臨床藥代動力學：特殊人群藥代動力學老年人與特殊嗜好者

1、特殊人群藥代動力學老年人與特殊嗜好者主要內容n老年人的藥物代謝動力學n嗜煙者的藥物代謝動力學n嗜酒者的藥物代謝動力學 老年人的藥物代謝動力學老年人的藥物代謝動力學n老年人及其用藥特點n藥物的吸收n藥物的分布n藥物的代謝n藥物的排泄n案例老年人及其用藥特點n年齡超過65歲n老年人口比重增加n老年人的醫(yī)療保健日益被重視n許多疾病發(fā)生率隨年齡而增長老年人及其用藥特點n老年人易患多種疾病，用藥機會多n藥品消耗的1/4-1/2n長期藥物治療n器官衰退和功能下降影響藥物動力學等藥物的吸收（1）影響藥物口服吸收的原因n胃酸缺乏n胃液pH升高n胃排空減慢n小腸吸收面積減少n胃腸及肝血流減少藥物的吸收（2）影響

2、吸收的給藥途徑n口服（詳見后）n肌內注射（局部血循環(huán)差，減慢）n皮下注射（局部血循環(huán)差，減慢）n皮內注射藥物的吸收（3）胃酸缺乏及胃液p升高的影響n影響酸性藥物和堿性藥物的解離度、脂溶性影響吸收（如苯巴比妥、地高辛起效慢）n影響藥物轉化代謝物血濃度低（地西泮）n影響某些藥物主動轉運，降低藥物的吸收（4）胃排空速度的影響n排空減慢進入小腸延遲吸收速率降低血濃度達峰延遲，峰濃度降低影響藥效藥物的吸收（5）胃腸活動程度的影響n胃腸運動減少，膽汁和消化酶減少，便秘、腹瀉、使用瀉藥影響吸收藥物的吸收（6）胃腸及肝血流的影響n心輸出量減少胃腸及肝血流減少若伴心功能不全則地高辛和氫氯噻嗪等吸收顯著減少n但普

3、萘洛爾血濃度高：肝血流減少首過效應減弱消除減慢n也有人認為吸收速度和程度改變不大：雖然腸血流少，因蠕動慢，接觸時間長（對乙酰氨基酚，勞拉西泮）藥物的分布（1）影響分布的原因n機體組成成分n血漿蛋白結合率n組織器官的血液循環(huán)n體液pH值n組織器官與藥物的親和力藥物的分布（2）機體成分的影響n脂肪組織增加，肌肉和體內水分減少脂溶性藥物分布容積增加，水溶性藥物則相反n乙醇，對乙酰氨基酚，嗎啡等水溶性藥物在老年人組織中分布可能減少。n地西泮和利多卡因等脂溶性藥物則相反，在老年人組織分布較廣泛，藥物作用較持久。藥物的分布（3）藥物與血漿蛋白結合n老年人血漿蛋白濃度下降蛋白結合率高的藥物游離濃度增加作用強

4、甚至毒性反應（華法林）n藥物相互作用也影響蛋白結合率（高蛋白結合率的藥物）藥物的分布（4）年齡與藥物的分布容積n體液總量減少，給藥量要相應減少，特別是地高辛、胺碘酮、溶栓藥物等。n年齡對分布容積的影響目前無一定規(guī)律，取決于藥物本身。地西泮、地高辛等的分布容積與年齡正相關，乙醇負相關，華法林、普萘洛爾等不變藥物的代謝（1）n肝臟是藥物代謝的主要器官：體積縮小、血流量減少n心輸出量減少肝血流減少影響藥物運往肝臟n肝體積小對肝代謝失活或肝活化有效（或有毒）的藥物有影響n代謝慢半衰期延長藥物的代謝（2）n苯巴比妥、對乙酰氨基酚、氨茶堿等血藥濃度高于年輕人的一倍n消除慢血藥濃度升高1/2-2/3劑量n肝

5、血流隨年齡增加而減少，普萘洛爾肝臟消除速率減少n營養(yǎng)不足減慢代謝，其他因素如病理狀態(tài)、遺傳因素、聯(lián)合用藥等藥物的排泄（1）n腎臟是大多數藥物排泄的重要器官n心輸出量減少影響腎血流n腎小球濾過率下降，腎小管分泌和重吸收功能下降，肌肝清除率降低藥物的排泄（2）n藥物清除率下降蓄積中毒n地高辛，ACEI類，氨基糖苷類，呋喃妥因、頭孢菌素、青霉素等案例（1） 年齡（歲）血清肌酐濃度（mg/100ml)肌酐清除率（ml/min)半衰期（小時）20-500.97941.7850-700.95752.48大于700.98434.70 年齡對卡那霉素血漿半衰期的影響案例（2）n卡那霉素主要經腎排泄，老年人腎功

6、能減退n70歲以上老人血肌酐濃度無明顯改變，肌酐清除率為正常成年人的45.7%，卡那霉素腎清除率降低，血漿半衰期延長至正常成人的2.64倍 嗜煙者的藥代動力學嗜煙者的藥代動力學n藥物的吸收n藥物的代謝n藥物的排泄n案例藥物的吸收n吸煙延長胃排空時間口服藥吸收減慢n消化道潰瘍患者吸煙影響潰瘍愈合，甚至加重出血影響藥物吸收n糖尿病患者吸煙胰島素自皮下吸收減少（給藥增量15%-30%）n布地奈德吸入療效受影響藥物代謝（1）n煙油中的多環(huán)芳烴類（PAHS）是某些P-450酶（1A1，1A2，2E1）的強誘導劑n吸煙者這些藥物的代謝快血藥濃度低清除率升高半衰期短臨床藥效減弱藥物代謝（2）n茶堿，吸煙加速

7、茶堿的代謝血藥濃度降低清除率增加（大3倍）T1/2縮短（4.3，7小時）n茶堿被CYP1A2廣泛代謝，增大用量或服藥次數血藥濃度監(jiān)測藥物代謝（3）n氯氮平，吸煙者血漿水平低（67.9%）n奧氮平，血漿水平低，清除率高（吸煙者劑量可能需要增加）n可待因代謝被誘導藥物代謝（4）n阿普唑侖：血漿濃度下降50%，半衰期縮短35%n胰島素（皮下）：吸收可能減少n普萘洛爾：清除率增加77%n肝素：清除增加，半衰期縮短案例（1） 丙泊酚在男性吸煙者與非吸煙者的藥物代謝動力學比較（n=10):靜脈注射2mg/kg受試者1/2(h)1/2 (h)1/2 (h)CLL/kg.hVc(L/kg)Vd(L/kg)非吸

8、煙者0.0580.0580.30.33.62.10.620.20.20.103.21.8吸煙者0.0470.0070.1030.1121.41.21.580.080.1580.083.21.2案例（2）n吸煙者丙泊酚的消除半衰期及清除率與非吸煙者相比有顯著差異，明顯快n其他參數無明顯差異，吸煙主要影響代謝nPAHS可誘導CYP酶，使其活性增高，加快丙泊酚代謝藥物排泄nVc、肝素等消除加快n快20%以上 嗜酒者的藥物代謝動力學嗜酒者的藥物代謝動力學n藥物吸收n藥物代謝n藥物代謝動力學的相互作用藥物吸收n高濃度乙醇可延遲胃排空n因乙醇濃度不同有變化n影響胃腸道轉運藥物代謝（1）n乙醇對CYP酶的影響呈雙相性n與飲酒時間、飲酒量、個體差異有關n飲酒狀態(tài)的不同，可產生截然不同的藥酶誘導或抑制作用n大量飲酒患者可能藥物依從性不好n預測乙醇對藥物代謝動力學的影響是一個臨床難題藥物代謝（2）長期大量飲酒：n誘導CYP2E1活性，使同時服用藥物的代謝加快，半衰期短，藥效下降n苯妥英鈉，苯巴比妥，華法林，普萘洛爾n乙醇與異胭肼同服，更易引起肝損傷n乙醇影響對乙酰氨基酚的代謝，引起肝損傷藥物代謝（3）短時間內大量飲酒：n乙醇直接與CYP2E1競爭性結合而產生藥酶抑制作用n巴比妥，苯二氮卓類，華法林代謝減慢血藥濃度升高半衰期延長藥物代謝（4）n苯巴比妥：使用本藥