哮喘聯(lián)合治療藥理學(xué)基礎(chǔ)

1、深圳市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科深圳市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 吳迪吳迪哮喘聯(lián)合治療方案的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)哮喘聯(lián)合治療方案的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)21GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制3吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)31GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制3吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)全身給藥全身給藥口服口服注射注射吸入給藥吸入給藥定量吸入定量吸入(MDI)干粉吸入干粉吸入(DPI)霧化吸入霧化吸入(Nebulizer)哮喘藥物發(fā)展歷史：吸入型ICS/LABA成為中重度哮喘治療的基石眾多

2、證據(jù)和指南已經(jīng)證明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首選的控制藥物1970年：短效2受體激動(dòng)劑1972年：吸入性糖皮質(zhì)激素1980s：長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑2001年：固定劑量的聯(lián)合制劑(ICS+LABA)National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5 Supp

3、l):S94-S138. GINA updated 2013 吸入治療是呼吸治療的主要手段吸入治療是呼吸治療的主要手段 吸入治療是哮喘治療的首選方法吸入治療是哮喘治療的首選方法 吸入糖皮質(zhì)激素是哮喘的基本治療吸入糖皮質(zhì)激素是哮喘的基本治療 使藥物最大限度到達(dá)目標(biāo)組織使藥物最大限度到達(dá)目標(biāo)組織(呼吸道呼吸道)，直接發(fā)揮療，直接發(fā)揮療效。效。 保證藥物最小限度到達(dá)其它組織，將藥物引起的副保證藥物最小限度到達(dá)其它組織，將藥物引起的副作用降至最小。作用降至最小。 吸入裝置：哮喘吸入療法的重要基礎(chǔ) 吸入裝置的種類壓力定量吸入器 (pMDI) 壓力定量吸入器 (pMDI) + 儲(chǔ)霧罐(Spacer)干粉吸

4、入器(DPI)- 都保(Turbuhaler) 準(zhǔn)納器(Accuhaler) 吸樂(Handihaler) 霧化器(Nebulizer) 不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同 另外，患者的某種偏愛及吸入裝置的便利及簡(jiǎn)易程度不但影響藥物的使用，同時(shí)也影響患者對(duì)治療和長(zhǎng)期控制哮喘的信心GINA 2013吸入型ICS/LABA+理想的吸入裝置實(shí)現(xiàn)吸入藥物需求理想的吸入裝置吸入型ICS/LABA實(shí)現(xiàn)對(duì)吸入藥物的需求機(jī)械空氣動(dòng)力學(xué)物理化學(xué)Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Disku

5、s and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-14951GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制3吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)11ICS 炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)/激活 黏膜腫脹 細(xì)胞增生 上皮受損 基膜增厚呼吸道炎癥/重塑 ICS的作用臨床癥狀Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. P

6、roc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.12選擇ICS的原則理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效應(yīng)低)13常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu)所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核1C21位游離羥基布地奈德(BUD)16、17位親脂性乙?；鶊F(tuán)1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin T

7、her. 2003; 25 Suppl C:C28-C41.Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16/17位親脂性乙?；鶊F(tuán)C21位游離羥基高受體親和力1高氣道滯留率1肝臟首過效應(yīng)*強(qiáng)1獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間1*肝臟首

8、過效應(yīng)：指某些藥物在首次通過肝臟時(shí)，部分被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。21. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.2. 楊世杰 主編, 藥理學(xué). 第2版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010.15布地奈德獨(dú)特的酯化作用 一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用 未與GCS受體作用的布地奈

9、德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德 無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池 酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.布地奈德酯化作用帶來的臨床意義-在氣道的抗炎時(shí)間顯著延長(zhǎng)用藥12小時(shí)后TNF- 濃度(pg/mL) 3503002

10、502001501005000.9%鹽水p0.05布地奈德 氟替卡松n=20n=23n=23n 切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-水平Miller-Larsson A, Jansson P, Runstrm A, et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med

11、. 2000;162(4 Pt 1):1455-1461.59%, P0.0226%17什么是理想的ICS？理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效應(yīng)低)18布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一孕期B類*吸入型糖皮質(zhì)激素*孕期B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陰性，無人體資料?；騽?dòng)物試驗(yàn)陽性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)：瑞典99%孕婦（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕婦人群胎齡出生體重身高死胎多胎兩組是否有差別？CFR - Code of Federal Regulations Title 21-FOOD AND DRUGSCHAPTER I-FOOD AND DRUG

12、 ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN ERVICESSUBCHAPTER C-DRUGS: GENERAL. /scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide. J

13、Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):736-742.19布地奈德是理想的ICS!理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效應(yīng)低)小結(jié)20急性發(fā)作LABA 支氣管收縮 支氣管高反應(yīng)性 增生 炎癥介質(zhì)釋放平滑肌功能障礙LABA的作用Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206. 212受體激動(dòng)劑的發(fā)展史

14、190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅選擇性速效長(zhǎng)效Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Respir Med. 2007;101(3):378-388. 常見2受體激動(dòng)劑的藥理學(xué)特性沙丁胺醇：短側(cè)鏈福莫特羅：中等長(zhǎng)側(cè)鏈沙美特羅：長(zhǎng)側(cè)鏈高度親水性適中的親水和親脂性高度親脂性Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Supp

15、l B:S7-S1123適中的親水性和親脂性使福莫特羅能夠快速起效、同時(shí)具有長(zhǎng)效作用長(zhǎng)效速效量效Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S1124福莫特羅全身效應(yīng)短暫吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖a：吸入性福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)）b：典型吸入性短效2激動(dòng)劑一般作用時(shí)間為4-6小時(shí)c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入性2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致

16、無法測(cè)量1. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J. 1997;10(11):2484-2489.2. Borgstrm L, Derom E, Sthl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchod

17、ilating effect of terbutaline. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(5):1636-1640.3. Ttterman KJ, Huhti L, Sutinen E, et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J. 1998;12(3):573-579.4. Rosenborg J, Bengtsson T, La

18、rsson P, et al. Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subjects and asthmatics. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(5):363-370.25含福莫特羅治療未增加哮喘相關(guān)或心臟相關(guān)的死亡事件n 薈萃分析：匯總64項(xiàng)為期3-12個(gè)月涉及福莫特羅的隨機(jī)、對(duì)照、平行組哮喘試驗(yàn)數(shù)據(jù)事件/1000患者/年哮喘相關(guān)死亡事件 RR*: 1.57; 95%CI: 0.31-15.1心臟相關(guān)死亡事

19、件RR*: 0.35; 95%CI: 0.12-1.02含福莫特羅治療組（伴或不伴ICS，n=49906）對(duì)照組（不含LABA治療，n=18098）NSNSSears MR, Ottosson A, Radner F, et al. Long-acting beta-agonists: a review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur Respir J. 2009;33(1):21-32. 26臨床癥狀/急性發(fā)作LABA 支氣管收縮 支氣管高反應(yīng)性 增生 炎癥介質(zhì)釋放平滑肌功能障礙ICS 炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)/激活

20、黏膜腫脹 細(xì)胞增生 上皮受損 基膜增厚呼吸道炎癥/重塑ICS+LABA雙效協(xié)同互補(bǔ)模式Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206 27ICS+LABA雙效協(xié)同作用的機(jī)制 2-受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 糖皮質(zhì)激素可以增加 2-受體表達(dá) 糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長(zhǎng)期使用 2-受體激動(dòng)劑而產(chǎn)生的受體下調(diào) ICS/LABAI

21、CSLABA糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用支氣管擴(kuò)張Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J. 2002;19(1):182-191.28分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用炎癥因子1.CCL5 (募集嗜酸粒細(xì)胞)2.CXCL8 (募集中性粒細(xì)胞)3.CXCL10 (募集淋巴細(xì)胞)4.IL-6 (募集單核巨噬細(xì)胞)重構(gòu)因子1.VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)2.bFGF

22、(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)ICS/LABA聯(lián)合使用的協(xié)同作用Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-1710. 2975%CXCL8 release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*755025

23、#B8F8B9F8B80100125*755025#*#%VEGF release0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9募集中性粒細(xì)胞募集淋巴細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子*P0.05* * P0.01* * *P0.001(vs. 陽性對(duì)照) P0.01 P0.001P0.0001(vs. 福莫特羅單藥)#P0.05# P0.01#P0.001#P0.0001 (vs. 布地奈德單藥)布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放ICS/

24、LABA聯(lián)合使用可更強(qiáng)地抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子B8：布地奈德10-8MF7：福莫特羅10-7M布地奈德單藥福莫特羅單藥布地奈德/福莫特羅聯(lián)合Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11):1700-1710. 30ICS+LABA具有協(xié)同

25、作用 布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。 這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。Skevaki CL, Christodoulou I, Spyridaki IS, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy. 2009;39(11)

26、:1700-1710. 31ICS+LABA=協(xié)同作用小結(jié)321GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制3吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ)33吸入性藥物到達(dá)肺部才能發(fā)揮作用n 肺部沉積是吸入性藥物發(fā)揮作用的絕對(duì)要求1；n 對(duì)哮喘患者的成功管理依賴于足夠的藥物到達(dá)肺部21. Pauwels R, Newman S, Borgstrm L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs delivered from metered-dose inhalers. Eur R

27、espir J. 1997;10(9):2127-3218.2. Jackson C, Lipworth B. Optimizing inhaled drug delivery in patients with asthma. Br J Gen Pract. 1995;45(401):683-687.肺部沉積率，是評(píng)價(jià)到達(dá)肺部藥物量的重要指標(biāo)肺部沉積肺部沉積率：是評(píng)估到達(dá)肺部的藥物量的重要指標(biāo)1糖皮質(zhì)激素吸入體內(nèi)的過程21. Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus a

28、nd Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.2. Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15.肺部沉積率越高，裝置越有效 在所有因素相同的情況下，一種裝置能使更多的藥物劑量到達(dá)肺部， 說明這種裝置越有效1Borgstrm L, Asking L, Thorsso

29、n L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.如何評(píng)估吸入藥物的肺部沉積率？體內(nèi)研究（in vivo）1體外研究（in vitro）1 多級(jí)液體沖擊系統(tǒng)multi stage liquid impinger system 放射性標(biāo)記成像技術(shù) 藥代動(dòng)力學(xué)方法體內(nèi) vs. 體外：臨床醫(yī)生不應(yīng)把過多的精力放在體外研究結(jié)果的比較上，因?yàn)樗鼈儾荒芎芎玫仡A(yù)測(cè)體內(nèi)發(fā)生了什么21. Jackson C, Lipworth B. Optimizing inhaled drug delivery in patients with asthma. Br J Gen Pract. 1995;45(401):683-687.2. Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495.都保裝置的肺部沉積率如