童癲癇的臨床治療

1、LEV-PRM-028449張蔚，女，碩士。張蔚，女，碩士。深圳市人民醫(yī)院主任醫(yī)師，深圳市人民醫(yī)院主任醫(yī)師，中國(guó)睡眠研究會(huì)睡眠障礙委員會(huì)委員中國(guó)睡眠研究會(huì)睡眠障礙委員會(huì)委員廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)小兒神經(jīng)組委員廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)小兒神經(jīng)組委員廣東省及深圳醫(yī)學(xué)會(huì)兒童神經(jīng)康復(fù)組委員廣東省及深圳醫(yī)學(xué)會(huì)兒童神經(jīng)康復(fù)組委員廣東省及深圳市抗癲癇協(xié)會(huì)理事廣東省及深圳市抗癲癇協(xié)會(huì)理事深圳醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)委員兼秘書深圳醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)委員兼秘書深圳精神醫(yī)學(xué)分會(huì)委員深圳精神醫(yī)學(xué)分會(huì)委員曾在北京醫(yī)科大婦兒醫(yī)院、南韓全南大學(xué)病院及德國(guó)柏林洪曾在北京醫(yī)科大婦兒醫(yī)院、南韓全南大學(xué)病院及德國(guó)柏林洪堡大學(xué)附屬威爾蕭醫(yī)院小兒神經(jīng)科學(xué)習(xí)工作。堡大學(xué)附

2、屬威爾蕭醫(yī)院小兒神經(jīng)科學(xué)習(xí)工作。兒童癲癇的臨床治療兒童癲癇的臨床治療- - 從患者和醫(yī)生需求談起從患者和醫(yī)生需求談起LEV-PRM-028449目錄目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應(yīng)用LEV-PRM-028449 癲癇：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一 兒童的發(fā)病率是成人的4倍 因小兒處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，其癲癇在病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后等方面與成人有所不同臨床診療指南 - 癲癇病分冊(cè) (2007)發(fā)病率發(fā)病率 (十萬(wàn)分之十萬(wàn)分之/年年)癲癇，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病之一癲癇，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病之一LEV-PRM-028449多數(shù)癲癇綜合征具有年齡依賴性多數(shù)癲癇綜合征

3、具有年齡依賴性嬰幼兒期是癲癇發(fā)病的第一個(gè)高峰期嬰幼兒期是癲癇發(fā)病的第一個(gè)高峰期兒童不同年齡階段引起癲癇的主要病因不同兒童不同年齡階段引起癲癇的主要病因不同某些癲癇發(fā)作類型和年齡發(fā)育有密切關(guān)系，特別是新生某些癲癇發(fā)作類型和年齡發(fā)育有密切關(guān)系，特別是新生兒和嬰幼兒期的發(fā)作常具有明顯的年齡特征兒和嬰幼兒期的發(fā)作常具有明顯的年齡特征小兒癲癇人群小兒癲癇人群EEG的陽(yáng)性率總體上明顯高于成人癲癇的陽(yáng)性率總體上明顯高于成人癲癇兒童癲癇的特點(diǎn)兒童癲癇的特點(diǎn)中國(guó)癲癇診療指南LEV-PRM-028449兒童及青少年癲癇患者最多的擔(dān)憂兒童及青少年癲癇患者最多的擔(dān)憂我很擔(dān)心學(xué)校里的人看到我發(fā)作時(shí)會(huì)對(duì)我有什么想法我很擔(dān)

4、心是否能繼續(xù)參加學(xué)校活動(dòng)我對(duì)認(rèn)識(shí)新朋友缺乏信心我覺(jué)得結(jié)交新朋友很困難我盡量不嘗試參加新的活動(dòng)我盡量不參加學(xué)校組織的旅行我很擔(dān)憂與男孩/女孩戀愛(ài)回答率 % （樣本量 212）0102030Future in mind IBE Survey of chirlren and teenagers with Epilepsy 2005.LEV-PRM-028449香港地區(qū)的一個(gè)調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長(zhǎng)對(duì)于自己的癲癇孩子最為擔(dān)憂的是發(fā)作 學(xué)習(xí)情況藥物副反應(yīng)KL Kwong, HS Wan, SN Wong, KT So. Epidemiology and Prognosis of Childhood Epilep

5、sy in Hong Kong: Literature Review HK J Paediatr (New Series) 2007;12:188-193兒童癲癇患者的家人擔(dān)憂？?jī)和d癇患者的家人擔(dān)憂？LEV-PRM-0284491. 兒童癲癇特別是綜合征的診斷復(fù)雜性2. 臨床藥物選擇: 盡可能的控制發(fā)作- 快速、持久控制、最小副作用3. 總體學(xué)習(xí)情況，尤其是AED對(duì)于認(rèn)知行為的影響4. 其他共病存在5. 特殊年齡階段的問(wèn)題臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)LEV-PRM-028449目錄目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應(yīng)用LEV-PRM-02

6、8449兒童癲癇的治療原則兒童癲癇的治療原則Hadjiloizou SM et al. antiepileptic treatment in children. Expert Rev Neurother. 2007; 7(2): 179-93 控制發(fā)作：癲癇僅是大腦病變的臨床表現(xiàn)，除控制癲癇外，還應(yīng)針控制發(fā)作：癲癇僅是大腦病變的臨床表現(xiàn)，除控制癲癇外，還應(yīng)針對(duì)病因和共患病進(jìn)行治療，兒童癲癇的特殊性決定了其治療不同于對(duì)病因和共患病進(jìn)行治療，兒童癲癇的特殊性決定了其治療不同于成人癲癇成人癲癇對(duì)不同年齡階段的兒童癲癇治療有其特殊的考慮對(duì)不同年齡階段的兒童癲癇治療有其特殊的考慮 嬰幼兒期：臟器發(fā)育不完

7、善，嬰幼兒期：臟器發(fā)育不完善，AED的選擇更應(yīng)考慮其安全性的選擇更應(yīng)考慮其安全性 兒童時(shí)期：兒童時(shí)期： 學(xué)習(xí)、認(rèn)知和社會(huì)心理發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，學(xué)習(xí)、認(rèn)知和社會(huì)心理發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，AEDs選選擇應(yīng)充分考慮其對(duì)認(rèn)知功能的影響擇應(yīng)充分考慮其對(duì)認(rèn)知功能的影響 生長(zhǎng)發(fā)育期：兒童癲癇的藥物治療要考慮其長(zhǎng)期用藥對(duì)其生長(zhǎng)生長(zhǎng)發(fā)育期：兒童癲癇的藥物治療要考慮其長(zhǎng)期用藥對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育各個(gè)環(huán)節(jié)的影響發(fā)育各個(gè)環(huán)節(jié)的影響LEV-PRM-028449癥狀性癲癇癥狀性癲癇12歲2歲歲1個(gè)月個(gè)月閱閱 讀讀 癲癲 癇癇兒兒 童童 失失神神 癲癲 癇癇 青青 少少 年年 失失 神神 癲癲 癇癇全身性全身性大 田 原綜 合 征West

8、DravetLennox-Gastaut 良性肌陣良性肌陣 攣癲癇攣癲癇 良良 性性 新新 生生 兒兒 痙痙 攣攣青青 少少 年年 肌肌陣陣 攣攣 癲癲 癇癇部分性部分性特特 發(fā)發(fā) 性性 局局限限 性性 癲癲 癇癇Landau-KleffnerCSWS非特發(fā)性癲癇特發(fā)性癲癇肌陣攣失肌陣攣失張力癲癇張力癲癇兒童中癲癇綜合征的比例很高，兒童中癲癇綜合征的比例很高，導(dǎo)致有時(shí)臨床診斷困難和對(duì)治療反應(yīng)不一導(dǎo)致有時(shí)臨床診斷困難和對(duì)治療反應(yīng)不一Epilepsia 1999;40:531.LEV-PRM-028449肌陣攣發(fā)作陣攣發(fā)作全面性發(fā)作全面性發(fā)作部分性發(fā)作部分性發(fā)作簡(jiǎn)單部分復(fù)雜部分繼發(fā)全面性發(fā)作乙琥胺

9、苯妥英,卡馬西平,苯巴比妥,加巴噴丁 奧卡西平, 普瑞巴林丙戊酸, 拉莫三嗪, 托吡酯, 左乙拉西坦,唑尼沙胺強(qiáng)直-陣攣發(fā)作失張力失神發(fā)作治療中有效廣譜的治療中有效廣譜的AED更加適合實(shí)際臨床治療的需求更加適合實(shí)際臨床治療的需求LEV-PRM-0284491.新生兒和小嬰兒的肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對(duì)藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，容易蓄積中毒；2.嬰幼兒至學(xué)齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，因此應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；3.注意監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)，定期查肝功、血常規(guī)等尤其應(yīng)注意丙戊酸在年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)性。嬰幼兒期癲癇治療應(yīng)注意：嬰幼兒

10、期癲癇治療應(yīng)注意：LEV-PRM-028449 兒童的大腦處于發(fā)育期，其功能更易受影響兒童的大腦處于發(fā)育期，其功能更易受影響 3141%的癲癇兒童具有學(xué)習(xí)障礙、行為障礙和輕微的的癲癇兒童具有學(xué)習(xí)障礙、行為障礙和輕微的智力遲鈍智力遲鈍1學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童癲癇治療應(yīng)注意：認(rèn)知功能學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童癲癇治療應(yīng)注意：認(rèn)知功能1. Pavlou E. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-3792. Hie B et al. Seizure. 2005; 14(4): 223-31LEV-PRM-028449多種因素引起皮層認(rèn)知行為障礙多種因素引起皮層認(rèn)知行為障礙頻繁

11、、長(zhǎng)程癲癇發(fā)作與癇性放電頻繁、長(zhǎng)程癲癇發(fā)作與癇性放電病前已存在的智低和腦內(nèi)基礎(chǔ)病變病前已存在的智低和腦內(nèi)基礎(chǔ)病變AED、癲癇手術(shù)和其它治療、癲癇手術(shù)和其它治療不良社會(huì)心理因素壓力不良社會(huì)心理因素壓力 Hermann B et al. Epilepsy & Behavior 17 (2010) 15LEV-PRM-028449 聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過(guò)高將增加認(rèn)知功能損聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過(guò)高將增加認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)性害的危險(xiǎn)性1 AEDs損害認(rèn)知功能的原因：對(duì)認(rèn)知功能（反應(yīng)和注意）損害認(rèn)知功能的原因：對(duì)認(rèn)知功能（反應(yīng)和注意）的直接損害作用，或藥物不良反應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的間接損害的

12、直接損害作用，或藥物不良反應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的間接損害作用作用21.中國(guó)癲癇診療指南2. Pavlou E et al. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 AEDs對(duì)認(rèn)知功能的不良影響對(duì)認(rèn)知功能的不良影響LEV-PRM-028449 傳統(tǒng)傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學(xué)習(xí)、如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學(xué)習(xí)、注意和記憶障礙有關(guān)注意和記憶障礙有關(guān) 新一代新一代AEDs對(duì)認(rèn)知功能的影響較傳統(tǒng)對(duì)認(rèn)知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs小小 但新一代但新一代AED托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的影響較大，引起注意托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的影響較大，引起注意力、語(yǔ)言和記憶功能減退

13、力、語(yǔ)言和記憶功能減退Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial. Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389 AEDs對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響LEV-PRM-028449 體重改變體重改變 生殖內(nèi)分泌的變化生殖內(nèi)分泌的變化 骨代謝的影響骨代

14、謝的影響青春前期及青春期的癲癇治療要注意：青春前期及青春期的癲癇治療要注意：AED長(zhǎng)期使用對(duì)兒童發(fā)育的影響長(zhǎng)期使用對(duì)兒童發(fā)育的影響LEV-PRM-028449兒童、青少年期的體重問(wèn)題兒童、青少年期的體重問(wèn)題 學(xué)齡兒童青春期肥胖是日后患心臟病和其他慢性疾病的危險(xiǎn)因素 肥胖兒童在成年期可能出現(xiàn)的疾病 動(dòng)脈粥樣硬化/心衰：高血壓、血脂異常、代謝綜合征 糖尿?。禾悄土拷档?、胰島素抵抗 肝硬化：脂肪變性（非酒精性脂肪肝） 睡眠呼吸暫停癥：神經(jīng)認(rèn)知缺陷 關(guān)節(jié)：運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、關(guān)節(jié)不良 影響體重的生殖內(nèi)分泌激素 血糖、胰島素、皮質(zhì)醇、瘦素、神經(jīng)肽Y水平lAllemand-Jander D. Int J Obe

15、s (Lond) 2010;34 Suppl 2:S32-6.Cansu A. Epilepsy research 2010;89:89-95.LEV-PRM-028449抗癲癇藥對(duì)體重的影響抗癲癇藥對(duì)體重的影響CP Panayiotopoulos Epieptic syndromes and their treatment 2nd edition Springer 2007引起體重減輕的引起體重減輕的AEDs引起體重增加的引起體重增加的AEDs對(duì)體重?zé)o影響的對(duì)體重?zé)o影響的AEDs非氨酯非氨酯加巴噴丁加巴噴丁左乙拉西坦左乙拉西坦托吡酯托吡酯普瑞巴林普瑞巴林拉莫三嗪拉莫三嗪唑尼沙胺唑尼沙胺丙戊酸

16、丙戊酸苯妥英鈉苯妥英鈉卡馬西平卡馬西平AEDs與體重變化與體重變化LEV-PRM-028449兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能 激素對(duì)兒童及青少年期快速、性成熟、骨健康及神經(jīng)發(fā)育的調(diào)節(jié)相當(dāng)重要 性激素水平的紊亂，可能會(huì)導(dǎo)致PCOS、月經(jīng)紊亂、青春期發(fā)育異常和睪丸體積小等生殖系統(tǒng)問(wèn)題 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉影響女性激素水平 目前還很難判斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變是由癲癇疾病的本身還是使用AEDs引起的，但至少一定程度上與藥物有關(guān) 兒童期使用AEDs要考慮是否會(huì)給成長(zhǎng)關(guān)鍵期的生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)造成不良反應(yīng)Cansu A. Antiepileptic drugs and horm

17、ones in children. Epilepsy Res.2010 Mar;89(1):89-95. LEV-PRM-028449骨骼發(fā)育骨骼發(fā)育 學(xué)齡期及青春期常見(jiàn)骨骼發(fā)育異常： 骨齡異常 骨代謝增加 佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)缺乏 骨質(zhì)疏松、骨折 AEDs通常會(huì)加重骨骼異常LEV-PRM-028449常用常用AEDs對(duì)于骨代謝有影響對(duì)于骨代謝有影響 最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導(dǎo)作用的AED如：PHT、PB、CBZ VPA是P450酶抑制劑，也有報(bào)道對(duì)于骨的不良影響（40名成年患者長(zhǎng)期單藥治療發(fā)現(xiàn)：血鈣濃度增加、 Vit D代謝降低、骨代謝標(biāo)記物增加、BMD下降） 新型AED臨床數(shù)據(jù)有限，

18、曾有報(bào)道LTG在兒童中使用無(wú)論是單藥還是和VPA聯(lián)合都造成骨量和骨形式減少Pack AM_Bone disease associated with epilepsy_Cleveland Clinical Journal of Medicine Vol 71 Suppl 2 S42-47LEV-PRM-028449目錄目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中的臨床應(yīng)用LEV-PRM-028449LEV-PRM-043841 熱點(diǎn)話題討論-低齡兒童的抗癲癇治療251：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇的療效和安全性（研究N01009）*2：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇發(fā)作

19、兒童：前瞻性、開(kāi)放、48周擴(kuò)展研究亞組分析左乙拉西坦在低齡兒童中使用左乙拉西坦在低齡兒童中使用 1個(gè)月個(gè)月-4歲：歲：* 中國(guó)僅適用于口服液 LEV-PRM-028449為期5天的短期研究(N01009）Pina-Garza J.E. et al. (2009) Adjunctive 左乙拉西坦etiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures. Epilepsia, 50(5):11411149,左乙拉西坦添加治療左乙拉西坦添加治療1個(gè)月個(gè)月4歲嬰幼兒歲嬰幼兒部分性癲癇的療效和安全性部

20、分性癲癇的療效和安全性* 如果病人進(jìn)入隨訪研究, 他/她不需要經(jīng)過(guò)左乙拉西坦的減量期6個(gè)月個(gè)月4歲歲1個(gè)月個(gè)月 4.0 kg使用1或2種AEDs后不能夠控制參加試驗(yàn)前兩周的每7天內(nèi)至少有兩次部分性發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作16個(gè)月嬰兒基線期48小時(shí)視頻-EEG，至少有兩次部分性發(fā)作（持續(xù)時(shí)間10秒），伴或不伴相應(yīng)的臨床事件6個(gè)月4歲嬰幼兒基線期48小時(shí)視頻-EEG至少有兩次部分性發(fā)作，伴隨相應(yīng)的臨床事件主要療效指標(biāo)：部分性發(fā)作的有效率次要療效指標(biāo)：所有癲癇發(fā)作的有效率、平均每日部分性發(fā)作和所有發(fā)作頻率減少的百分比和絕對(duì)值LEV-PRM-028449左乙拉西坦組有效率顯著高于安慰劑組左乙拉西坦

21、組有效率顯著高于安慰劑組Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.*p = 0.0131個(gè)月個(gè)月4歲歲1個(gè)月個(gè)月1歲歲1歲歲2歲歲2歲歲4歲歲P=0.013OR=3.11（95%CI 1.22-8.26）OR=4.80（95%CI 0.51-62.31）OR=2.70（95%CI 0.53-15.43）OR=2.92（95%CI 0.68-14.71）有效率有效率（%） （n=58 n=51） （n=11 n=10） （ n=19 n=16） （n=28 n=25）左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對(duì)

22、值和左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對(duì)值和百分比顯著優(yōu)于安慰劑組百分比顯著優(yōu)于安慰劑組Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.*p = 0.013P0.001P5%不良事件不良事件結(jié)論結(jié)論Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.左乙拉西坦治療在小年齡癲癇兒童中同樣有效，并且快速起效左乙拉西坦治療在小年齡癲癇兒童中同樣有效，并且快速起效該研究左乙拉西坦治療該研究左乙拉西坦治療5天即顯示的顯著有效性（有效率：左乙拉

23、西坦天即顯示的顯著有效性（有效率：左乙拉西坦 43.1% ;安慰劑安慰劑19.6% ; OR 3.11 ; p = 0.013 ）左乙拉西坦治療小年齡癲癇兒童，耐受性和安全性同樣良好：左乙拉西坦治療小年齡癲癇兒童，耐受性和安全性同樣良好：該研究中雖然劑量調(diào)整的速度很快，并且該小年齡兒童研究人群中，很多是有該研究中雖然劑量調(diào)整的速度很快，并且該小年齡兒童研究人群中，很多是有其他伴隨疾病或有先天異常的兒童，不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似，絕大其他伴隨疾病或有先天異常的兒童，不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似，絕大部分的不良事件（部分的不良事件（AE）為輕）為輕中度，極少有導(dǎo)致停藥的中度，極少有導(dǎo)致停藥

24、的AE左乙拉西坦組最常見(jiàn)的不良事件為嗜睡和易激惹，但其均為一過(guò)性的，可能與左乙拉西坦組最常見(jiàn)的不良事件為嗜睡和易激惹，但其均為一過(guò)性的，可能與劑量快速增加相關(guān)劑量快速增加相關(guān)本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究證明：左乙拉西坦添加治療本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究證明：左乙拉西坦添加治療1個(gè)月個(gè)月4歲、用歲、用12種種AED控制不佳的嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作快速起效，且耐受性良好控制不佳的嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作快速起效，且耐受性良好研究設(shè)計(jì)J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.患者來(lái)源基線期加量/轉(zhuǎn)換期維持期N01009研究中患者（

25、n=111）入組N01009篩查失敗但滿足本研究入選標(biāo)準(zhǔn)（n=33）直接入選本研究的患者（n=8）310天天28周周48周周N01009研究中活性藥組患兒維持既往劑量，安慰劑組患兒轉(zhuǎn)換為等劑量左乙拉西坦：20或或40 mg/kg/d (1 6 月月) 25或或50 mg/kg/d (6月月4歲歲)N01009篩查失敗及直接入選本研究的患者：左乙拉西坦起始劑量左乙拉西坦起始劑量20mg/kg/d每每2周增加周增加20-25mg/kg/d最高劑量最高劑量60mg/kg/d根據(jù)需要，維持期左乙拉西坦劑量最高可調(diào)整至：60 mg/kg/d回顧性回顧性24周周前瞻性前瞻性中國(guó)說(shuō)明書最高推薦劑量為60mg

26、/kg/d左乙拉西坦添加治療左乙拉西坦添加治療1個(gè)月個(gè)月4歲部分性癲癇發(fā)作兒童：歲部分性癲癇發(fā)作兒童：前瞻性、開(kāi)放、前瞻性、開(kāi)放、48周擴(kuò)展研究亞組分析周擴(kuò)展研究亞組分析（N01148）入選標(biāo)準(zhǔn)部分性癲癇發(fā)作穩(wěn)定接受12種抗癲癇藥物（AEDs）治療方案在首次隨訪前，接受迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者至少穩(wěn)定治療2個(gè)月（迷走神經(jīng)刺激術(shù)視為1種“AED”）接受癲癇手術(shù)的患者，至少在首次隨訪前4周證實(shí)手術(shù)失敗本研究首次隨訪前4周至少經(jīng)歷2次部分性癲癇發(fā)作LEV-PRM-028449每周癲癇發(fā)作頻率減少每周癲癇發(fā)作頻率減少56% J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;

27、32(11):1935-50.n=132 n=131n=117n=105n=98 n=25n=48n=59每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）總體總體 1416周周 24周周 36周周 48周周1月月1歲歲 12歲歲 24歲歲LEV-PRM-028449約約76%患者疾病嚴(yán)重程度獲得改善患者疾病嚴(yán)重程度獲得改善 *GES; Global evaluation scaleJ.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11

28、):1935-50.患者百分比患者百分比（%）醫(yī)生評(píng)估醫(yī)生評(píng)估 家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人評(píng)估家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人評(píng)估n=126n=120LEV-PRM-028449患兒智力發(fā)育輕微改善患兒智力發(fā)育輕微改善J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50. 貝利嬰兒發(fā)育量表（BSID-）評(píng)估結(jié)果顯示，左乙拉西坦長(zhǎng)期治療，患兒智力發(fā)育輕微改善，運(yùn)動(dòng)和行為發(fā)育在隨訪期間保持穩(wěn)定得分得分（分）（分）LEV-PRM-028449結(jié)論結(jié)論在嬰幼兒中進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)48周的擴(kuò)展研究： 左乙拉西坦添加治療嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作持續(xù)有效，可以穩(wěn)定控制癲癇發(fā)作，且在各個(gè)年齡段中的

29、療效保持一致左乙拉西坦長(zhǎng)期治療在嬰幼兒中的安全性、耐受性良好左乙拉西坦長(zhǎng)期治療輕微改善智力發(fā)育，對(duì)運(yùn)動(dòng)和行為發(fā)育無(wú)不良影響J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.LEV-PRM-0284491： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的左乙拉西坦對(duì)部分性發(fā)作的兒童和青少年患者認(rèn)知功能影響的研究 （Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized,

30、 double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial.Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389）2：左乙拉西坦添加治療和單藥治療對(duì)兒童癲癇的療效、安全性前瞻性研究（Lagae L.et al. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy an add on and monotherapy trial. Seizure. 2005;14: 66-71）.左乙拉西坦在學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童左乙拉西坦在學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童關(guān)于認(rèn)知功能的臨床研

31、究關(guān)于認(rèn)知功能的臨床研究LEV-PRM-028449左乙拉西坦：對(duì)癲癇患兒的認(rèn)知功能無(wú)不良影響左乙拉西坦：對(duì)癲癇患兒的認(rèn)知功能無(wú)不良影響Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trialEpilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389與基線相比各項(xiàng)評(píng)分的改變與基線相比各項(xiàng)評(píng)分

32、的改變隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的左乙拉西坦對(duì)兒童和青少年患者認(rèn)知功能影響的研究。經(jīng)過(guò)12周治療后，采用WRAML-2方法評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的變化。3.46.97.32.61.3-0.22.0P均0.05LEV-PRM-028449Lagae L.et al. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy an add on and monotherapy trial. Seizure. 2005;14: 66-71左乙拉西坦治療左乙拉西坦治療20周后，周后，1/4的患者有認(rèn)知的患者有認(rèn)知/行為功能改善行為功能改善0510152

33、025353027%24%患者比例（患者比例（%）靈敏度增加靈敏度增加(n=18) vs 67行為改善行為改善(n=16) vs 67左乙拉西坦組人數(shù) 67名患者LEV-PRM-028449 不影響體重不影響體重 不影響生殖內(nèi)分泌激素不影響生殖內(nèi)分泌激素 不影響骨代謝不影響骨代謝左乙拉西坦在青春前期及青春期兒童的應(yīng)用左乙拉西坦在青春前期及青春期兒童的應(yīng)用LEV-PRM-028449左乙拉西坦治療不影響患者的體重左乙拉西坦治療不影響患者的體重72747680707874.374.372.472.7 左乙拉西坦組（左乙拉西坦組（n=631） 安慰劑組（安慰劑組（n=339）基線和末次隨訪時(shí)患者的體

34、重（基線和末次隨訪時(shí)患者的體重（kg）基線末次隨訪Gidal BE et al. Levetiracetam does not alter body weight: analysis of randomized, controlled clinical trials. Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):121-6.LEV-PRM-028449LEVLEV對(duì)女性性激素水平無(wú)明顯影響對(duì)女性性激素水平無(wú)明顯影響 LEV未影響上述各種女性激素水平 CBZ和LTG顯著影響部分女性激素水平Svalheim S, et al. Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy & behavior : E&B 2009;16:281-7.LEV-PRM-028449LEVLEV對(duì)男性性激素水平無(wú)明顯影響對(duì)男性性激素水平無(wú)明顯影響 LEV和LTG輕微影響部分男性激素水平 CBZ顯著