急性心肌梗死急性期炎性細胞因子水平的變化及干預

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減急性心肌梗死急性期炎性細胞因子水平的變化及干預(作者：單位：郵編：)【摘要】急性心肌梗死(AMI)是持續(xù)而嚴重的心肌缺血所致 的急性心肌壞死。炎癥參與了心肌梗死的發(fā)病全過程，尤其是急性期血清中炎性細胞因子水平的高低和病情嚴重程度及病程密切相關(guān)。心肌梗死急性期C-反應蛋白、白介素-1 B、白介素-6、腫瘤壞死因子- a等炎性細胞因子水平顯著升高。監(jiān)測血清炎性細胞因子的濃度對于 判斷AMI患者病情穩(wěn)定性和嚴重程度以及預測有一定價值。他汀類調(diào)脂藥、胰島素、腺苷等可降低炎性細胞因子水平，對 AMI患者早期治 療可能具有重要意義?！娟P(guān)鍵詞】急性心肌梗死；C反應蛋白；白

2、介素-1 B;白介素-6 ;腫瘤壞死因子-a【Abstract Inflammation participates in the whole process of acute myocardialinfarction.The level of inflammatorycytokines is related to the state and the course of the diseases. The concentrations of plasma c-reactive protein, interleukin-1 significantly. The concentrations of

3、inflammatory cytokinesB , interleukin-6and tumor necrosis factor-raisedcount for judge the state and prog no sis of the ill ness.Stati ns,insulinand adenosine can reduce the concentrations ofin flammatory cytoki nes. This may be importa nt to the early treatment to acute myocardial infarction.【Key w

4、ords acute myocardial infarction; c-reactiveprotein;interleukin-13 ;interleukin-6;tumor necrosisfactor- a急性心肌梗死(AMI)是以冠狀動脈斑塊破裂、血栓形成導致冠狀 動脈閉塞為特征的急性心肌壞死。在斑塊破裂及血栓形成階段即存在 明顯的炎癥反應，而冠狀動脈閉塞后壞死心肌作為一種強烈的致炎物 質(zhì)，顯著加劇了局部及全身的炎癥反應。 首先是中性粒細胞迅速積聚 到梗死部位，接著是巨噬細胞的浸潤及成纖維細胞的聚集， 之后是補 體激活，而補體的激活進一步誘導巨噬細胞和單核細胞的聚集。炎癥細胞浸潤的同時產(chǎn)

5、生大量細胞因子，參與了心梗后的炎癥反應過程， 包括細胞死亡、細胞浸潤以及細胞因子激發(fā)的細胞外重構(gòu)。 炎癥參與 了心肌梗死發(fā)病的全過程，血清中炎性細胞因子水平的高低與病情嚴 重程度及病程相關(guān)，監(jiān)測血清炎性細胞因子的濃度對于判斷 AMI患者 病情嚴重程度和預后有一定價值。在這些炎性細胞因子中，以C-反應蛋白、白介素-1 3、白介素-6、腫瘤壞死因子-a最為重要。本文 綜述急性心肌梗死患者急性期上述炎癥因子的變化及可能的干預措 施。1急性心肌梗死急性期炎性細胞因子的變化1.1 C-反應蛋白C-反應蛋白(CRP)是肝臟合成的一種急性時相 反應蛋白，正常人血清中 CRP10mg/L研究證實AMI患者發(fā)病

6、后CRP 升高13。AMI癥狀發(fā)生6h內(nèi)CRP水平的升高反映了冠狀動脈內(nèi) 的炎癥狀況，48h后，急性炎癥反應開始激活，CRP逐漸升高，并 于34天達到高峰。其機制可能是 AMI時心肌組織的損傷和壞死， 引起局部單核巨噬細胞的聚集和激活，TNF IL-6等細胞因子釋放增 多，誘導肝細胞合成較多的CRP等急性期反應蛋白。CRP是心血管疾 病強有力的預測因子，它作為炎癥細胞介導因子直接參與了 AMI的病 理過程。首先CRP能誘導單核細胞趨化蛋白1(mo no eyte ehemoattraetantprotein-1, MCP-1表達增加，而 MCP-1 在單核細胞和T淋巴細胞遷移到血管壁過程中起關(guān)

7、鍵作用。此外，CRP過與白細胞結(jié)合促進炎癥反應。將CRP與人臍靜脈內(nèi)皮細胞一起孵育，發(fā)現(xiàn) 細胞間粘附分子(interceuullar adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管細胞粘附分子(vaseular adhesion molecule-1 , VCAM-1表達 明顯增加4;其中VCAM-1在白細胞與內(nèi)皮粘附并向血管壁移動的過 程中起關(guān)鍵作用。再次，CRP能促使巨噬細胞修飾低密度脂蛋白，誘 導補體活性，加重組織損傷，同時 CRP加劇斑塊內(nèi)的炎癥活動，并且 通過降解斑塊的基質(zhì)成分而造成斑塊不穩(wěn)定。Wiiliams等5在巨噬細胞中加入100卩g/ml的CRP后孵育24h,

8、發(fā)現(xiàn)巨噬細胞分泌的基質(zhì) 金屬蛋白酶MMP-1顯著增加為原來的35倍，MMP-1可降解纖維帽中基質(zhì)成分，抑制VSMC勺反應性增殖和膠原合成，破壞纖維帽的內(nèi) 彈力板，削弱斑塊纖維帽的厚度而造成斑塊的脆性增加，容易破裂及血栓形成。CRP與 AMI的預后相關(guān)。有研究證明AMI患者在剛?cè)朐簳r 輕度心功能不全組與重度心功能不全組的 CRP水平差異無顯著性，而 發(fā)病1天后重度心功能不全組的CRP水平顯著高于輕度心功能不全組 。Berton等7認為AMI后第1天的CRP水平是左室射血分數(shù)下 降及心衰發(fā)展的強預測因子，這與重度心功能不全組梗死面積較大， 梗死后的炎癥反應較輕度心功能不全組更為強烈有關(guān)。AMI后泵

9、衰竭病人的CRP筆值高于心功能正常者，在心臟破裂的病人CRP筆值高于 非心臟破裂者，經(jīng)多變量分析證明，CRP筆值20mg/dl是心臟破裂、 心衰加劇和心源性死亡的獨立預測因子6。1.2白介素-1 IL-1是體內(nèi)炎性因子級聯(lián)反應的始動因子，其主 要活動形式為IL-1 B,生理情況下僅心肌組織少量表達。AMI患者血 清中IL-1 B濃度明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者及不穩(wěn)定型心絞痛患者， 提示血清IL-1 B濃度可能反映了動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和穩(wěn) 定性狀態(tài)8。在心梗后的重塑過程中，由于損傷、室壁應力、氧化 應激及局部神經(jīng)內(nèi)分泌激活等的作用， 心肌組織中的巨噬細胞、內(nèi)皮 細胞、血管平滑肌細胞和缺血缺

10、氧的心肌細胞等分泌大量IL-1 B,局部過度表達的IL-1 B可通過激活細胞毒性 T細胞造成心肌細胞的 結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙9。此外，IL-1 B還可引起心肌細胞凋亡，由 此加劇心功能及循環(huán)功能減退，從而參與形成心衰的不良發(fā)展鏈。大 鼠心肌梗死后第1周梗死區(qū)周邊IL-1 (3 mRNA勺轉(zhuǎn)錄水平增高10,心梗后20周心肌IL-1 B仍明顯增加11，且與心梗后左室舒末直徑 及非梗死區(qū)的膠原沉積正相關(guān)，與EF呈負相關(guān)8。劉宇宏等12研究表明：AMI患者8周末時左室心肌非梗死區(qū)IL-1 B的mRNA表達 明顯高于對照組，同時，左室重塑和心功能進行性下降。IL-1 B參與 梗死區(qū)心肌的破壞，與心梗后心室

11、重塑和心衰的進展密切相關(guān)，積極拮抗其損傷作用，可改善急性心梗的預后。1.3白介素-6 IL-6是一種由淋巴細胞、單核細胞、平滑肌細胞 及缺血心肌細胞產(chǎn)生的多功能細胞因子，通過與 IL-6R結(jié)合及gp130 受體信號傳導而發(fā)揮多種生物學效應。其復合物可激活動脈粥樣斑塊 中的T淋巴細胞，后者分泌干擾素，促進血管平滑肌細胞凋亡，促進 斑塊不穩(wěn)定性，導致斑塊破裂。AMI病人血清IL-6濃度明顯增高3。 IL-6及其相關(guān)的細胞因子通過刺激其共同的糖蛋白亞單位在心肌細 胞的表達而引起心肌肥厚、左室重構(gòu)及心肌收縮功能減退，導致心衰。 高水平的IL-6參與心梗后心衰的不良進展，并隨心功能不全加重， IL-6水

12、平呈進行性增高，重度心衰時IL-6水平常極顯著增高。杜利 清等13研究證明AMI后心功能不全組中IL-6在Killip I、H、皿、 W級組間比較差異有顯著性。而心梗合并心源性休克病人血清IL-6水平顯著高于單純心梗病人14。目前認為IL-6參與心梗后心衰的 發(fā)展有兩種機制：（1） IL-6與心肌細胞受體結(jié)合引起ICAM-1等的表 達，而ICAM-1的作用是增強白細胞與血管內(nèi)皮間的粘附作用，從而 促進炎癥的發(fā)生與進展。缺血心肌細胞再灌注72h內(nèi)均有增強的IL-6 活動，誘導心肌產(chǎn)生大量的ICAM-1,增強白細胞與心肌細胞的粘附 性，是心肌細胞缺血-再灌注時白細胞發(fā)揮細胞毒作用的重要條件和 基礎

13、。（2） IL-6通過激活心肌細胞一氧化氮誘導酶（iNOS引起NO 產(chǎn)物的增加而發(fā)揮其病理生理作用。同時，IL-6還能調(diào)節(jié)肝臟產(chǎn)生 急性期蛋白（CRP）。IL-6水平增高是不依賴EF和血清去甲腎上腺素 水平的獨立的AMI后心功能不全的預后指標。AMI患者血清IL-6水 平對長期存活率有提示作用15。1.4腫瘤壞死因子-a腫瘤壞死因子-a（ TNF-a ）是一種由單 核細胞、巨噬細胞、脫顆粒的肥大細胞、心肌成纖維細胞及心肌細胞 等分泌的炎癥前細胞因子，在缺血損傷后立即分泌。TNF-a的生物學 活性通過其細胞膜上的受體介導，即腫瘤壞死因子受體1 （TNF-R1和受體2（TNF-R2AMI患者發(fā)病后

14、12h血清TNF-a即明顯增高，3 4天為峰值濃度，1個月后恢復正常水平16，其水平隨KilliP 分級 的增加而遞增17。TNF-a對心臟的作用是復雜的，作用于心梗早期 使梗死面積擴大。心肌細胞缺血后早期釋放的TNF-a可誘導浸潤到缺血心肌區(qū)的單核細胞產(chǎn)生 IL-6，是引發(fā)隨后參與缺血心肌炎癥反 應細胞因子瀑布的重要因素之一。在敲除TNF-R1/TNF-R2受體的大鼠 結(jié)扎左側(cè)冠狀動脈后，出現(xiàn)梗死面積擴大，心肌細胞凋亡增加，說明 TNF-a同時也誘發(fā)保護心肌細胞的細胞因子產(chǎn)生 18。TNF-a的過度 表達可以引起心肌重構(gòu)，其機制是通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制 物的比例（MMPs/TIMPS

15、,改變心肌膠原纖維的含量，最終導致心室 重塑19。此外，實驗發(fā)現(xiàn)20:大鼠AMI后早期（10min后）室性 心律失常發(fā)生與TNF-a分泌的時間窗重疊，說明 TNF-a在心肌梗死后早期的大量表達，可能與心梗后室性心律失常發(fā)生有關(guān)，其機制可能與TNF-a影響離子通道電流有關(guān)。TNF-a是一個時間和空間依賴 性的基因多效性細胞因子，AMI患者在治療6周后，TNF-a水平下降， 且其濃度與臨床病情嚴重程度一致21。說明TNF-a濃度在判斷AMI 患者病情的嚴重程度及預后具有一定的價值。在心梗后幾小時到幾天 早期將其阻斷，可以降低梗死面積。2急性心肌梗死急性期炎性細胞因子的干預他汀類調(diào)脂藥是 3-羥-3

16、甲戊二酰輔 酶A(HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制甲羥戊酸的生物合成，影響炎性 調(diào)節(jié)因子PPAFa、PPAY及NF-k B的表達與活性，從而抑制炎癥反 應。CARE實驗的一項亞組分析發(fā)現(xiàn)，普伐他汀治療心?；颊吣茱@著 降低其炎癥標志物CRP水平，且獨立于年齡、體重、吸煙、血壓及基 線脂質(zhì)水平。另有研究證明22, 23，辛伐他汀具有顯著降低血清 CRP TNF-a 及 IL-6含量的作用，明顯改善AMI患者心功能。氟伐他 汀可降低心梗大鼠非梗死區(qū)IL-1 (3 mRNA及血清IL-6水平12, 24, 抑制心梗后非梗死區(qū)膠原累積增加、I /皿膠原比值上升、心室肥厚、 室壁順應性下降致LVEDPk升

17、。提示他汀類藥物可能部分通過其抗炎 作用以及細胞因子網(wǎng)絡減少膠原合成及累積從而抑制心室重塑、改善心功能及延緩心衰進展的作用。胰島素能有效控制血糖濃度，抑制 AMI時應激性高血糖導致的CRP升高。而且，胰島素本身具有抑制炎 癥因子包括CRP表達的作用25。同時，胰島素還可以通過心肌細胞 的AKT活化和eNOS-NO依賴途徑，抑制缺氧-再灌注誘導的TNF-a生成26。有文獻報道急性心肌梗死后注射胰島素，能夠改善心梗的預后，降低死亡率27。糖尿病病人在心梗發(fā)生后的第一個 24h內(nèi)使用 胰島素，不僅可以降低短期死亡率，同時可以降低長期死亡率28。腺苷可抑制炎癥細胞活化和聚集、炎癥啟動因子NF-k B活

18、化、炎癥因子釋放。在早期開放罪犯血管時，腺苷具有較強的保護作用。高嵐 等29的研究可看出腺苷抑制缺血再灌注后TNF-a mRNA和ICAM-1mRNA勺表達。腺苷還可抑制IL-6、IL-8的產(chǎn)生，增強IL-10的分泌。 Li等30的研究發(fā)現(xiàn)，腺苷可以阻止缺血大鼠心臟 NF-k B的活化， 并伴隨TNF-a mRNA表達的下調(diào)，因此認為腺苷對缺血大鼠心肌 NF- k B DNA吉合活性的抑制是TNF-a mRNA表達下調(diào)的分子機制。此外， 阿司匹林、羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過抑制NF-K B的表達和活性來抑制 NF- k B誘導產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)如 VCAM-1 IL-1、 IL-6、TN

19、F-a、粒-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF) 氧化氮合酶 (NOS)等，產(chǎn)生一定的抗炎作用。綜上所述，炎癥反應在急性心梗的 發(fā)生、發(fā)展過程中起到了非常重要的作用。 急性心?；颊哐仔约毎?子，如C-反應蛋白、白介素-1 B、白介素-6、腫瘤壞死因子-a等顯 著升高，其對急性心梗的診斷、嚴重程度的判定及預后的評估還有待 進一步的研究。他汀類調(diào)脂藥、胰島素、腺苷等可降低炎性細胞因子 水平，對AMI患者早期治療可能具有重要意義?！緟⒖嘉墨I】1張忠印，錢開成，于銀坤.急性心肌梗死患者血清超敏 C反應蛋白測定及臨床意義.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007, 23(6): 809-810.2 Giansante

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