他汀藥物治療ACS

1、中南大學(xué)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科心內(nèi)科 趙水平趙水平Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy (4S) 研究對象：冠心病合并高膽固醇血癥患者研究對象：冠心病合并高膽固醇血癥患者 4444名既往有心肌梗死或心絞痛史的男性或女性患者名既往有心肌梗死或心絞痛史的男性或女性患者 血清總膽固醇血清總膽固醇5.5- 8.0mmol/L 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：總死亡率總死亡率 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究 辛伐他?。ㄐ练ニ。╪=2221）或安慰劑（）或安慰劑（n=2223）中位隨訪）中位隨訪5.4年年

2、4S：辛伐他?。盒练ニλ劳雎实挠绊憣λ劳雎实挠绊?舒降之舒降之 顯著降顯著降低所有原因的死低所有原因的死亡率亡率 5.4年時(shí)，舒降之年時(shí)，舒降之 顯著降低冠脈死亡顯著降低冠脈死亡的危險(xiǎn)達(dá)的危險(xiǎn)達(dá)42%30%P=0.000320015010050 0n=189n=111累積死亡人數(shù)累積死亡人數(shù)安慰劑安慰劑舒降之舒降之 Am J Cardiol 1995;76:64C-68CLancet 1994;344: 1383-894S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.4S: LDL-C 降低

3、對冠脈事件和總死亡的作用降低對冠脈事件和總死亡的作用-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% men, 19% women)年齡年齡: 35-70 yrTC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 yr治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatal MI/CHD deathCHD deathAll-cause mortality%+ *4S 研究的重大貢獻(xiàn)研究的重大貢獻(xiàn) 第一個(gè)他汀治療冠心病的大型第一個(gè)

4、他汀治療冠心病的大型臨床研究臨床研究 首次證實(shí)辛伐他汀首次證實(shí)辛伐他汀20-40mg/天天降低降低LDL-C達(dá)達(dá)35%，降低冠心，降低冠心病的總死亡率達(dá)病的總死亡率達(dá)30%5年心梗發(fā)生率（年心梗發(fā)生率（%）危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性115150142192941391121501221883531232434轉(zhuǎn)歸事件轉(zhuǎn)歸事件 減少（減少（%）終點(diǎn)終點(diǎn) LDL基礎(chǔ)基礎(chǔ) LDLCAD Low RiskCAD High RiskCAD High Risk CAD22.613.2/15.97.92.84SCARE LIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet 94344:1383-89).

5、CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98:339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07LDL-C下降幅度下降幅度（%）3525322623PRISM-PLUS:出院時(shí)給予他汀類治療對事件的影響出院時(shí)給予他汀類治療對事件的影響7.4%14.6%0.9%7.4%0%2%4%6%8%10%12%14%16%180天時(shí)的心梗天時(shí)的心梗/死亡死亡180天的死亡率天的死亡率非他汀類非他汀類他汀類他汀類危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性49%危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性87%New England Journal of Med

6、icine, 338: 1488 - 1497, 1998回顧分析顯示：回顧分析顯示：急性冠脈綜合癥后使用他汀治療可降低死亡率急性冠脈綜合癥后使用他汀治療可降低死亡率04812死亡率死亡率TACTICSPRISMPURSUITPRISM-PLUSOPTIMAAL他汀他汀沒有他汀沒有他汀RIKS-HIA:方法方法分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余余名患者的記錄，患者年齡名患者的記錄，患者年齡 80 歲，并且在歲，并且在14天后天后存活。存活。每個(gè)患者有超過每個(gè)患者有超過100項(xiàng)變量收集，分析將所有已知項(xiàng)變量收集，分析將所有已知會影響終點(diǎn)結(jié)果的變量會

7、影響終點(diǎn)結(jié)果的變量進(jìn)行了進(jìn)行了校正。校正。 5528名患者在出院時(shí)被處方了他汀類藥物名患者在出院時(shí)被處方了他汀類藥物; 14,071 名患者未接受他汀類治療。名患者未接受他汀類治療。基于基于4S研究的結(jié)果研究的結(jié)果, 大部分注冊登記的患者在服用大部分注冊登記的患者在服用辛伐他汀。辛伐他汀。瑞典心血管重癥監(jiān)護(hù)注冊登記Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.沒有他汀治療沒有他汀治療 (n=14,071)Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-4

8、36.死死 亡亡 機(jī)機(jī) 率率 (%)*Adjusted for 43 covariates入院后天數(shù)入院后天數(shù) 4003002001000543215.0%3.7%RIKS-HIA 研研 究究 - 早期他汀治療改善急性心梗后的存活率早期他汀治療改善急性心梗后的存活率使用他汀治療使用他汀治療 (n=5,528)危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降25%P=.001 相對危險(xiǎn)性下降相對危險(xiǎn)性下降RIKS-HIA - Cox 回歸分析回歸分析他汀及他汀及/或或 14天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)比較天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)比較心梗后的死亡率心梗后的死亡率(14-365天，天， n=19,305)4004003003002002001

9、001000 0Cumulative probability of deathCumulative probability of death.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00只有他汀治療只有他汀治療* (4,707)34%(p0.001)46%(p0.001)64%(p 30 days after randomization), or Stroke TIMI 22: Study DesignPROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-CLDL-C (mg/dL)204060801001

10、20Rand. 30 days 4 mos. 8 mos.16 mos. FinalPravastatin 40mg Atorvastatin 80mgTIMI 22 RESULTS: All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized SubjectsMonths of Follow-upN Engl J Med, 2005LDL-C需達(dá)到需達(dá)到70 mg/dL的目標(biāo)人群的目標(biāo)人群 極高?；颊邩O高?；颊叽_診的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病確診的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征+ 多個(gè)危險(xiǎn)因素多個(gè)危險(xiǎn)因素 (例如例如.糖尿病糖尿病

11、)+ 嚴(yán)重的和控制不良的危險(xiǎn)因素嚴(yán)重的和控制不良的危險(xiǎn)因素 (例如例如,吸煙吸煙)+ 代謝綜合征代謝綜合征 (高甘油三酯高甘油三酯,低低HDL-C)0共共 24 個(gè)月個(gè)月120hr4497 穩(wěn)定的穩(wěn)定的 NSTE和和STE患者患者P4 mo舒降之舒降之 20mg/d舒降之舒降之 40mg/d x 1 個(gè)月個(gè)月 然后然后 80mg/d40mg 1 月月 0月月 4 月月延遲的保守治療延遲的保守治療早期強(qiáng)化治療早期強(qiáng)化治療隨機(jī)分組隨機(jī)分組22322265穩(wěn)定平均時(shí)間穩(wěn)定平均時(shí)間 = 84 hrA TO Z：辛伐他汀：辛伐他汀20mg、40mg、80mg 都能顯著降低都能顯著降低LDL-C的水平的水

12、平de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al JAMA. 2004;292:1307-1316.014812162024隨機(jī)分組后月份隨機(jī)分組后月份05101520KM 比率比率 (%)安慰劑安慰劑/舒降之舒降之20比率比率 = 16.7%舒降之舒降之40/80比率比率 = 14.4%m733p180PrimKM1ds Aug. 17, 2004HR 0.89p 值值 = 0.14CI 0.76 1.04652 主要事件主要事件主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)心血管死亡、心血管死亡、MI、因、因ACS或卒中再次入院的復(fù)合終點(diǎn)或卒中再次入院的復(fù)合終點(diǎn)0 14812162

13、024隨機(jī)分組后的月份05101520KM 率 (%)P/S20比率 = 16.7%S40/80比率 = 14.4%HR 0.89p = 0.14CI 0.76 1.04652 主要事件主要事件M. Blazing, 1916主要復(fù)合終點(diǎn)的假定分析主要復(fù)合終點(diǎn)的假定分析0481216200246810m733p180PrimKM4mo Aug. 26, 2004辛伐他汀辛伐他汀 20辛伐他汀辛伐他汀 80終點(diǎn)事件率終點(diǎn)事件率HR 0.75p = 0.02CI 0.60 95比率比率 = 6.8%比率比率 = 9.3%研究月份研究月份4812162024人群人群 = 4個(gè)月時(shí)可評估的無事件人群個(gè)

14、月時(shí)可評估的無事件人群M. Blazing, 1916結(jié)論結(jié)論: 早期強(qiáng)化辛伐他汀治療早期強(qiáng)化辛伐他汀治療一級復(fù)合終點(diǎn)絕對減少一級復(fù)合終點(diǎn)絕對減少2.3%，相對減少，相對減少11%Post-hoc 分析顯示，分析顯示，424個(gè)月內(nèi)的主要終點(diǎn)個(gè)月內(nèi)的主要終點(diǎn)減少減少25%首次證實(shí)同一種他汀的高劑量較低劑量有更首次證實(shí)同一種他汀的高劑量較低劑量有更明顯的益處明顯的益處“越低越好越低越好”冠心病相對風(fēng)險(xiǎn)冠心病相對風(fēng)險(xiǎn)(對數(shù)值對數(shù)值)3.72.92.21.71.31.0LDL-C (mmol/L)1.01.82.63.44.15.001“LDL-C越低越好越低越好”的真正含義的真正含義LDL-C降得低

15、些，臨床獲益則降得低些，臨床獲益則大些。大些。LDL-C4.0mmol/L)藥物降脂的最大程度藥物降脂的最大程度:約約 50%使用他汀藥物治療使用他汀藥物治療ACS問題：問題： 何時(shí)開始何時(shí)開始何時(shí)開始：越早越好？：越早越好？：越早越好？ LDL-CLDL-CLDL-C水平：越低越好？水平：越低越好？水平：越低越好？ 劑量劑量越大越好？安全性越大越好？安全性?Heart Protection Study因任何不良事件中止研究因任何不良事件中止研究辛伐他汀辛伐他汀 40mg/天天(n=10,269)安慰劑安慰劑(n=10,267)02468% of patients104.8%5.1%100Ad

16、apted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 西立伐他汀撤出市場西立伐他汀撤出市場 原因：原因：31例死亡（骨骼肌溶解）例死亡（骨骼肌溶解） Dr John Jenkins (FDA 藥品研究與評價(jià)中心主任藥品研究與評價(jià)中心主任)： 高劑量高劑量(0.8mg)的危險(xiǎn)大于低劑量的危險(xiǎn)大于低劑量(0.4mg) 聯(lián)合使用吉非羅齊聯(lián)合使用吉非羅齊(12/31)他汀藥物強(qiáng)化調(diào)脂治療的風(fēng)險(xiǎn)他汀藥物強(qiáng)化調(diào)脂治療的風(fēng)險(xiǎn)PROVE ITTIMI 22: 不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg 普伐他汀普伐他汀 40mg P-值值A(chǔ)LT 3 ULN3.3% 1.1% 190 (5.0)lLDL 115 (3.0)l冠脈病變冠脈病變 42.6%l冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積的變化冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積的變化Jensen LO, et al. Circulation, 2004;110:265-270飲食飲食t辛伐他汀減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積辛伐他汀減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積（IVUS測定）測定）* L