配方顆粒研究過程中的注意事項

1、中藥配方顆粒研發(fā)過程中需要注意的事項報告人：馮瑞紅2016-11-4第二屆中藥配方顆粒研究開發(fā)與質(zhì)量控制第二屆中藥配方顆粒研究開發(fā)與質(zhì)量控制技術(shù)交流研討會技術(shù)交流研討會1.中藥藥效組分質(zhì)量評價體系的建立 張貴君（北京中醫(yī)藥大學(xué)教授）2. 中藥品質(zhì)的生物效應(yīng)評價研究 呂圭源（浙江中醫(yī)藥大學(xué)）3. 中藥配方顆粒質(zhì)量控制方法體系研究 李松林（中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院中藥代謝研究室）4.嚴(yán)把中藥材產(chǎn)地加工及飲片炮制關(guān)，確保配方顆粒質(zhì)量可控 蔡寶昌（南京中醫(yī)藥大學(xué)）5.中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求介紹 祝明（浙江省藥檢所）6.基于標(biāo)準(zhǔn)湯劑的中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 王曉（山東省分析測試中心）7.

2、 中藥配方顆粒存在的問題及解決思路 杜偉峰（浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院）8.配方顆粒劑藥效評價方法可行性研究 唐方（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）9.中藥配方顆粒研發(fā)戰(zhàn)略思考 聶曉忠（深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院生化學(xué)院）10. 中藥配方顆粒工業(yè)化方略之窺見 吳守恭（山西黃河中醫(yī)藥研究所）中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求內(nèi)容一、配方顆粒的監(jiān)管思路二、配方顆粒技術(shù)要求特點三、研究用樣品及對照物質(zhì)的要求四、原輔料的要求五、“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的要求六、中間體的要求七、生產(chǎn)工藝的要求八、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求九、穩(wěn)定性試驗要求一、配方顆粒的監(jiān)管思路（一）中藥配方顆粒的定位（二）中藥配方顆粒的基本特點

3、（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求一、配方顆粒的監(jiān)管思路（一）中藥配方顆粒的定位中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成，在中醫(yī)臨床配方后，供患者沖服服用。中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)中藥飲片的補充。故根據(jù)其臨床使用特點，將中藥配方顆粒那入飲片管理范疇；具備中藥飲片的基本內(nèi)涵；配方顆粒為中藥飲片的延伸形式，必須以相對應(yīng)的飲片投料，其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與飲片的水提物基本一致。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（二）中藥配方顆粒的基本特點1.配方顆粒具備湯劑的基本特點配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒提取，固液分離后，水提液經(jīng)適當(dāng)工藝濃縮，濃縮液直接或干燥后制成顆粒。根據(jù)各品

4、種的性質(zhì)，以滿足成型為原則，可適當(dāng)加入輔料。2. 具備顆粒劑的基本特點 中藥配方顆粒劑應(yīng)具顆粒劑的基本特點，為了便于生產(chǎn)、包裝、運輸、貯藏和使用，中藥配方顆粒必須符合中國藥典2015版四部顆粒劑（通則0104）項下的有關(guān)要求。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（二）中藥配方顆粒的基本特點3. 符合質(zhì)量一致性原則 按照中藥一致性原則，建立從原料、生產(chǎn)到使用的全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制體系，以“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”為基準(zhǔn)建立生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程和相應(yīng)控制方法并規(guī)定原料混批調(diào)配投料的方法；建立原料、中間體、成品三者的量值傳遞相關(guān)性和轉(zhuǎn)移率的范圍量值傳遞相關(guān)性和轉(zhuǎn)移率的范圍。4. 符合品種適應(yīng)性原則 中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)中藥飲片的補充，

5、對于不適宜制成配方顆粒的品種，原則上不應(yīng)制備成配方顆粒。解讀：一致性、全產(chǎn)業(yè)鏈的控制體系一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求總體的管理思路：“加強過程管控，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格的生產(chǎn)準(zhǔn)入，實施產(chǎn)品備案，信息公開，強化事后事中監(jiān)管”；將有序放開中藥配方顆粒的生產(chǎn)，規(guī)范其生產(chǎn)經(jīng)營行為，讓符合資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)公平競爭。目標(biāo)：要通過科學(xué)管理，使中藥配方顆粒發(fā)展成為新興產(chǎn)業(yè)，并對中藥飲片產(chǎn)業(yè)、中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)貨引領(lǐng)、示范作用。解讀：加強過程監(jiān)管，特別是生產(chǎn)過程，建立標(biāo)準(zhǔn)；對于企業(yè)來講，需要QC和QA聯(lián)合管控。 一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求 1. 明確企業(yè)的準(zhǔn)入要求 2. 明確

6、中藥材的要求 3. 明確中藥配方顆粒工藝要求 4. 明確生產(chǎn)管理要求 5. 明確配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)的要求 6. 明確配方顆粒備案的要求一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求 1. 明確企業(yè)的準(zhǔn)入要求在中國境內(nèi)依法設(shè)立，能夠獨立承擔(dān)責(zé)任（包括具備藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力）；以獲得顆粒劑生產(chǎn)范圍，具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制粒等完整的生產(chǎn)能力，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）要求；設(shè)立藥品質(zhì)量檢驗、管理專門機(jī)構(gòu)及專職人員，制定質(zhì)量管理規(guī)章制度，具備完善的藥品質(zhì)量保證體系，具備產(chǎn)品放行、召回等質(zhì)量管理能力；設(shè)立藥品監(jiān)測與評價專門機(jī)構(gòu)及專職人員。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中

7、藥配方顆粒的監(jiān)管要求 2. 明確中藥材的要求（1）對對中藥材進(jìn)行資源評估并實行完全中藥材進(jìn)行資源評估并實行完全溯源溯源固定中藥材產(chǎn)地應(yīng)準(zhǔn)確鑒定其物種，不同種的藥材不可以相互混用提倡使用道地藥材確定適宜的采收時間禁限用劇毒、高毒農(nóng)藥 （2）提倡提倡自建或合建規(guī)范化種植自建或合建規(guī)范化種植/養(yǎng)殖養(yǎng)殖基地基地凡是能人工種植/養(yǎng)殖的，提倡生產(chǎn)企業(yè)按照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求自建或合建規(guī)范化種植/養(yǎng)殖基地；目前尚不能規(guī)范化種植/養(yǎng)殖的可外購中藥材，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)遴選合格的中藥材供應(yīng)商，加強供應(yīng)商審計，對購進(jìn)的中藥材的質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求3. 明確中藥配方顆

8、粒工藝要求工藝考察與標(biāo)準(zhǔn)湯劑比較；明確出膏率范圍（干膏或濕膏），保證中藥配方顆粒批與批之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一；研究確定合理的制劑組成，明確輔料種類及用量范圍，明確混合、干燥、成型等步驟的方法及條件。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求4. 明確生產(chǎn)管理的要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行藥品的GMP；中藥配方顆粒以中藥飲片投料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備飲片炮制能力；應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求5. 明確配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)的要求國家藥典委員會組織配方顆粒統(tǒng)一藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂。研究機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)均可按要求向國家藥典委員會單獨或聯(lián)合提供研究數(shù)據(jù)及藥品標(biāo)準(zhǔn)。對

9、于多企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，堅持就高不就低的原則。成熟一批公布一批。中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)按照“中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求”制定。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的內(nèi)控藥品標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國食品藥品檢定研究院或省級藥品檢驗機(jī)構(gòu)按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)承擔(dān)對已上市中藥配方顆粒的抽樣檢驗。一、配方顆粒的監(jiān)管思路（三）對中藥配方顆粒的監(jiān)管要求6. 配方顆粒的備案要求 凡是獲得生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)按照中藥配方顆粒備案管理實施細(xì)則的要求，向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門提交中藥配方顆粒的備案資料。二、配方顆粒技術(shù)要求特點要求生產(chǎn)企業(yè)具有全過程追溯能力。中藥材是中藥配方顆粒的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥配方

10、顆粒的質(zhì)量控制必須從中藥材抓起，并貫穿從藥材、炮制、提取到顆粒的生產(chǎn)全過程；建立從原料、生產(chǎn)到使用的全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制體系，保證質(zhì)量的一致性；以“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”為基準(zhǔn)進(jìn)行批與批之間質(zhì)量一致性的合理評價，并建立生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程和相應(yīng)控制方法；為保證批間質(zhì)量基本一致及可追溯，應(yīng)在工藝規(guī)程中建立投料方案，規(guī)定原料與中間體混批調(diào)配投料方法；原料、中間體、成品三者藥效物質(zhì)的指紋或特征圖譜和含量測定的成分均以“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”為基準(zhǔn)進(jìn)行合理評價，并應(yīng)有確定的傳遞相關(guān)性和轉(zhuǎn)移率范圍。專家解讀：配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)高的原因在于，研究過程需要從質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)制定兩方面著手。質(zhì)量控制+標(biāo)準(zhǔn)制定體系控制三、研究用樣品及對照物質(zhì)的要求（

11、一）研究用樣品應(yīng)具有代表性，應(yīng)覆蓋品種上市擬采用藥材的道地產(chǎn)地或主產(chǎn)區(qū)，每個藥材產(chǎn)地不少于3批，并對樣品批次數(shù)量從產(chǎn)地環(huán)境條件、質(zhì)量水平等方面的代表性進(jìn)行合理評價，至少應(yīng)收集15批以上藥材樣品，依法制成飲片和標(biāo)準(zhǔn)湯劑。其中至少有3批應(yīng)達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的量，以滿足備案用樣品的要求。（二）對照物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)使用國家法定部門認(rèn)可的對照物質(zhì)（包括對照品、對照提取物和對照藥材）。若使用的對照物質(zhì)是自行研制的，應(yīng)按照相關(guān)要求報送相應(yīng)的對照物質(zhì)研究資料和對照物質(zhì)實物樣品。四、原輔料的要求（一）中藥材1.供供飲片生產(chǎn)用中藥材飲片生產(chǎn)用中藥材企業(yè)應(yīng)結(jié)合中藥材實際質(zhì)量水平和資源可供應(yīng)水平以及工藝控制水平制定中藥材企業(yè)

12、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵控制指標(biāo);并提供三批檢驗報告書;應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。2. 藥材資源與生產(chǎn)藥材資源與生產(chǎn)凡是能人工種植/養(yǎng)殖的，其原料藥材來源于本企業(yè)按照GAP要求自建或合建的規(guī)范種植/養(yǎng)殖基地；應(yīng)固定產(chǎn)地，落實具體生產(chǎn)地點，種植/養(yǎng)殖企業(yè)、合作社和農(nóng)戶；說明藥材規(guī)范化栽培情況、栽培面積、年產(chǎn)量、采收時間（包括采收期和采收年限）和方法，產(chǎn)地加工、藥材供需狀況及預(yù)計產(chǎn)品生產(chǎn)所需的藥材量；還應(yīng)說明良種繁育、農(nóng)藥及化肥的使用情況以及保證藥材質(zhì)量的措施和方法，并提供相應(yīng)研究資料；劇毒、高毒農(nóng)藥不得用于中藥材的生產(chǎn)；目前尚不能規(guī)模化種植/養(yǎng)殖的，如使用市售野生藥材，應(yīng)說明藥材資源的貯量或年可

13、持續(xù)生產(chǎn)量并提供保障藥材資源可持續(xù)利用的措施；此外，還應(yīng)提供藥材產(chǎn)地、生長環(huán)境、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工和保存方法及條件等方面的研究資料。四、原輔料的要求（二）飲片供中藥配方顆粒生產(chǎn)用飲片應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典中飲片相關(guān)要求及炮制通則的規(guī)定；企業(yè)應(yīng)結(jié)合中藥材實際質(zhì)量水平和工藝控制水平制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵控制指標(biāo)；提供三批檢驗報告書；應(yīng)明確飲片炮制方法及條件，明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模、收率及包裝、貯藏條件等，說明相應(yīng)的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法。五、標(biāo)準(zhǔn)湯劑的要求（一）基本要求標(biāo)準(zhǔn)湯劑系遵循中醫(yī)藥理論，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮，固液分離，經(jīng)適當(dāng)濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得，作為衡量中藥配方顆粒是

14、否與臨床湯劑基本一致的標(biāo)準(zhǔn)參照物。標(biāo)準(zhǔn)湯劑系由不少于15批原料分別制得，計算相關(guān)均值，并規(guī)定其變異可接受的范圍。中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對比，以保證與標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量一致性。制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑的原料應(yīng)符合上述“研究用樣品”的要求，經(jīng)炮制加工制得。（二）“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備包括煎煮、固液分離、濃縮和干燥等步驟，應(yīng)固定方法、設(shè)備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程五、標(biāo)準(zhǔn)湯劑的要求圖1.中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑的核心價值五、標(biāo)準(zhǔn)湯劑的要求（三）標(biāo)準(zhǔn)湯劑的應(yīng)用 標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)參照物，用以下3個參數(shù)來表征。 1. 出膏率：計算浸膏得率及標(biāo)準(zhǔn)偏差。均值加減3倍SD（或均值的70130）為出膏

15、率的允許范圍。 2. 有效（或指標(biāo)）成分的含量測定及轉(zhuǎn)移率：制定有效（或指標(biāo)）成分的含量測定方法，測得各批次標(biāo)準(zhǔn)湯劑中有效（或指標(biāo)）成分的含量，計算轉(zhuǎn)移率和標(biāo)準(zhǔn)偏差。轉(zhuǎn)移率可接受的范圍為均值加減3倍SD（或均值的70130），根據(jù)含量測定得到的有效（或指標(biāo)）成分的含量，確定含量限度及范圍。解讀：圖2、中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)流程六、中間體的要求目的目的：中藥配方顆粒制備過程設(shè)計中間體（浸膏或干膏粉）環(huán)節(jié)系為保證終產(chǎn)品批與批之間的質(zhì)量一致性，以克服因原料質(zhì)量波動和制備工藝差異造成的成品質(zhì)量不均一問題。如何做如何做：在制備中藥配方顆粒過程中，符合要求的中藥材制成飲片后，根據(jù)中藥配方顆粒生產(chǎn)

16、工藝要求，應(yīng)在工藝規(guī)程中建立投料方案?？芍贫ɑ炫{(diào)配等處理方法，以解決原料質(zhì)量波動問題；然后按照規(guī)定的工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到的提取物，再行調(diào)配等處理，以解決制備工藝差異造成的質(zhì)量波動問題。調(diào)配處理后的提取物即為中間體（浸膏或干膏粉）。采用經(jīng)調(diào)配處理后的中間體再行制粒成型是保證中藥配方顆粒批間一致性、保持質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵工藝步驟。中間體標(biāo)準(zhǔn)：中間體標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)制定中間體標(biāo)準(zhǔn)，并須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對比，中間體出膏率、含量和上下限范圍以及指紋或特征圖譜等各項指標(biāo)的合理性評價應(yīng)當(dāng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為標(biāo)準(zhǔn)參照物。為保證中藥配方顆粒成品的批間一致性，以標(biāo)準(zhǔn)湯劑的實驗室數(shù)據(jù)的平均值，作為生產(chǎn)規(guī)模中間體的各項指標(biāo)理論

17、值，通過生產(chǎn)放大后，確定生產(chǎn)的實際工藝參數(shù)，制定中間體出膏率、含量上下限范圍及指紋或特征圖譜。七、生產(chǎn)工藝的要求（一）生產(chǎn)工藝研究 中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝研究應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為對照，以出膏率、指紋圖譜或特征圖譜、主要成分含量的一致性為考察指標(biāo)，對原料、中間體及成品制備過程中的量值傳遞和物料平衡進(jìn)行全面研究，確定各項工藝參數(shù)。工藝研究的最終目的是為了保證制成品中藥配方顆粒與標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量一致性。（二）生產(chǎn)試驗與過程控制 根據(jù)放大生產(chǎn)方案，利用企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行三批以上中藥配方顆粒生產(chǎn)試驗，根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模試驗或驗證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗批次數(shù)據(jù)綜合評價，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點及控制方法，

18、建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。（三）清潔工藝八、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求1. 為了有效控制中藥配方顆粒生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)分別建立中藥材、中藥飲片、中間體（浸膏或干膏粉）和成品的標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)全過程質(zhì)量控制。標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合“中國藥典中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。2. 根據(jù)中藥配方顆粒的特點，加強專屬性鑒別和多成分、整體質(zhì)量控制。應(yīng)建立與藥效相關(guān)的活性成份或指標(biāo)成份的含量測定項，并采用指紋圖譜或特征圖譜等方法進(jìn)行整體質(zhì)量評價，必要時可建立生物活性評價方法。八、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求八、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求 3. 特征圖譜/指紋圖譜 a.由于中藥配方顆粒已經(jīng)不具備飲片性狀鑒別的特征，應(yīng)建立以對照藥材為隨行對照的特征圖譜或指紋圖譜。 b.特征圖譜可采用色譜峰保留時間、峰面積比值等進(jìn)行結(jié)果評價。 c.指紋圖譜可采用中藥指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)對供試品圖譜的整體信息（包括其色譜峰的峰數(shù)、峰位、峰與峰之間的比例等）進(jìn)行分析，得到相似度值進(jìn)行結(jié)果評價。主要成分在特征或指紋圖譜中應(yīng)盡可能得到指認(rèn)。 d. 應(yīng)重點考察主要工藝過程中圖譜的變化；在對中藥材產(chǎn)地、采收期、基原調(diào)查基礎(chǔ)上建立作為初始原料的藥材特征或指紋圖譜。 e. 中藥材、中藥飲片、中間體、中