定量MRI技術在關節(jié)軟骨修復評估中的研究進展

1、定量MRI技術在關節(jié)軟骨修復評估中的研究進展關節(jié)軟骨損傷是愛好運動的青年人群常見的病理改變。軟骨修復手術可緩解疼痛并有助于預防軟骨損傷發(fā)展為骨關節(jié)炎，是治療癥狀性關節(jié)軟骨損傷的有效手段。常用的軟骨修復手術主要包括微骨折術（microfracture，Mfx）、骨軟骨自體移植術（autologousosteochondraltransfer，OAT）、自體軟骨細胞移植術（autologouschondrocyteimplantation，ACI）或基質(zhì)誘導自體軟骨細胞移植術（matrixassociatedACI，MACI）等。近年來，軟骨組織工程技術一直都是修復關節(jié)軟骨的研究熱點。這都需要對軟

2、骨修復效果的準確評價提出客觀要求。關節(jié)軟骨屬于透明軟骨，主要由細胞外基質(zhì)構成，包括水（65%85%）、型膠原（15%20%）和蛋白多糖（proteoglycans，PG）（3%10%）等生化成分，其中，PG是由蛋白核心和大量負電荷的氨基葡聚糖（glycosaminoglycan，GAG）復合而成。MRI是無創(chuàng)評價關節(jié)軟骨的金標準方法。新興的軟骨定量MRI技術能于軟骨形態(tài)學改變前發(fā)現(xiàn)修復軟骨成熟過程中各種細胞外基質(zhì)成分的改變，從而動態(tài)追蹤軟骨修復情況，預測和監(jiān)測軟骨修復效果，為臨床提供有效的評估手段，具有無創(chuàng)、客觀、可重復、對軟骨退變或損傷敏感的優(yōu)勢，目前雖主要用于研究及臨床試驗，但有望成為判斷

3、軟骨修復效果的重要工具。本研究就近年來研究較多的T2mapping成像、T1rho成像、磁共振延遲增強軟骨成像（dGEMRIC）及鈉成像四種定量MRI技術及其在關節(jié)軟骨修復評估中的研究進展予以綜述。1.T2mapping技術1.1T2mapping技術基本原理T2mapping技術采用多回波自旋回波序列，反映組織的橫向弛豫時間，可通過測量不同軟骨區(qū)域T2值反映其結構成分的變化，是目前研究最多的用于評估關節(jié)軟骨和軟骨修復組織的無創(chuàng)MRI生物標志物。T2值的測量不需注射對比劑。T2值升高反映軟骨中膠原纖維減少或排列紊亂以及水含量增加。1.2T2mapping技術在軟骨修復中的研究應用T2值的測定可

4、有效確定不同結構組織特征和動態(tài)監(jiān)測修復組織的成熟過程。作為一種鑒別軟骨修復和纖維修復較敏感的指標，軟骨修復的T2值接近正常軟骨，而纖維修復的T2值低于正常軟骨。由于Mfx術后修復組織為纖維軟骨，而MACI術后的修復組織多為透明樣軟骨，相應的，Mfx術后修復組織的T2值也較MACI術后低。OlivosMeza等用T2mapping序列對髕股關節(jié)Mfx與MACI術后的修復軟骨進行了為期4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在術后3個月、12個月與24個月，MACI術后修復軟骨的T2值與Mfx相比無顯著差別，而在術后第48個月時，兩者間T2值的差異具有統(tǒng)計學意義，且MACI術后修復軟骨的T2值更接近于鄰近軟骨，提示MAC

5、I較Mfx修復組織質(zhì)量更高，這與先前的研究相一致。近年來越來越多新興的軟骨修復技術，如生物軟骨聯(lián)合Mfx技術等被證明克服了傳統(tǒng)Mfx技術以纖維軟骨修復為主的劣勢，通過促進成熟祖細胞的軟骨分化，從而形成更多的透明樣軟骨。Carter等發(fā)現(xiàn)生物軟骨聯(lián)合Mfx術后軟骨修復組織的T2值與鄰近軟骨非常相似，其治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)Mfx。膝關節(jié)ACI術后移植物肥大非常常見，但目前尚不清楚移植物肥大是一種并發(fā)癥還是一種MACI后軟骨再生的調(diào)節(jié)反應。Niethammer等用T2mapping序列探討了膝關節(jié)ACI術后移植物肥大與軟骨質(zhì)量的關系，作者于軟骨移植后3個月、6個月、12個月、24個月、36個月及48

6、個月共六個時間點對出現(xiàn)移植物肥大與未出現(xiàn)移植物肥大的軟骨修復組織的T2值進行比較，發(fā)現(xiàn)僅在術后第36個月，兩者之間的差別具有統(tǒng)計學意義，因而認為移植物肥大與修復軟骨質(zhì)量下降無關。Kreuz等對一例距骨全層軟骨損傷行ACI治療的患者進行了為期12年的隨訪，認為其T2值可反映透明軟骨樣修復組織的形成且ACI是治療距骨軟骨缺損的安全且臨床長期有效的治療方法。T2mapping可確定再生軟骨內(nèi)膠原纖維網(wǎng)絡的完整性，但它的局限性在于T2值的大小與膠原含量無關。dGEMRIC和T1rho可用于評估修復組織中PG的消耗，因而常與T2mapping相結合以提供互補性的信息。將不同的軟骨定量MRI技術與軟骨形態(tài)

7、學及臨床評估相結合來檢測軟骨修復效果以進行術后隨訪有助于得到更準確的組織評估。2.T1rho技術2.1T1rho技術基本原理T1rho參數(shù)為一時間常數(shù)，用于探測運動受限的水分子與其周圍的大分子在緩慢運動狀態(tài)下的相互作用，從而反映獨特的低頻生物學信息。以往的研究大都表明，T1rho對骨關節(jié)炎早期軟骨退變較T2mapping序列更為敏感。T1rho常作為T2mapping在反映軟骨大分子特性上的補充。透明軟骨細胞外基質(zhì)GAG（PG）成分丟失，自由水含量增加都會使T1rho值升高，其值大小與膠原纖維的破壞關系不大。2.2T1rho技術在軟骨修復中的研究應用脫細胞骨軟骨移植術作為一種治療軟骨損傷的潛在

8、方法，可減少免疫反應的發(fā)生并降低手術風險，近年來受到更多的關注。Novak等將綿羊滑車溝的脫細胞軟骨移植物與軟骨缺損區(qū)及對側的健康軟骨比較發(fā)現(xiàn)，缺損區(qū)的T1rho值較脫細胞移植物及健康軟骨的T1rho值均有升高，但趨勢并不顯著，認為脫細胞軟骨移植技術可能為軟骨缺損的干預提供一種潛在的組織工程解決方案。使用T1rho序列對關節(jié)軟骨修復術后評價多集中于膝關節(jié)，有關踝關節(jié)的研究報道較少。由于OAT技術應用于距骨軟骨病變修復的臨床結果不相一致，Haraguchi等用T1rho序列對距骨OAT術后的修復效果進行了縱向評估，其發(fā)現(xiàn)術后1年移植軟骨的T1rho值較鄰近軟骨有顯著差別，而術后2年移植軟骨的T1

9、rho值較前明顯降低，接近正常透明軟骨，肯定了OAT技術對于距骨軟骨病變的應用價值。T1rho在移植軟骨中的應用尚在早期階段，其與移植軟骨生化結構的關系仍需進一步研究證實。3.dGEMRIC技術3.1dGEMRIC技術基本原理dGEMRIC是一種T1測量技術。與T1rho相比，dGEMRIC技術可直接測量軟骨GAG含量。該技術需要經(jīng)靜脈注射帶負電荷的對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）。Gd-DTPA分子滲入軟骨，被帶負電荷的GAG排斥，因此與局部GAG濃度成反比分布。Gd-DTPA在GAG含量較低的區(qū)域積累，軟骨在這些區(qū)域T1加速。軟骨中對比劑的濃度可用增強后T1值（T1Gd）與增強前T1值（

10、T1pre）之間弛豫率的差值（R1=1/T1Gd1/T1pre）來表示。弛豫指數(shù)是指修復組織與正常透明軟骨的R1的商。正常透明軟骨中T1pre的差異可以忽略，但T1pre值的測定對軟骨修復組織的評價是否有必要，目前仍在研究中。部分研究者發(fā)現(xiàn)，T1Gd和R1在MACI和OAT術后均具有較高的相關性，說明可將R1簡化為T1Gd，同樣適用于軟骨修復術后的組織修復的評價。到目前為止，大多數(shù)研究使用R1值對軟骨修復術后的結果進行評價。3.2dGEMRIC技術在軟骨修復中的研究應用dGEMRIC直接評估GAG含量的能力已被充分證實。Tjornstrand等對股骨內(nèi)側髁軟骨損傷接受Mfx或ACI手術的患者于

11、術后2年行患側膝關節(jié)dGEMRIC序列的掃描，術后17年行X線平片的檢查，以觀察軟骨修復術的治療效果并評估dGEMRIC序列對臨床結果的預測能力。其認為術后兩年修復組織的低T1Gd值反映了低質(zhì)量的纖維軟骨成分;軟骨修復組織鄰近軟骨的T1Gd值與X線平片上的骨贅評分呈負相關，推測鄰近軟骨的質(zhì)量影響著軟骨修復手術的結果。也有研究認為，X線平片上骨關節(jié)炎的變化與dGEMRIC掃描所反映的軟骨質(zhì)量無關。有研究采用dGEMRIC和T2mapping技術對術后結果的預測能力進行了比較。Tadenuma等用T2mapping及dGEMRIC兩個序列對膝關節(jié)ACI術后修復組織質(zhì)量進行了短期到中期的評價同時進行

12、了臨床Lysholm評分的評估。其發(fā)現(xiàn)最終隨訪時修復組織與鄰近軟骨的T1Gd值間差異無統(tǒng)計學意義，而修復組織的T2值明顯高于鄰近軟骨，并且發(fā)現(xiàn)T1Gd值與臨床結果具有顯著的相關性，而T2值與臨床結果間并無相關性，從而得出以下結論：修復組織的T1Gd值，而非T2值，可對ACI術后的臨床結果進行有效預測。Rehnitz等對距骨Mfx術后的患者行dGEMRIC及T2mapping掃描并進行特征性曲線分析發(fā)現(xiàn)，dGEMRIC在區(qū)分軟骨修復區(qū)與鄰近軟骨區(qū)的能力上不及T2mapping。dGEMRIC可用于所有場強，但dGEMRIC技術主要的劣勢在于需要注射釓對比劑。釓對比劑在大腦中的沉積已經(jīng)被證實，并有

13、造成腎臟纖維化及引起過敏反應等的風險。此外，在軟骨分層研究中，軟骨深層的GAG含量可能被高估。4.鈉成像技術4.1鈉成像技術基本原理雖然常規(guī)MRI技術利用氫質(zhì)子產(chǎn)生信號，但是關節(jié)軟骨中的鈉離子也具有核自旋動量，具有特殊的共振頻率，可用鈉成像對關節(jié)軟骨成分進行評價。鈉成像的測量值為標準鈉信號強度（sodiumcorrectedsignalintensities，cSI）。與dGEMRIC技術成像方式類似，鈉濃度與軟骨中的負固定電荷密度直接相關，可反映軟骨中的GAG濃度，但鈉成像不需使用釓對比劑。3TMR設備對鈉離子的敏感度比質(zhì)子低4000倍左右，導致獲得的圖像信噪比低，空間分辨率有限。更高場強的

14、磁共振設備有效地彌補了這一不足。應用7TMR設備，即使在較薄的踝關節(jié)軟骨上，鈉成像依然對軟骨中GAG含量的變化高度敏感。4.2鈉成像技術在軟骨修復中的研究應用用于軟骨修復術后組織評價的鈉成像研究顯示了良好的結果。第一次對軟骨修復后患者進行鈉成像是由Trattnig等于2010年報道。其對12例股骨MACI術后的患者于術后平均56個月行鈉成像掃描，并與dGEMRIC掃描結果進行比較，發(fā)現(xiàn)修復軟骨鈉成像的cSI值顯著低于參照軟骨，dGEMRIC掃描所測修復軟骨的T1Gd值也低于參照軟骨，鈉成像與dGEMRIC間有顯著的相關性。其得出結論，鈉成像可區(qū)分MACI術后修復軟骨與參照軟骨，并且無需對比劑的

15、使用。Schmitt等利用dGEMRIC及糖胺聚糖化學交換飽和傳遞成像（GAGCEST）探討股骨MACI或Mfx術后修復軟骨與參照軟骨的關系也得到了類似的結果。Majumdar等用鈉成像技術對組織工程基質(zhì)中的干細胞軟骨形成進行了評估，發(fā)現(xiàn)由鈉成像所得的固定電荷密度與軟骨生化分析所得的固定電荷密度具有相關性，其認為鈉成像是定量評估工程軟骨修復或再生軟骨缺損的重要工具。Zbyn等探究了鈉成像技術在踝關節(jié)軟骨修復術后應用的可行性。其對尸體、志愿者及Mfx或MACI術后患者的踝關節(jié)軟骨進行了鈉成像掃描，發(fā)現(xiàn)距骨Mfx術后及MACI術后修復組織較正常志愿者的距骨軟骨相比cSI值顯著低，并且Mfx與MACI之間的MOCART評分及cSI值無顯著差異，反映了Mfx與MACI術后修復組織中較低的GAG濃度水平且兩者間的修復效果無差異。具有高度敏感性的鈉成像可為今后新的GAG特異性成像技術的研究提供參考模式。5.局限性和前景包括T2mapping、T1rho和dGEMRIC等在內(nèi)的多種生物學標志都可敏感地檢測到軟骨修復組織的生物化學變化。但在臨床實踐中，修復組織的MRI評價仍主要依賴于形態(tài)學MR