛋白質(zhì)折疊與三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)二、蛋白質(zhì)折疊與三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)從頭（從頭（ab initioab initio）預(yù)測(cè)法）預(yù)測(cè)法穿針引線穿針引線(threading)(threading)法法同源模建（同源

16、模建（homology modelinghomology modeling）法）法蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)信息蘊(yùn)涵于氨基酸序列中。蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)信息蘊(yùn)涵于氨基酸序列中。蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)工作的理論基礎(chǔ)：系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)通蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)工作的理論基礎(chǔ)：系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)通常是能量最小的狀態(tài)常是能量最小的狀態(tài)酪氨酸磷酸酶的折疊結(jié)構(gòu)酪氨酸磷酸酶的折疊結(jié)構(gòu)1.1.尋找同源模板：分辨率，有否晶體尋找同源模板：分辨率，有否晶體x-x-射線射線衍射結(jié)構(gòu)，衍射結(jié)構(gòu)，blast scoreblast scoreg g蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（gpcrgpcr）：牛視紫質(zhì)（）：牛視紫質(zhì)（pdbpdb）2.2.用用t-coffeet-c

17、offee計(jì)算計(jì)算, ,確定目標(biāo)和模板之間一確定目標(biāo)和模板之間一級(jí)序列氨基酸殘基間的對(duì)應(yīng)位置級(jí)序列氨基酸殘基間的對(duì)應(yīng)位置第四節(jié)第四節(jié) 虛擬篩選虛擬篩選三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 相應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)搜索軟件促進(jìn)了三維結(jié)構(gòu)搜索的發(fā)展相應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)搜索軟件促進(jìn)了三維結(jié)構(gòu)搜索的發(fā)展, ,使三維結(jié)構(gòu)搜索方法真正走向?qū)嵱?。使三維結(jié)構(gòu)搜索方法真正走向?qū)嵱谩］斎胨幮F(tuán)結(jié)構(gòu)，在三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索含有該藥效團(tuán)輸入藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)，在三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索含有該藥效團(tuán)的分子；的分子；搜索到的分子有可能具有藥效團(tuán)所對(duì)應(yīng)的某種生物活性，搜索到的分子有可能具有藥效團(tuán)所對(duì)應(yīng)的某種生物活性，它可以在實(shí)驗(yàn)篩選之前為分子的生物活

18、性作可能性預(yù)報(bào)；它可以在實(shí)驗(yàn)篩選之前為分子的生物活性作可能性預(yù)報(bào)；當(dāng)搜索結(jié)果中有一些分子，與已知活性的分子結(jié)構(gòu)不同，當(dāng)搜索結(jié)果中有一些分子，與已知活性的分子結(jié)構(gòu)不同，意味著可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物。意味著可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物。數(shù)據(jù)庫(kù)的分子是已經(jīng)存在的化合物，合成方法已知，甚至數(shù)據(jù)庫(kù)的分子是已經(jīng)存在的化合物，合成方法已知，甚至已成為商品，可直接購(gòu)買較快地進(jìn)入生物測(cè)試階段，提高新已成為商品，可直接購(gòu)買較快地進(jìn)入生物測(cè)試階段，提高新藥開發(fā)的效率。但化合物結(jié)構(gòu)全部來自藥開發(fā)的效率。但化合物結(jié)構(gòu)全部來自x x射線晶體衍射和中射線晶體衍射和中子衍射實(shí)驗(yàn)，三維結(jié)構(gòu)搜索發(fā)展緩慢。子衍射實(shí)驗(yàn)，三維結(jié)構(gòu)搜索發(fā)展緩慢。 基于配體的

19、數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法：基于配體的數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法： 根據(jù)藥效基團(tuán)根據(jù)藥效基團(tuán)（pharmacophorepharmacophore）模型進(jìn)行三維模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。hivproteaseinhibitorshh4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 建立一系列活性分子的藥效構(gòu)象；建立一系列活性分子的藥效構(gòu)象；抽提出共有的藥效基團(tuán)；抽提出共有的藥效基團(tuán)；在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找符合藥效基在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找符合藥效基團(tuán)模型的化合物。團(tuán)模型的化合物。比較著名的軟件有：比較著名的軟件有：catalystcatalyst（應(yīng)用普遍）（應(yīng)用普遍）unityunity分子對(duì)接法（分子對(duì)

20、接法（dockingdocking）：）： 將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，搜尋其合理的取將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，搜尋其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。 在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。分子對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體全新的先導(dǎo)化合物。分子對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。目前具代表性的分子對(duì)接軟件：目前具代表性的分子對(duì)接軟件： dockdock、f1exx f1exx 和和 goldgo