部分雜環(huán)殺蟲劑品種的開發(fā)現(xiàn)狀與展望

1、第14屆全國農(nóng)藥信息交流會論文集部分雜環(huán)殺蟲劑品種的開發(fā)現(xiàn)狀與展望徐尚成當(dāng)今農(nóng)藥的發(fā)展面臨兩大主要任務(wù)，一是如何有效控制快速變遷的有害生物種群；二是 更優(yōu)良的環(huán)境生態(tài)安全性。事實上，這兩者之間又存在著某些由于生態(tài)平衡而引致的因果關(guān) 系。新農(nóng)藥的研究開發(fā)主要致力于解決這些“動態(tài)”的問題，為作物保護(hù)提供更高效安全的 新品種。就國內(nèi)市場而言，近年來病蟲草害，尤其害蟲防治上的新問題也頻頻出現(xiàn)，如小菜 蛾、甜菜夜蛾和自粉虱等害蟲的猖獗，水稻螟蟲和稻飛虱等害蟲對常用藥劑的嚴(yán)重抗性，加 上高毒農(nóng)藥削減和禁用計劃的實施，對殺蟲劑新品種的開發(fā)要求十分迫切。因此，能用于解 決難防治害蟲問題和可望進(jìn)入高毒農(nóng)藥替代行

2、列的殺蟲劑，無疑是業(yè)界普遍關(guān)注的熱點品種。 其中，雜環(huán)殺蟲劑已經(jīng)并仍將繼續(xù)扮演十分重要的角色。 一、雜環(huán)化合物是化學(xué)農(nóng)藥最重要的發(fā)展方向世界化學(xué)農(nóng)藥研究開發(fā)的熱點與發(fā)展趨勢是大量的雜環(huán)化合物，其在新品種的研究開發(fā) 中已占據(jù)十分重要的地位，尤其含氮雜環(huán)化合物，包括煙堿類似物、吡唑、吡啶、吡咯、稠 雜環(huán)及其它雜環(huán)類化合物的研究開發(fā)，成績斐然，其中不但有殺菌劑、除草劑，而且也開發(fā) 成功很多超高效的殺蟲荊。這些新的進(jìn)展，標(biāo)志著有機(jī)磷、氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯鼎足而 立的局面已成為歷史，化學(xué)殺蟲劑己進(jìn)入雜環(huán)化合物引領(lǐng)風(fēng)騷的時代。雜環(huán)化合物作為農(nóng)藥的研究開發(fā)可謂蔚然成風(fēng)，部分統(tǒng)計數(shù)據(jù)對此作了充分的詮釋。近

3、年來作為農(nóng)藥活性化合物申請的專利中，可納入雜環(huán)化合物范疇的竟有近90之多。為數(shù)眾 多的雜環(huán)農(nóng)藥新品種正源源不斷地進(jìn)入市場，2003年歐盟批準(zhǔn)登記的45個化學(xué)農(nóng)藥新品種 中，雜環(huán)化合物32個，占71；2002至2003年度美國epa批準(zhǔn)登記的21個新品種中，雜環(huán) 化合物19個，占90；可見雜環(huán)化合物作為農(nóng)藥所受到的高度重視程度。目前雜環(huán)農(nóng)藥品種 在我國也已占有相當(dāng)?shù)氖袌龇蓊~。二、重要雜環(huán)殺蟲劑品種的開發(fā)進(jìn)展1、煙堿類 煙堿類殺蟲劑，具有高效廣譜、應(yīng)用面廣及安全性好等特點，目前已發(fā)展成為一個重要的殺蟲劑品種系列。其不僅廣泛用于農(nóng)業(yè)和園藝作物，也用于林業(yè)、建筑業(yè)和家庭等場所。 已開發(fā)的煙堿類殺蟲劑從

4、化學(xué)結(jié)構(gòu)上可分為硝基胍類、硝基亞甲基類及吡啶(噻唑)甲胺類，第14屆全國農(nóng)藥信息交流會論文集亦可分為氯代吡啶、氯代噻唑及其它雜環(huán)衍生物等三類。迄今上市的品種有吡蟲啉、噻蟲嗪、 啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲啉、噻蟲胺和呋蟲胺；作為噻蟲胺前體殺蟲劑的akd一1022(agro kanesho公司)已停止開發(fā)；此外，氟啶蟲酰胺(flonicamjd)也被納入煙堿類殺蟲劑之列。1997年吡蟲啉以其578億美元的銷售額成為全球市場上銷量最大的殺蟲劑品種，并一直 位居榜首，2002年bayer公司的吡蟲啉全球銷售額達(dá)92億美元。吡蟲啉目前已在100多個 國家登記，近年來其在非農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用也進(jìn)一步擴(kuò)大。吡蟲啉也

5、是國內(nèi)市場上重要品種， 但已面臨某些害蟲的抗性問題。被譽為第二代煙堿類殺蟲劑代表品種的噻蟲嗪具有活性更高、 殺蟲譜更廣積適用面更寬等明顯優(yōu)點，t997年上市以來，已在50多個國家登記，快速發(fā)展 成為全球市場上的又一殺蟲劑骨干品種，據(jù)稱其06年度的銷售額將達(dá)到4億美元。其它品種 也呈現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭，考慮到相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，噻蟲啉和噻蟲胺兩個品種值得我們 更多的關(guān)注。噻蟲啉，試驗代號bayyrc2894和0831，具有廣譜內(nèi)吸活性，莖葉處理對蚜蟲、粉虱、 葉蟬、甲蟲、葉蛾及蘋果小卷蛾高效。也用于鞘翅目、條蟲類及其它半翅目害蟲防治，用于 果樹、棉花、茶葉、蔬菜、土豆和水稻等多種作物。該品種于2

6、000年開始商品化，商品名包 括calypso、bariard、biscaya和alanto等。該品種已先后在荷蘭、英國、俄羅斯聯(lián)邦、以色列、南非、巴西、阿根廷、美國、歐洲、日本、韓國、泰國、新西蘭及澳大利亞等50多個國家登記。噻蟲胺，試驗代號ti435，是高效安全廣譜性內(nèi)吸殺蟲劑，由武田與拜耳公司共同開發(fā)。 該品種既可用于莖葉處理，也可用于土壤和種子處理，防治對象包括條蟲類、半翅目、鞘翅 目、雙翅目和部分鱗翅目害蟲，用于水稻、棉花、蔬菜、果園、茶葉及其它作物，據(jù)稱，其 用于蚜蟲防治的持效期可達(dá)28天。2002年起，噻蟲胺先后在日本、韓國、美國和歐洲登記， 商品名有poncho、dantots

7、u和fullswing。valent公司也與武田公司合作，進(jìn)行該品種的市場開發(fā)，其產(chǎn)品的商品代號為v-10066，開發(fā)的應(yīng)用對象包括蘋果、梨、草坪及園藝植物。2、吡蚜酮及其類似物 吡蚜酮，英文通用名pymetrozine，試驗代號cga215。944，由syngenta公司開發(fā)。該品種對蚜蟲、飛虱和粉虱活性優(yōu)異，其獨特的作用方式是阻斷害蟲的迸食行為，特點是快速作用，緩慢致死，施藥后害蟲即停止進(jìn)食，幾天后死亡，殘效期達(dá)一個月以上。由于其無交互抗性， 對天敵高度安全，十分適用于抗性治理和綜合防治。毗蚜酮1999年起上市，目前的主要市場 包括菲律賓、墨西哥、美國、伊朗、日本、德國、澳大利亞、英國、意

8、大利、法國和土耳其16第14屆全國農(nóng)藥信息交流會論文集等，商品名有chess、plenum、fulfill、endeavor和派滅凈等。主要用于水稻、蔬菜、棉花、 堅果及芒果等，尤其適合于設(shè)施農(nóng)業(yè)。吡嗪酮也已開發(fā)用于復(fù)配制劑，如與氟胺氰菊酯復(fù)配(mavrikstar)，用于谷類作物蚜蟲防治；與雙氧威復(fù)配(sterling)用于蔬菜、棉花粉虱和蚜蟲 防治。國內(nèi)已有該品種的生產(chǎn)開發(fā)，但目前主要服務(wù)于海外市場。與吡蚜酮主體結(jié)構(gòu)類似的新殺蟲劑還有日本農(nóng)藥公司的r-768，及一個新的含氟類似物pyrifluquinqzon。3、芳基吡唑類 氟蟲腈，中文商品名銳勁特，是芳基吡唑類殺蟲劑的代表品種，1993

9、年上市，2002年的銷售額為366億美元。由于其廣譜，尤其對鱗翅目害蟲高效而倍受關(guān)注。其在作物保護(hù)中的 應(yīng)用主要在玉米上，通過種子處理或土壤施藥防治玉米螟和土壤害蟲等，其次是土豆、甘蔗 和大豆；在水稻上的應(yīng)用則主要是中國和日本市場。在海外，該品種更多地用于非農(nóng)業(yè)領(lǐng)域， 包括園藝、林業(yè)、建筑、牲畜及家庭衛(wèi)生等，在衛(wèi)生害蟲防治方面，占有相當(dāng)大的市場份額。 該品種在epa登記的制劑產(chǎn)品達(dá)49多個，有效成份含量從ogg到9嚦，幫型也應(yīng)有盡有(瓣、 wg、fs、sc、gr、bait和spray等)；主要商品名有regent、prince、icon、termidor、cosmos、standak、fron

10、tline、chipco、combat、maxforce和goliath等。該品種在國內(nèi)的開發(fā)仍須注 意避免可能的知識產(chǎn)權(quán)糾紛，包括方法專利、組合物專利和品牌商標(biāo)等。此類化合物還有：vaniliprole、ethiprole、acetopmle、pyrafluprole和pyfiprole；其中， ethiprole是fipronil的乙基亞硫酰基類似物，也是莖葉和土壤殺蟲劑，已由bayer在泰國和日 本登記，用于水稻、果樹和蔬菜上害蟲(chewing and sucking)防治，商品名有curbix和kirappu； 歐洲市場則由basf開發(fā)，極具有發(fā)展?jié)摿?。該化合物擁有中國授?quán)專利(19

11、96一)。4、吡唑酰胺類 此類化合物的代表性品種是由日本三菱化學(xué)發(fā)現(xiàn)并與巴斯夫共同開發(fā)的毗螨胺(mk239)，已進(jìn)入市場多年，是重要的殺螨劑品種之一。唑蟲酰胺(tolfenpyrad，0mi一88)是 近年來開發(fā)的又一個新品種。唑蟲酰胺由日本三菱化學(xué)公司(現(xiàn)日本農(nóng)藥株式會社)于1988年發(fā)現(xiàn)，并與otsuka化 學(xué)公司共同進(jìn)行市場開發(fā)。2002年4月，15孚l油(hachihachi ec)完成在日本的登記并成 功上市，用于蔬菜和園藝作物上的多種害蟲防治，包括小菜蛾、甜菜夜蛾等鱗翅目害蟲，蚜 蟲、粉虱等半翅目害蟲，桔黃薊馬等薊馬目害蟲，黃條桃甲等甲蟲目害蟲，豆斑潛蠅、茄斑 潛蠅等雙翅目害蟲，和

12、葉螨、銹螨等害螨；2003年4月，15懸浮劑(hachihachi howable)第14屆全國農(nóng)藥信息交流會論文集完成登記，用于果樹蚜蟲、條蟲和銹螨等害蟲害螨的防治。 唑蟲酰胺在其他國家和地區(qū)的登記和市場開發(fā)也正在進(jìn)行中。2004年日本農(nóng)藥株式會社完成了15乳油在中國兩年八地的登記性田間試驗，防治對象為十字花科蔬菜小菜蛾和茄果 類蔬菜薊馬。試驗結(jié)果表明。其防效優(yōu)良，速效性好，持效期可達(dá)14天，對作物安全；對蔬 菜上的蚜蟲、紅蜘蛛、茶黃靖和菜青蟲等害蟲害螭也具良好防效；推薦制劑用量為每畝50-100 毫升。初步研究結(jié)果與成本估算表明，該品種的應(yīng)用具有良好的市場競爭力。江蘇省農(nóng)藥研究所近期發(fā)現(xiàn)了

13、含惡二唑取代基的吡唑酰胺類新化合物，其對蚜蟲、飛虱 和小菜蛾等害蟲具有優(yōu)異活性。5、惡二嗪類茚蟲威(indoxacarb)是近年來成功開發(fā)的優(yōu)秀殺蟲劑品種，是具有新穎獨特雜環(huán)化學(xué)結(jié) 構(gòu)的惡二嗪類化合物，由杜邦公司開發(fā)，已先后在西班牙、匈牙利、瑞士、南非、西非、法 國、意大利、希臘、荷蘭、巴西、印度、巴基斯坦和我國上市。該化臺物具有手性結(jié)構(gòu)，s 體為有效體，其試驗代號為dpxknl28，1：1的消旋體為dpxjw062，3：1的富s體為 dpx-mp062，目前開發(fā)的產(chǎn)品即3：1的富s體。該殺蟲劑高效廣譜，對鱗翅目害蟲，如小菜 蛾、甜菜夜蛾、斜紋夜蛾和棉鈴蟲等抗性害蟲高效。目前，30wdg(av

14、aunt)用于蔬菜、果樹 和玉米，1584ec(steward)用于棉花、花生和大豆等，bait制劑(advion)用于非農(nóng)業(yè)領(lǐng)域， 如火蟻和蟑螂防治。茚蟲威涉及中國專利保護(hù)(1991-)。6、芳基吡略類 芳基吡咯類化合物作為農(nóng)藥的研究開發(fā)是天然抗生素結(jié)構(gòu)改造的成功范例。溴蟲腈是高效廣譜殺蟲殺螨劑，具有胃毒和一定的觸殺作用與內(nèi)吸活性，對鉆蛀、刺吸和咀嚼式害蟲， 對螨類的防效優(yōu)異。1994年上市以來，己進(jìn)入全球范圍內(nèi)的主要市場，用于果樹、蔬菜和棉 花害蟲防治。商品名有pirate、stalker、alert、stealth、kotetsu和pylongal在中國市場，“除 盡”對小菜蛾和甜菜夜蛾

15、等蔬菜害蟲的優(yōu)良防效而名聲雀起。關(guān)于其研究過程、合成進(jìn)展及應(yīng) 用開發(fā)情況已有詳細(xì)介紹，不再贅敘。該品種作為殺螨劑的應(yīng)用將有更廣闊的市場空間：再 就是在非農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用，如白蟻防治，phantom、mythic和terminox就是用于白蟻防治的制劑商品。有跡象表明，芳基吡咯類殺軟體動物劑tralopril已在開發(fā)中。 三、新品種的合理開發(fā)；通過技術(shù)創(chuàng)新，規(guī)避知識產(chǎn)權(quán)糾紛由于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的要求，新品種研究開發(fā)的難度越來越大，創(chuàng)新的合成工藝或技術(shù)過18第14屆全國農(nóng)藥信息交流會論文集程將在很大程度上突破這種制約。 氟蟲腈(銳勁特)和溴蟲腈(除盡)等是目前國內(nèi)市場上十分看好的殺蟲劑熱點品種。這些品種

16、化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、作用方式各異，但卻有一個比較共同的特點。即對某些鱗翅目害蟲 高效，而這恰恰是農(nóng)作物上難以防治的害蟲。這些高效殺蟲劑品種的成功開發(fā)對農(nóng)藥品種結(jié) 構(gòu)的調(diào)整和更新?lián)Q代發(fā)揮了重要作用，并已在包括我國在內(nèi)的世界范圍內(nèi)的許多國家或地區(qū) 登記并上市。但這些品種不同程度地存在專利保護(hù)，但也有一個共同特點，即這些農(nóng)藥品種 的化臺物本身均不受中國專利保護(hù)，不存在化合物保護(hù)問題。眾所周知，1993年之前的中國 專利不保護(hù)化合物，因此目前尚有為數(shù)不少的優(yōu)良農(nóng)藥品種只涉及方法或組合物專利，而不 存在化合物保護(hù)問題。充分研究專利戰(zhàn)略，對不涉及化合物專利保護(hù)問題的部分優(yōu)秀農(nóng)藥新 品種，進(jìn)行合成工藝及相關(guān)的創(chuàng)新研究，應(yīng)成為農(nóng)藥科技創(chuàng)新的重要組成部分。以溴蟲腈為例，由于受相關(guān)專利保護(hù)的制約，該品種一直未能在國內(nèi)進(jìn)行正當(dāng)?shù)淖灾鏖_ 發(fā)。國外公司已在中國取得了一系列的相關(guān)專利授權(quán)如cnl030765c、cn 1035669c、 cnl034933c、cnl030699c、cnl066442c和cnl046503c等，主要涉及