基于生命周期方法的工藝驗證及要求

1、145289工藝驗證工藝驗證-一個生命周期的方式一個生命周期的方式 設(shè)計具備有效的工藝控制方法的高效工藝，有賴于獲得的工藝知識和理解。 通過揭開包括多種變異輸入的多元相互作用（例如，組分特性 或工藝參數(shù)）以及結(jié)果輸出（例如，在加工材料、中間體、或成品）關(guān)系，可以獲得這些知識。290工藝驗證工藝驗證-一個生命周期的方式一個生命周期的方式 實驗設(shè)計（DesignofExperiment(DOE)）研究能有助于開發(fā)工藝知識。 風(fēng)險分析工具可用于甄選實驗設(shè)計（DOE）研究的潛在變異以最大限度地減少開展的實驗總數(shù)，以此同時使獲得的知識最大化。 實驗設(shè)計（DOE）研究的結(jié)果能為建立即將來臨的組分質(zhì)量、設(shè)備

2、參數(shù)和在加工材料質(zhì)量屬性范圍提供正當(dāng)理由。146291工藝驗證工藝驗證-一個生命周期的方式一個生命周期的方式 至關(guān)重要的是，用文件記錄下導(dǎo)致工藝?yán)斫獾幕顒雍脱芯俊?文件記錄應(yīng)反映工藝的決策基礎(chǔ)。 例如，生產(chǎn)商應(yīng)該用文件記錄單元操作研究的可變因素，以及這些變化因素被認(rèn)為是有意義的理由。該信息在工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝核實階段是有用的，包括設(shè)計修改或控制策略完善或變更的情況。292工藝驗證工藝驗證-一個生命周期的方式一個生命周期的方式 2. 建立工藝控制策略建立工藝控制策略 工藝知識和理解是對所有單元操作和工藝總體上建立工藝控制方法的基礎(chǔ)。工藝控制策略可設(shè)計用來減少輸入變異，在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變異（并因此

3、降低對輸出的影響），或?qū)煞N方法結(jié)合。 工藝強(qiáng)調(diào)控制變異以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 控制可由重要工藝控制點的物料分析與設(shè)備監(jiān)控組成。147293工藝驗證工藝驗證-一個生命周期的方式一個生命周期的方式 FDA希望控制的包括物料質(zhì)量檢查和設(shè)備監(jiān)控。兩種可能的情況下應(yīng)對工作極限和中間工藝監(jiān)控控制工藝的特別關(guān)注 1.由于取樣或可檢測性限制（例如病毒清除或微生物污染），產(chǎn)品屬性不容易測量的情況 2.中間體和產(chǎn)物不能被高度表征,以及定義明確的質(zhì)量屬性不能被確認(rèn)的情況 這些控制在主生產(chǎn)和控制記錄中體現(xiàn)294FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 第二階段 工藝確認(rèn) 在工藝驗證的工藝確認(rèn)（PQ）階段，對工藝設(shè)計進(jìn)行評估以

4、確認(rèn)在此階段，以確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商品化生產(chǎn)能力。 該階段具有兩個因素： 1廠房設(shè)施設(shè)計以及設(shè)備和公用設(shè)施確認(rèn) 2工藝性能確認(rèn)（PPQ）148295FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 在第二階段，必須遵照符合CGMP的程序。進(jìn)入商業(yè)流通前，第二階段的成功完成是必需的。在此階段生產(chǎn)的產(chǎn)品，如果可以被接受，可以放行流通。296FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 1.廠房設(shè)施設(shè)計以及公用設(shè)施與設(shè)備確認(rèn) 2.工藝性能確認(rèn)工藝性能確認(rèn)（PPQ）是第二階段工藝確認(rèn)的第二個要素。使用過程分析檢測（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無論如何，驗證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個：為

5、工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。149297FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 第三階段 持續(xù)工藝確證第三個驗證階段的目標(biāo),是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）298FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 用于探測出計劃之外與設(shè)計工藝偏離的一個或多個體系，對完成這一目標(biāo)至關(guān)重要。 遵守cGMP 要求，特別是，收集和評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，使探測出并非期望的工藝變異成為可能。 評估工藝性能，發(fā)現(xiàn)問題和確定是否采取行動整改、提前預(yù)見和防止問題，從而使工藝保持受控。150299FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 必須建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的程序,收集和分析

6、與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)。 所搜集的數(shù)據(jù),應(yīng)包括相關(guān)的工藝趨勢和引入物料或組分、過程物料和成品。 數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)趨勢分析,并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員審核。 對所收集信息，應(yīng)核實質(zhì)量屬性在整個工藝中正受到適當(dāng)控制。300FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 建議由統(tǒng)計學(xué)家或是在統(tǒng)計學(xué)工藝控制技術(shù)方面受過充分訓(xùn)練的人員，開發(fā)用于測定和評估工藝穩(wěn)定性和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計學(xué)方法及程序。 程序應(yīng)說明如何進(jìn)行趨勢分析和計算，還應(yīng)防止對個別事件的過度反應(yīng)，以及防止不能探測到意外的工藝變異。 應(yīng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)對工藝穩(wěn)定性和工藝能力進(jìn)行評估。 質(zhì)量部門應(yīng)審核這類信息。151301FDA行業(yè)指南基于生命周

7、期的工藝驗證 工藝性能確認(rèn)批次的同時放行工藝性能確認(rèn)批次的同時放行 特殊情況下，可以設(shè)計工藝性能確認(rèn)方案，在完全執(zhí)行方案步驟和活動之前放行工藝性能確認(rèn)批次，即同時放行。FDA希望很少使用同時放行。302FDA行業(yè)指南基于生命周期的工藝驗證 同時放行可能適用于由于多種原因不經(jīng)常使用的工藝，如： 生產(chǎn)需求有限的藥品（例如罕見病用藥，較少使用及次要物種用獸藥） 半衰期短的藥品（例如放射性藥品，包括正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)用藥） 醫(yī)學(xué)上需要或與FDA協(xié)調(diào)生產(chǎn)，用來減緩供應(yīng)短缺的藥品152303第三部分如何執(zhí)行工藝驗證？如何執(zhí)行工藝驗證？304驗證方案 介紹：涉及的廠房、車間、產(chǎn)品的簡介 目的：描述本次驗證

8、的主要目的，通常應(yīng)含有產(chǎn)品基本信息，和所預(yù)期符合的標(biāo)準(zhǔn)（FDA、CFDA、WHO等） 范圍：本次驗證的包括和不包括的范圍，一般應(yīng)當(dāng)說明工藝的范圍（如非無菌原料藥和無菌原料藥生產(chǎn)工藝）、所在廠區(qū)、車間等信息 職責(zé)：描述所有參與方的職責(zé)，一般應(yīng)包括工藝開發(fā)方、生產(chǎn)車間、工程部、設(shè)備部（維修部）、倉儲（物流部）、QC、QA，必要時可能會有對行政部門等的要求153305驗證方案 所參考的法規(guī)和指南：如FDA的行業(yè)指南、PDA、WHO、EU或CFDA驗證指南、藥典等 文中涉及的縮略語或?qū)Ｓ忻~的解釋 產(chǎn)品和工藝的描述 產(chǎn)品的描述：產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、特點（如是否無菌）、產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號、在藥典中的信息

9、、包裝形式等。 工藝涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備等信息306驗證方案 產(chǎn)品和工藝的描述（續(xù)） 原輔料信息 分析方法及QC檢驗儀器設(shè)備信息 涉及的SOP（主要的），對SOP的檢查應(yīng)當(dāng)涵蓋所有與之相關(guān)的SOP 產(chǎn)品的工藝描述：工藝流程圖每部分操作單元的簡要描述工藝風(fēng)險分析及確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）154307實際案例分析及討論 文件管理及記錄填寫的要求，可以在此進(jìn)行規(guī)定，但應(yīng)與公司的整體要求一致，也可以索引相關(guān)規(guī)程 驗證的先決條件：在正式實施驗證前需要預(yù)先確認(rèn)的內(nèi)容，如： 人員：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如無菌操作，本方案的培訓(xùn)）、健康檔案等 文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗、取樣規(guī)程，工

10、藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)308實際案例分析及討論 驗證的先決條件（續(xù)）： 設(shè)施、設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn) 儀器儀表的校準(zhǔn)確認(rèn) 相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、更衣驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝、分析方法等） 工藝驗證的執(zhí)行：根據(jù)CPP的要求，對需要進(jìn)行確認(rèn)的步驟逐一進(jìn)行確認(rèn)。 對于操作范圍來說，如果有之前的數(shù)據(jù)證明其可靠性，則在此僅確認(rèn)設(shè)定點即可 通常對于不同的批量不能作為同一個驗證過程，需要各自分別進(jìn)行確認(rèn)155309實際案例分析及討論 對于上述的每一條確認(rèn)中，一般應(yīng)有以下內(nèi)容： 目的 詳細(xì)步驟及CPP和CQA等信息 確認(rèn)方法，和/或取樣及檢測方法描述 可接受標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)是可以測量的（measurable）標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)是一個范

11、圍值 相關(guān)記錄和報告的索引或記錄表格310實際案例分析及討論 最終成品的取樣和檢測，測試的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 驗證過程中的支持性檢測，如： 環(huán)境監(jiān)測 制藥用水質(zhì)量確認(rèn) 測試過程中偏差記錄表格和清單 變更控制策略 報告策略 測試表格清單156311實際案例分析及討論 驗證方案的編寫應(yīng)當(dāng)是由多部分聯(lián)合參與的，其最終批準(zhǔn)則是質(zhì)量保證部門的職責(zé)。 方案的起草、審核、修訂及最終的批準(zhǔn)過程應(yīng)當(dāng)有文件記錄。312如何執(zhí)行工藝驗證 在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和做出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。 嚴(yán)格的按照既定方案執(zhí)行，是驗證成功的基本要求。 對方案的任何偏離，必須按照方案中已建立的程序或規(guī)定做出。這

12、種偏離在實施前必須由所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門證明合理和批準(zhǔn)。157313如何執(zhí)行工藝驗證 在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的人員生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)（例如，空氣處理和水純化）、物料、人員、環(huán)境和制造工序。314驗證報告 討論并相互參照方案的所有方面。 按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。 總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其它信息。158315驗證報告（續(xù)） 充分詳細(xì)地說明應(yīng)該對現(xiàn)

13、行程序與控制采取的任何整改措施或變更。 對數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，詳述明確結(jié)論。如果不是，該報告應(yīng)該聲明，得到這樣一個結(jié)論之前應(yīng)該完成什么。 該結(jié)論應(yīng)基于對工藝批準(zhǔn)，以及考慮從設(shè)計階段到工藝確認(rèn)階段獲得的所有知識和信息匯編條件下，放行按照該工藝生產(chǎn)批次進(jìn)入市場的有文件證明的正當(dāng)理由。316驗證報告（續(xù)） 包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)。工藝驗證報告的完成，是整個藥品生命周期中具有里程碑意義的一件大事。他的順利完成標(biāo)志著產(chǎn)品向上市銷售邁出了至關(guān)重要的一步。159317第四部分案例分析討論案例分析討論318案例分析1無菌生產(chǎn)工藝舉例無菌生產(chǎn)工藝舉例無

14、菌工藝驗證舉例工藝風(fēng)險分析舉例工藝風(fēng)險分析舉例-稱量與配制稱量與配制編編號號工工藝藝過過程程工藝控工藝控制點制點質(zhì)量質(zhì)量屬性屬性失效失效事件事件最差影最差影響情況響情況可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性建議控制措施建議控制措施可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性配制1稱量原輔料稱量物流信息物料錯誤整批報廢，危害產(chǎn)品安全性LHMM物料雙人復(fù)核LHHL2稱量準(zhǔn)確性稱量不準(zhǔn)確半成品含量、pH等不合格LHMM稱量過程雙人復(fù)核LHHL3配制加料順序各物料加入順序加入順序錯誤影響產(chǎn)品溶解度、混合均勻度MHMH制定SOP明確加料順序雙人復(fù)核操作LHHL4溶劑

15、溫度溶劑溫度應(yīng)低于25溫度過高原料降解，影響產(chǎn)品質(zhì)量MHMHSOP明確溶劑溫度；在配制時測量溶劑溫度LHHL5攪拌攪拌時間攪拌時間過短溶液未充分混合，造成混合均勻性不足MHHMSOP明確攪拌時間；增加自動控制措施雙人復(fù)核設(shè)定過程320LHHL7攪拌速度攪拌速度過低溶液未充分混合，造成混合均勻性不足MHHMLHHL160319小容量注射劑的小容量注射劑的工藝流程圖工藝流程圖三類系統(tǒng)在工藝驗證中的區(qū)別比較三類系統(tǒng)在工藝驗證中的區(qū)別比較關(guān)鍵控制關(guān)鍵控制點點（CCP）關(guān)鍵屬性關(guān)鍵屬性（CQA）開放系統(tǒng)開放系統(tǒng)密閉系統(tǒng)密閉系統(tǒng)自動化控制系統(tǒng)自動化控制系統(tǒng)測試時間測試時間測試時間測試時間測試時間測試時間物

16、料控制物料控制濃度PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核加料順序加料順序物料加入的順序PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核配制時間配制時間混合均勻性PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核微生物控微生物控制制微生物限度PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核PV進(jìn)行確認(rèn)管道連接管道連接無菌保證PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核PV進(jìn)行確認(rèn)除菌過濾除菌過濾除菌效率PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV檢查完整性PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV檢查完整性PV進(jìn)行確認(rèn)高位罐接高位罐接收收半成品性質(zhì)PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)灌裝過程灌裝過程裝量PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核無菌保證MFV確認(rèn)

17、MFV確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)裝量均勻度PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核洗瓶洗瓶可見異物PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)西林瓶除西林瓶除熱原熱原熱原控制PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)膠塞滅菌膠塞滅菌無菌PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核加塞加塞加塞的準(zhǔn)確性PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核軋蓋軋蓋密閉性PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)321PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核燈檢燈檢可見異物、外觀PV進(jìn)行確認(rèn)PV進(jìn)行確認(rèn)PQ進(jìn)行確認(rèn)，PV復(fù)核先決條件先決條件驗證方案確認(rèn)驗證方案確認(rèn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、更衣（如清潔驗證、更衣驗證、培養(yǎng)基模擬灌驗證、培養(yǎng)

18、基模擬灌裝、分析方法等）裝、分析方法等）直接影響的設(shè)施、直接影響的設(shè)施、設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)人員確認(rèn)：人員確認(rèn)：所在部門、崗所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如無菌操作，管理的培訓(xùn)，如無菌操作，本方案的培訓(xùn)），健康檔案本方案的培訓(xùn)），健康檔案等等文件確認(rèn)：文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗、生產(chǎn)、檢驗、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄AFED儀器儀表的校驗確認(rèn)儀器儀表的校驗確認(rèn)322161BC先決條件162檢測項目檢測項目軋蓋：軋蓋：軋蓋外觀、檢漏軋蓋外觀、檢漏無菌制劑工藝驗證常規(guī)的檢測項目配置：配置：濃度、含

19、量均勻度濃度、含量均勻度、微生物限度、微生物限度、pH等等除菌過濾：除菌過濾：半成品無菌（選項半成品無菌（選項）、過濾器完整性檢測、過濾）、過濾器完整性檢測、過濾器相容性及除菌效率（預(yù)先完器相容性及除菌效率（預(yù)先完成）成）灌裝：灌裝：除菌過濾后至入庫除菌過濾后至入庫的半成品保存時間（預(yù)先的半成品保存時間（預(yù)先完成穩(wěn)定性試驗）；高密完成穩(wěn)定性試驗）；高密度的裝量及裝量差異差異度的裝量及裝量差異差異、可見異物（西林瓶、膠、可見異物（西林瓶、膠塞及灌裝后產(chǎn)品）塞及灌裝后產(chǎn)品）凍干：凍干：凍干曲線比對、水分凍干曲線比對、水分、水分均勻性、復(fù)溶時間、水分均勻性、復(fù)溶時間貼簽及外包：貼簽及外包：各類印刷各

20、類印刷性包材的收率及物料平性包材的收率及物料平衡衡燈檢：燈檢：燈檢不合格品率的統(tǒng)燈檢不合格品率的統(tǒng)計，自動燈檢時應(yīng)檢查燈檢計，自動燈檢時應(yīng)檢查燈檢機(jī)檢出的廢品，并抽檢合格機(jī)檢出的廢品，并抽檢合格品（可在設(shè)備品（可在設(shè)備PQ時進(jìn)行確時進(jìn)行確認(rèn)）認(rèn)）323包含但不限于 輔料配制時各輔料含量三批數(shù)據(jù)的RSD； 半成品中抗原含量的三批的RSD； 灌裝過程中的裝量、裝量均勻度、收率的三批RSD； 三批軋蓋過程的收率的RSD； 三批貼簽、外包裝收率的RSD； 三批成品收率的RSD； 三批成品檢驗中的以下參數(shù)的RSD： 裝量； pH； 含量 水分等324包含包含但不限于但不限于163325案例分析2非無菌生

21、產(chǎn)工藝舉例非無菌生產(chǎn)工藝舉例326片劑的片劑的工藝流程圖工藝流程圖編編號號工工藝藝過過程程工工藝藝控控制制點點質(zhì)質(zhì)量量屬屬性性失失效效事事件件最差影響最差影響情況情況可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性建議控制措施建議控制措施可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性制粒1稱量原輔料稱量物流信息物料錯誤整批報廢，危害產(chǎn)品安全性LHMM物料雙人復(fù)核LHML2稱量準(zhǔn)確性稱量不準(zhǔn)確半成品含量、pH等不合格LHMM稱量過程雙人復(fù)核LHML3制粒加料順序各物料加入順序加入順序錯誤混合均勻度MHMH制定SOP明確加料順序；雙人復(fù)核操作LHML4粘合劑加入粘合劑加入

22、的數(shù)量和時間加入過早物料未混合均勻，影響主藥均勻性HHMHSOP明確粘合劑濃度、使用量及加入時間加入時復(fù)核操作LHML5加入過晚不同晶型物料重新分層HHMHLHML6過多濕度過大，顆粒結(jié)塊MMMMLHML7過少粉末過多MMMMLHML編編號號工工藝藝過過程程工藝工藝控制控制點點質(zhì)量質(zhì)量屬性屬性失效失效事件事件最差影最差影響情響情況況可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性建議控制措建議控制措施施可可能能性性嚴(yán)嚴(yán)重重性性可可檢檢測測性性風(fēng)風(fēng)險險優(yōu)優(yōu)先先性性制粒8制粒攪拌攪拌時間攪拌時間過短粘合劑不能充分混合，顆粒水分不均勻，顆粒比較松散MMMMSOP明確攪拌時間；增加自動控制

23、措施雙人復(fù)核設(shè)定過程LHML9攪拌時間過長出現(xiàn)結(jié)團(tuán)，或顆粒過硬MMMMLHML10攪拌速度攪拌速度過低不能有效混合粘合劑，顆粒過于松散MMMMLHML11攪拌速度過快局部接團(tuán)，顆粒過硬MMMMLMML164327工藝風(fēng)險分析舉例1328工藝風(fēng)險分析舉例2工序CCP可能影響的CQA制粒物料加入順序混合均勻性物料加入量含量制粒機(jī)混合攪拌速度混合均勻性粘合劑加入時間、量、速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間制粒機(jī)攪拌速度和時間整粒效果，顆粒外觀干燥沸騰床出風(fēng)溫度干燥時間、主藥降解有關(guān)物質(zhì)沸騰床出風(fēng)速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間干燥時間水分整粒篩網(wǎng)孔徑粒徑篩網(wǎng)緊密度顆粒緊密度整粒機(jī)速度顆粒緊密度和工藝時

24、間總混多向運動混合機(jī)的速度、混合時間混合均勻性、流動性壓片顆粒流動性壓片質(zhì)量和速度壓片機(jī)壓力硬度、脆碎度速度工藝時間、硬度填料量硬度、脆碎度包衣包衣劑濃度外觀、包衣厚度、噴漿效果噴漿速度包衣厚度、外觀，包衣時間包衣時間片重鋁塑包裝速度工藝時間329熱合溫度鋁塑板密閉性165330先決條件先決條件B相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、分析（如清潔驗證、分析方法等）方法等）驗證方案確認(rèn)驗證方案確認(rèn)人員確認(rèn)：人員確認(rèn)：所在部門、崗所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如本方案的培管理的培訓(xùn)，如本方案的培訓(xùn)），健康檔案等訓(xùn)），健康檔案等直接影響的設(shè)施、直接影

25、響的設(shè)施、設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)文件確認(rèn)：文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗、生產(chǎn)、檢驗、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄儀器儀表的校驗確認(rèn)儀器儀表的校驗確認(rèn)AFEDC常規(guī)CCP與CQA的關(guān)系注：此表可能注：此表可能根據(jù)工藝不同，根據(jù)工藝不同，有不同的結(jié)論有不同的結(jié)論先決條件檢測項目檢測項目固體制劑工藝驗證常規(guī)的檢測項目制粒：制粒：水分、含量、顆粒外觀水分、含量、顆粒外觀干燥：干燥：外觀、水分、外觀、水分、水分均勻性水分均勻性整粒：整粒：顆粒粒徑、粒徑范顆粒粒徑、粒徑范圍、堆密度圍、堆密度外包：外包：各類印刷性包材的收各類印刷性包材的收率及物料平衡率

26、及物料平衡總混：總混：堆密度、流動性堆密度、流動性包衣：包衣：包衣劑濃度、外包衣劑濃度、外觀、包衣厚度、觀、包衣厚度、增重（或失重）增重（或失重）壓片：壓片：外觀、片重及片外觀、片重及片重差異、硬度、重差異、硬度、脆碎度脆碎度內(nèi)包：內(nèi)包：外觀、密閉性外觀、密閉性331注意注意：關(guān)于各步驟的設(shè)備生產(chǎn)能力的測試應(yīng)當(dāng)是設(shè)備注意：關(guān)于各步驟的設(shè)備生產(chǎn)能力的測試應(yīng)當(dāng)是設(shè)備PQ的任務(wù)，而不的任務(wù)，而不是在工藝驗證中完成的任務(wù)，需要在正式工藝驗證之前完成設(shè)備載量是在工藝驗證中完成的任務(wù)，需要在正式工藝驗證之前完成設(shè)備載量的研究和確認(rèn)工作。的研究和確認(rèn)工作。332166334/33167持續(xù)工藝確認(rèn)劉繼峰劉繼

27、峰334目錄 持續(xù)工藝確認(rèn)概述 持續(xù)工藝確認(rèn)的流程 老產(chǎn)品的持續(xù)工藝確認(rèn)方法 案例分析336/33168335第一部分持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)概述概述336持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）階段的目的在日常生產(chǎn)中獲得工藝保持處于受控狀態(tài)的持續(xù)和不斷發(fā)展的保證。辨識意外事件或趨勢確保相應(yīng)輸出保持一致性補(bǔ)償工藝變異能對輸入進(jìn)行調(diào)整輸入持續(xù)工藝監(jiān)測提供一種手段來確保工藝仍然處于控制狀態(tài)持續(xù)工藝監(jiān)測質(zhì)量風(fēng)險管理在確定監(jiān)視和控制質(zhì)量風(fēng)險管理在確定監(jiān)視和控制系統(tǒng)方面非常有用系統(tǒng)方面非常有用337ICH Q10 制藥質(zhì)量體系1.5.2建立和維持受控狀態(tài)建立和維持受控狀態(tài)制定并使用用于監(jiān)控工藝性能和制定并使用用于監(jiān)控工藝

28、性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)視和控制系統(tǒng)，產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)視和控制系統(tǒng)，以保證工藝的持續(xù)適用性和工藝以保證工藝的持續(xù)適用性和工藝能力能力338169339/33170339持續(xù)工藝確認(rèn)相關(guān)術(shù)語及定義 ContinuedProcessVerification(CPV) 持續(xù)工藝確證(CPV) Assuringthatduringroutineproductiontheprocessremainsinastateofcontrol. 確保日常生產(chǎn)中工藝保持受控狀態(tài)。340第二部分持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)流程流程342/33171持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測方案的開發(fā)341風(fēng)險評估工序能力評估確定 對某一屬性而進(jìn)行的

29、強(qiáng)化取樣水平 應(yīng)持續(xù)取樣時間長度 一個更耐用工藝工藝統(tǒng)計能力在風(fēng)險評估中發(fā)生率排序 一個潛在失敗的發(fā)生率越低，對于工藝整體的風(fēng)險就越低342344/33172一個持續(xù)工藝確認(rèn)計劃要素1. 職能小組角色與職責(zé)2. 取樣與檢驗策略3. 數(shù)據(jù)分析方法(如，統(tǒng)計過程控制方法)4. 驗收標(biāo)準(zhǔn)(如適用)5. 處理超趨數(shù)據(jù)(OOT)與超標(biāo)數(shù)據(jù)(OOS)結(jié)果策略6. 判斷哪些工藝變更/趨勢需要返回第一階段,和/或,第二階段的機(jī)制7. 持續(xù)工藝確認(rèn)計劃重新評價的時間343職能小組角色與職責(zé)職能職能小組小組QA工程工程設(shè)備設(shè)備其他其他344生產(chǎn)生產(chǎn)QC取樣與檢驗策略 取樣/測試計劃常規(guī)抽樣非常規(guī)取樣已更新與評審強(qiáng)

30、化取樣計劃來確保收集適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù) 工藝性能確認(rèn)取樣計劃在商業(yè)規(guī)模上可提供充分的保證，使參數(shù)受控 有限的歷史數(shù)據(jù)/高變異性可能需要在第二階段后期進(jìn)行檢驗與趨勢分析345數(shù)據(jù)收集方法 數(shù)據(jù)主要來源包括:工藝參數(shù)(工藝與產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo))變量的潛在來源原料質(zhì)量冗余設(shè)備與儀器可比性工作人員對工藝影響 明確說明將如何收集與分析數(shù)據(jù)一旦收集到足夠的數(shù)據(jù)點即停止分析 取樣批次數(shù)目與頻率的狀態(tài)與在第三階段強(qiáng)化取樣計劃中的一致確定僅作為信息(FIO)的采集樣品終點 當(dāng)沒有特定批次數(shù)目時,在一個沒有固定限度方式解決數(shù)據(jù)趨勢與結(jié)果346173數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法 描述性統(tǒng)計 試驗設(shè)計（DoE） 控制圖（例如）： 常規(guī)控制圖（

31、見ISO-8258） 帶警戒限的均值控制圖（見ISO-7873） 驗收控制圖（見ISO-7966） 累積控制圖（見ISO-7871） 加權(quán)移動平均方法用于：用于：有效數(shù)據(jù)的評估有效數(shù)據(jù)的評估幫助判斷數(shù)據(jù)顯著性幫助判斷數(shù)據(jù)顯著性 過程能力分析347驗收標(biāo)準(zhǔn)（如適用） 建立前瞻的標(biāo)準(zhǔn),以確保工藝處于受控狀態(tài) “失控”結(jié)果應(yīng)按照質(zhì)量系統(tǒng)觸發(fā)行動 持續(xù)工藝確認(rèn)辨識措施類型348174嚴(yán)格受控數(shù)據(jù)將與預(yù)先規(guī)定的驗收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較統(tǒng)計評估以評價工藝趨勢或批內(nèi)OOS/OOT趨勢策略辨識什么時間出現(xiàn)特定變異原因辨識什么時間出現(xiàn)特定變異原因 在某些點幾乎影響每個工藝 當(dāng)辨識特定原因并糾正后，降低工藝變異并改進(jìn)質(zhì)量

32、349OOS/OOT趨勢策略標(biāo)準(zhǔn)上限標(biāo)準(zhǔn)下限按時間展開的全部工藝批次1批次2批次3批次4批次5工藝不處于統(tǒng)計控制之下-特定原因變異350175批內(nèi)批間總變異OOS/OOT趨勢策略按時間展開的全部工藝批次1批次2批次3批次5批次4驗證與持續(xù)工藝確證目的:確定批次內(nèi)與批次間變量351確定回到第一還是第二階段的策略 獲得信息來確認(rèn)工藝分析技術(shù)系統(tǒng)在整個商業(yè)生產(chǎn)中以可接受水平實施 判斷在哪里產(chǎn)品與中間工藝產(chǎn)品質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)落在預(yù)期范圍外 工藝分析技術(shù)提供連續(xù)工藝與產(chǎn)品屬性確證 可能需要控制系統(tǒng),和/或,監(jiān)測方法變更352176353/33354/33177353持續(xù)工藝確認(rèn)的執(zhí)行與報告 批次選擇：之前的經(jīng)驗是批次不得少于連續(xù)20批；對于年生產(chǎn)少于20批的產(chǎn)品，需要回顧所有批次。 目前法規(guī)要求需要引入統(tǒng)計學(xué)工具進(jìn)行趨勢分析。而現(xiàn)在，需要根據(jù)確定了的統(tǒng)計分析模型進(jìn)行批次選擇。如選擇了工藝能力分析，在絕大多數(shù)近似正態(tài)分布的情況下，樣本量需要50，方才具有統(tǒng)計學(xué)意義。 但是統(tǒng)計分析工具的選擇又是同我們數(shù)據(jù)的實際情況息息相關(guān)的，如選擇了工藝能力分析，而數(shù)據(jù)又符合了正態(tài)分布，此時樣本量9即具有統(tǒng)計學(xué)意義。354持續(xù)工藝確認(rèn)的執(zhí)行與報告 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對于工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。如：在趨勢分析中出現(xiàn)不良趨勢