mCRC優(yōu)化布局整體治療策略

1、優(yōu)化布局mcrc整體治療策略的探討esmo指南推薦：不可切除的mcrc治療的最終目標(biāo)是延長總生存切除延長總生存并維持生活質(zhì)量治療目標(biāo)期望結(jié)果長期dfs根治性手術(shù)臨床表現(xiàn)不可切除疾病初始可切除長期疾病控制潛在可切大多患者仍為不可切除1991年：一個典型的mcrc病例4 個月5-fu/lv2個月的治療間期3個月臨終前階段2個月c.i. fu疾病進(jìn)展 (pd)os11個月mcrc管理的新原則l暴露于多種化療藥物與os的延長相關(guān)l不需要持續(xù)化療直至pd 治療間期/休息期loptimox/concept研究維持/重新開始治療l再次挑戰(zhàn)模式（rechallenge）貝伐珠單抗一線治療不可切除mcrc的療效

2、貝伐珠單抗一線治療的iii期研究：療效1. saltz, et al. jco 2008; 2. tol, et al. nejm 2009; 3. hecht, et al. jco 2009 4. daz-rubio, et al. oncologist 2012; 5. schmoll, et al. esmo 2010 6. hurwitz, et al. nejm 2004; 7. sobrero, et al. oncology 2009 8. fuchs, et al. jco 2008; 9. fuchs, et al. jco 2007 pacce (n=410)3cairo

3、-2 (n=368)2pacce(n=115)3aviri(n=209)7no16966 (n=1,400)120.324.520.522.221.3 vs 19.9macro(n=239)423.4中位 os/pfs (月)含伊立替康方案含奧沙利鉑方案xeloxxelox含奧沙利鉑化療folfiri含伊立替康方案xelox/folfox4horizon iii (n=713)521.3iflavf2107g(n=813)620.3 vs 15.6bicc-c(n=57)8,928.0folfirifolfox610.711.411.711.09.4 vs 8.010.410.310.6 vs

4、 6.211.2+302520151050貝伐珠單抗+ospfs+ 與單純化療相比有顯著性差異 與單純化療相比無顯著性差異貝伐珠單抗治療kras wt患者的隨機(jī)研究：療效1. hurwitz, et al. oncologist 2009; 2. tol, et al. nejm 2009; 3. hecht, et al. jco 20094. reinacher-schick, et al. esmo 2010; 5. price, et al. esmo 2010; 6. price, et al. jco 2011c = 卡培他濱b = 貝伐珠單抗m = 絲裂霉素ospfs中位os/p

5、fs (月)30252015105024.522.419.8 vs 20.027.7 vs 17.619.811.510.68.8 vs 5.913.5 vs 7.412.528.010.8bev +xelox bev +xelox/xeliribev +伊立替康化療bev + ifl cb或cbm bev +奧沙利鉑化療cairo-22(n=156)aio-06044(n=100)avf2107g1(n=152) pacce3(n=203)pacce3(n=58)agitg max5,6(n=224) +貝伐珠單抗治療kras mt患者的隨機(jī)研究：療效1. hurwitz, et al. o

6、ncologist 2009; 2. tol, et al. nejm 20093. hecht, et al. jco 2009; 4. reinacher-schick, et al. esmo 2010ospfs中位os/pfs (月)302520151050bev +xelox bev +xelox/xeliribev +伊立替康化療bev +奧沙利鉑化療cairo-22(n=108)aio-06044(n=42)avf2107g1(n=78) pacce3(n=125)pacce3(n=39)+bev +ifl19.324.920.511.012.511.921.09.319.9 v

7、s 13.69.3 vs 5.5貝伐珠單抗一線治療mcrc小結(jié)貝伐珠單抗一線治療的臨床獲益一致，與kras狀態(tài)及聯(lián)合的化療方案無關(guān)抗egfr抗體一線治療不可切除mcrc的療效crystal: 西妥昔單抗聯(lián)合folfiri一線治療kras wt mcrc的iii期研究 van cutsem, et al. jco 20111.00.80.60.40.20os 估計值folfiri (n=350) 西妥昔單抗 + folfiri (n=316) 061218243036424854時間 (月)1.00.80.60.40.20pfs 估計值0 48121620時間 (月)hr=0.80p=0.009

8、320.023.5hr=0.70p=0.00129.98.4西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療一線治療kras wt mcrc的ii/iii期研究 西妥昔單抗帕尼單抗coin2nordic vii3prime1化療capox/folfoxfloxfolfoxn729566656os (月) hr p值17.0 vs 17.91.0380.6822.0 vs 20.11.140.6623.9 vs 19.70.830 0.07pfs (月) hr p值8.6 vs 8.6 0.959 0.608.7 vs 7.91.070.669.6 vs 8.00.8000.02orr (%) p值64 vs

9、570.04947 vs 460.9655 vs 480.071. douillard, et al. jco 2010; 2. maughan, et al. asco 20103. tveit, et al. esmo 2010prime：帕尼單抗聯(lián)合folfox4一線治療的iii期研究 療效 (kras wt)douillard, et al. asco 20111.00.80.60.40.20os估計值時間 (月)hr=0.88p=0.1719.723.91.00.80.60.40.20pfs估計值時間 (月)hr=0.80p=0.01帕尼單抗 + folfox4 (n=325)fol

10、fox4 (n=331) 8.610.0ospfs帕尼單抗 + folfox4 (n=325)folfox4 (n=331) 0612182430364206121824303642帕尼單抗聯(lián)合folfox4一線治療僅顯著延長kras野生型mcrc患者的pfsegfr抑制劑一線治療：安全性1. van cutsem, et al. jco 2011; 2. siena, et al. asco 2010; 3. douillard, et al. jco 2010痤瘡樣皮疹白細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少輸液反應(yīng)腹瀉crystal1西妥昔單抗 + folfiri (n=600)folfiri (n=6

11、02)嘔吐乏力皮膚毒性口腔炎/口部粘膜炎中性粒細(xì)胞減少輸液反應(yīng)腹瀉prime2,30帕尼單抗 + folfox4 (n=322)folfox4 (n=327)肺栓塞低鎂血癥302010500302010401140部分3/4度不良事件 (%)部分3/4度不良事件 (%)抗egfr抗體一線治療mcrc小結(jié)egfr抑制劑已證明os1與pfs1-3獲益，但 數(shù)據(jù)不一致，尤其是在聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療時4,51. van cutsem, et al. jco 2011; 2. bokemeyer, et al. ann oncol 2011; 3. douillard, et al. asco 20

12、114. maughan, et al. lancet 2011; 5. tveit, et al. jco 2012; asco 2012 二線治療velour研究的陽性數(shù)據(jù)：afliberceptvelour：研究設(shè)計l主要終點：osl次要終點包括：pfs、緩解率與安全性l分層因素 ecog ps 既往安維汀治療van cutsem, et al. wcgc 2011tabernero, et al. ecco-esmo 2011 (abstract lba6)allegra, et al. asco 2012 (abstract 3505)不可切除的mcrc患者一線奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療失

13、敗(n=1,226)aflibercept + folfiri (n=612)安慰劑 + folfiri (n=614)rpdpdvelour：aflibercept聯(lián)合folfiri二線治療的iii期研究van cutsem, et al. wcgc 20111.00.80.60.40.20os 估計值036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時間 (月)aflibercept + folfiri (n=612) 安慰劑 + folfiri (n=614)hr*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20pfs 估計值0369121518

14、21242730時間 (月)4.76.9aflibercept+ folfiri (n=612)安慰劑 + folfiri (n=614)hr=0.76p=0.00007*分層, 截止日期=2011年2月7日f分層, 截止日期 = 2011年5月6日os*pfs既往接受過貝伐珠單抗既往未接受過貝伐珠單抗安慰劑/folfiri(n=187)aflibercept/folfiri(n=186)安慰劑/folfiri(n=427)aflibercept/folfiri(n=426)中位os (月)(95.34% ci)11.7(9.813.8)12.5(10.815.5)0.812.4(11.213

15、.5)13.9(12.715.6)1.5中位pfs (月)(99.99% ci)3.9(2.95.4)6.7(4.88.7)2.85.4(4.26.7)6.9(5.88.2)1.5orr, %8.411.73.312.423.310.9velour：療效 (既往是否接受過貝伐珠單抗分析)l雙側(cè)10%水平下，“治療組”與“既往是否接受過貝伐珠單抗”因素交互檢驗沒有達(dá)到顯著性 (os的p值為0.57；pf的p值為0.2) aflibercept對os與pfs的改善與既往是否接受過貝伐珠單抗無關(guān)allegra, et al. asco 2012velour：安全性pt = 優(yōu)先項既往接受過貝伐珠單抗

16、既往未接受過貝伐珠單抗安全性人群 (%) 安慰劑/folfiri(n=172)aflibercept/folfiri(n=171)安慰劑/folfiri(n=433)aflibercept/folfiri(n=440)嚴(yán)重不良事件32523347任何導(dǎo)致死亡的不良事件6646任何導(dǎo)致治療中止的不良事件92613273/4級與抗vegf相關(guān)的不良事件 蛋白尿1917 高血壓116221 出血1423 頭痛 (pt)0112 靜脈血栓事件6778 肺栓塞3246 動脈血栓事件1212 胃腸道穿孔0011其他3/4級不良事件 蛋白尿13202527 腹瀉919720 虛弱9161117 感染8147

17、12 粘膜炎411514allegra, et al. asco 2012小結(jié)：二線mcrc治療 可能的策略研究聯(lián)合既往奧沙利鉑/bev (%)os(月)毒性ml18147 (tml)1folfiri 貝伐珠單抗42/100 +e32002folfox4 貝伐珠單抗0/0 +epic3伊立替康 西妥昔單抗100/13 + 研究1814folfiri 帕尼單抗67/18 + velour5folfiri aflibercept100/100 + 1. arnold, et al. asco 2012; 2. giantonio, et al. jco 2007; 3. sobrero, et a

18、l. jco 2008 ;4. sobrero, et al. asco gi 2012; 5. allegra, et al. asco 2012 asco 2012 三線/姑息治療correct研究的陽性結(jié)果：瑞戈非尼correct：研究設(shè)計l主要終點：os l次要終點包括：pfs、orr、dcrl三級終點：緩解/疾病穩(wěn)定持續(xù)時間、生活質(zhì)量、藥代動力學(xué)、生物標(biāo)志物既往接受過治療的mcrc (n=760)*r2:1pdpd安慰劑 + bsc(n=255)瑞戈非尼 + bsc (n=505)*標(biāo)準(zhǔn)治療必須包括氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單抗 (如kras wt)va

19、n cutsem, et al. asco 2012 (abstract 3502)correct： 瑞戈非尼聯(lián)合bsc作為姑息治療的iii期研究grothey, et al. asco gi 20121.00.80.60.400.202468101214pfs 估計值024681012時間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)hr=0.49(95% ci: 0.420.58)p0.000001pfsos 估計值1.00.80.60.400.2時間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)hr=0.77 (95% ci: 0.640.94)p=0.0052os5.0

20、6.41.71.9對于既往標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的mcrc患者，四/五線瑞戈非尼聯(lián)合bsc較單純bsc顯著改善os與pfscorrect：發(fā)生率10%的任何級別治療中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件瑞戈非尼 (n=500)安慰劑 (n=253)不良事件 (%)所有級別3級4級5級所有級別3級4級別5級手足綜合征4717008100乏力4791028510高血壓287006100腹瀉347108100皮疹 / 脫皮266004000厭食3030015300口腔粘膜炎273004000血小板減少133102100發(fā)熱101003000惡心1410011000出血111013000導(dǎo)致永久性治療中止的不良事件81gr

21、othey, et al. asco gi 2012; van cutsem, et al. asco 2012瑞戈非尼最常見不良事件包括乏力、手足綜合征與腹瀉“三藥治療”的概念 2005年更新11項iii期研究，5768例患者os (月) = 13.2 + (三藥% x 0.1), r2=0.850 10 20 30 40 50 60 70 80靜脈輸注5-fu/lv + 伊立替康靜脈輸注5-fu/lv + 奧沙利鉑靜脈推注5-fu/lv + 伊立替康伊立替康 + 奧沙利鉑靜脈推注5-fu/lv lv5fu2folfoxiricairo2221201918171615141312中位os(月

22、)接受三藥治療的患者 (%)p=0.0001一線治療2007grothey & sargent, jco 2005egfr抑制劑的pfs/dfs：kras wt患者中不同線治療的療效1. alberts, et al. jama 2012; 2. tveit, et al. jco 2012; 3. maughan, et al. lancet 2011 4. douillard, et al. asco 2011; 5. van cutsem, et al. jco 2011; 6. sobrero, et al. asco gi 2012 7. langer, et al. esmo 20

23、08; 8. amado, et al. jco 2008; 9. karapetis, et al. nejm 2008crystal5coin3prime4nordic vii2co.179amado8n01471hr一線二線姑息(單藥)輔助1.21.00.80.60.40.20study 1816epic7slide courtesy of a grothey os一線二線跨線治療姑息治療貝伐珠單抗15 naaflibercept14na nana瑞戈非尼15nanana 西妥昔單抗69* na 帕尼單抗1013* na 靶向藥物多線治療mcrc改善了總生存1. hurwitz, et al. nejm 2004; 2. saltz, et al.