BRCA1與乳腺癌的研究進展

1、BRCA1與乳腺癌的研究進展論文導(dǎo)讀：BRCA1基因組DNA長約100kb，編碼區(qū)5711bp，共有24個外顯子和22個內(nèi)含子。因此，BRCAI基因共有22個編碼外顯子，編碼1863個氨基酸序列的蛋白質(zhì)。對家族性乳腺癌的調(diào)查結(jié)果表明，攜帶有惡變傾向基因的個體，他們的BRCA1等位基因均異常。關(guān)鍵詞：乳腺癌，BRCA1，基因乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的健康。全世界每年約有一百萬婦女患有乳腺癌。在世界上我國雖屬女性乳腺癌的低發(fā)國，但近年來乳腺癌的發(fā)病率明顯增高，居女性惡性腫瘤中的第二位。乳腺癌易感基因( breastcancer susceptibility gene 1 ,BRC

2、A1) 是20 世紀90 年代發(fā)現(xiàn)的與家族遺傳性乳腺癌和卵巢癌密切相關(guān)的抑癌基因。近年來，大量研究表明BRCA1基因結(jié)構(gòu)、功能的異常與約80%的遺傳性乳腺癌和部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系。該基因作為一種抑癌基因，不僅能抑制細胞生長，還參與細胞周期調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)及凋亡等重要細胞活動，在維持基因穩(wěn)定性中起重要作用2。因此，對BRCA1基因的研究已經(jīng)成為乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點之一。1 BRCA1基因的結(jié)構(gòu)及功能1.1 BRCA1基因的定位及結(jié)構(gòu)1990年Hall等對23個乳腺癌家族進行基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)約40%的家族與D17S74連鎖，將這一與家族性乳腺癌有關(guān)的易感基因定位

3、于17q213。免費論文。Narod等調(diào)查了5個大的遺傳性乳腺癌或卵巢癌家族，驗證了Hall等的發(fā)現(xiàn)并提出該基因亦是遺傳性卵巢癌的易感基因4。1994年，Miki等成功的克隆了這個基因并將其命名為BRCA1。BRCA1基因組DNA長約100kb，編碼區(qū)5711bp，共有24個外顯子和22個內(nèi)含子。在這24個外顯子中，exon11不參與蛋白質(zhì)的編碼，exon4編碼Alu重復(fù)序列，該重復(fù)序列在部分轉(zhuǎn)錄物中不存在。因此，BRCAI基因共有22個編碼外顯子，編碼1863個氨基酸序列的蛋白質(zhì)。BRCA1蛋白的氨基末端帶有一個環(huán)指結(jié)構(gòu)域，該環(huán)指結(jié)構(gòu)域能與ATF1、BRCA1相關(guān)的環(huán)狀蛋白（BRCA1-as

4、sociated ring domainprotein,Bard1）、BAP1和E2F-1基因相互作用，從而使BRCA1產(chǎn)生同源二聚體或與Bard1產(chǎn)生異源二聚體；該蛋白質(zhì)的中段帶有一個核定位信號序列（nuclear localization signal，NLS），能與核轉(zhuǎn)運信號受體的亞單位結(jié)合，發(fā)揮引導(dǎo)BRCA1蛋白進入細胞核內(nèi)的作用，也是與多種基因蛋白如 c-myc、pRB、p53和DNA損傷修復(fù)蛋白RAD50或RAD51結(jié)合的位點；其羧基端帶有兩個串聯(lián)重復(fù)的BRCT單元（BRCA1 carboxyl terminus motifs）5，該結(jié)構(gòu)域參與轉(zhuǎn)錄激活，與轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白（如

5、CtlP、p300、p53、BRCA2及BACH16、RNA聚合酶和RNA解旋酶等）相互作用，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。兩個BRCT交界處能夠形成一個疏水溝, 從而識別磷酸化的絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸等, 這一區(qū)域常在乳腺癌中發(fā)生突變7。1.2 BRCA1蛋白的功能BRCA1是一個受細胞周期調(diào)節(jié)的核磷酸蛋白，正常情況下BRCA1蛋白可以與細胞周期蛋白依賴的蛋白激酶及細胞周期蛋白A、D結(jié)合，隨著細胞周期的時相變化而表現(xiàn)出磷酸化和去磷酸化兩種狀態(tài)的變換：從G1末期開始，BRCA1受到高度磷酸化，表達增加，到S期表達最高，M末期短暫的去磷酸化，因此，BRCA1對維持細胞周期的正常進行起著一定的作用。免費論文

6、。當DNA損傷時，BRCA1作為一種負調(diào)控因子，參與細胞周期檢驗點的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn) DNA 損傷后BRCA1蛋白受 MDC1(DNA損傷檢控點調(diào)節(jié)蛋白1)的調(diào)節(jié), 在損傷部位聚集和磷酸化,從而調(diào)控細胞周期S期和G2/M期檢控點, 引起細胞周期停滯8。同時BRCA1還具有轉(zhuǎn)錄活化和轉(zhuǎn)錄抑制雙重作用，其N-端的鋅指結(jié)構(gòu)具有DNA結(jié)合功能，C-端的“酸性集團”具有反向激活功能，在轉(zhuǎn)錄過程中具有重要的調(diào)控作用。由此可以看出，野生型BRCA1編碼的蛋白在細胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡方面都發(fā)揮著重要的作用9。最近還發(fā)現(xiàn)BRCA1對乳腺上皮細胞有誘導(dǎo)分化的作用。但是當BRC

7、A1發(fā)生突變時，上述功能不但會喪失，同時突變的BRCA1還可能通過阻斷野生型BRCA1的正常生理功能而大大增加患腫瘤的可能性10。2 BRCA1基因突變與乳腺癌正常BRCA1基因編碼的蛋白質(zhì)對腫瘤的生長起抑制作用。若兩個BRCA1的等位基因由于遺傳或后天的原因均發(fā)生了導(dǎo)致其基因產(chǎn)物功能喪失或降低的突變，就完成了惡變。對家族性乳腺癌的調(diào)查結(jié)果表明，攜帶有惡變傾向基因的個體，他們的BRCA1等位基因均異常。BRCA1是一個很大的基因，可發(fā)生多形式多位點的基因突變。到目前為止，已確定了600多種BRCA1的種系突變，這些突變沒有明顯的突變熱點，而是分布于BRCA1整個編碼區(qū)域11，大多數(shù)為缺失、插入或無義突變，導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子，使蛋白質(zhì)翻譯來不及完成就被終止，生成截短蛋白（truncated proteins）。此外，還有錯義突變（missensemutation）、內(nèi)含子或外顯子剪切位點突變（intron/exon splice-sitemutation）以及多態(tài)（polymorphism）現(xiàn)象等12。而遺傳性BRCA1突變?nèi)橄侔┡c其它非遺傳性乳腺癌相比較還有諸如CCD