抗變態(tài)反應(yīng)藥

1、掌握H1受體拮抗劑的分類及代表藥物；鹽酸苯海拉 明、馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪的 結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝和用途；咪唑斯汀的結(jié)構(gòu)和 用途；H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。 熟悉色甘酸鈉、齊留通、扎魯司特的結(jié)構(gòu)和用途。 了解其他抗變態(tài)反應(yīng)藥物的分類和代表藥物。 學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo) 變態(tài)反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)（allergy） 變態(tài)反應(yīng)（allergy）也稱為過敏反應(yīng)，是機(jī)體受抗 原性物質(zhì)刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂。 在過去的幾十年中，過敏性疾病的發(fā)病率顯著上升， 已經(jīng)成為全球關(guān)注的公眾衛(wèi)生問題。世界變態(tài)反應(yīng)組 織公布的30個(gè)國家的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯 示：在這些國家的12億總?cè)丝谥校?2

2、%的人患有免疫球 蛋白E（IgE）介導(dǎo)的過敏性疾病，如過敏性鼻炎、哮 喘、結(jié)膜炎、濕疹、食物或藥物過敏等，已經(jīng)嚴(yán)重影 響到人們的生活質(zhì)量，甚至危及生命。 變態(tài)反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)（allergy） 變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制為過敏原進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生特異性抗體IgE， 通過其Fc段與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，使 機(jī)體呈致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次接觸過敏原時(shí)，多價(jià)過敏原 與細(xì)胞膜表面兩個(gè)或多個(gè)IgE抗體結(jié)合形成復(fù)合物。 復(fù)合物能激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，導(dǎo)致肥大細(xì)胞 脫顆粒并釋放出組胺（histamine）、白三烯 （leukotriene，LTs）和緩激肽（bradykinin）等活性物 質(zhì)，從而引發(fā)過敏反應(yīng)

3、。 目前應(yīng)用的抗變態(tài)反應(yīng)藥物主要包括組胺H1受體拮抗劑、 過敏介質(zhì)釋放抑制劑及抗白三烯藥物。 組 胺 組胺是廣泛存在于人體組織細(xì)胞中的自身活性物質(zhì)，具 有廣泛的生理作用，并參與多種疾病的病理和生理過程。 人體內(nèi)的組胺主要由L-組氨酸在其脫羧酶的催化下，脫 羧生成。 第一節(jié)組胺第一節(jié)組胺H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 組胺受體的分類、分布及生理效應(yīng)組胺受體的分類、分布及生理效應(yīng) 受體類型體 內(nèi) 分 布生 理 效 應(yīng)激動(dòng)/拮抗劑作用 H1 廣泛分布于支氣管及胃 腸道平滑肌、血管平滑 肌及內(nèi)皮細(xì)胞、腦、肝 和腎上腺髓質(zhì)等 引起平滑肌收縮，毛細(xì)血 管擴(kuò)張，血管壁通透性增 加，出現(xiàn)紅腫痛癢等癥狀， 參

4、與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生 拮抗劑用于各種過敏 癥的治療 H2 主要分布于胃、十二指 腸壁細(xì)胞膜 引起胃酸和胃蛋白酶分泌 增加 拮抗劑抑制胃酸分泌， 用于治療消化性潰瘍 H3 主要分布在中樞神經(jīng)系 統(tǒng) 以組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，參 與血壓、心率和體溫的控 制，并可涉及偏頭痛、休 克、記憶、肥胖等 激動(dòng)劑有望成為平喘、 止瀉及治療心肌缺血 的藥物；拮抗劑可望 用于治療認(rèn)知障礙、 睡眠障礙、抑郁癥等 H4 主要分布在免疫器官、 血細(xì)胞和腸道 目前推測與感染、過敏反 應(yīng)、哮喘和腫瘤相關(guān)H4受 體參與肥大細(xì)胞、嗜酸粒 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的趨化 作用以及T 細(xì)胞、樹突狀 細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生 拮抗劑可望用于治療 自身免疫性

5、炎癥和過 敏反應(yīng) 抗組胺藥抗組胺藥 組胺酸脫羧酶抑制劑 組胺釋放抑制劑 組胺H1受體拮抗劑 H1受體拮抗劑受體拮抗劑 是治療過敏性疾病使用最廣泛的藥物，主要用于皮膚黏膜變 態(tài)反應(yīng)疾病，還可用于止吐、防治暈動(dòng)癥、鎮(zhèn)靜催眠等 第一代H1受體拮抗劑也稱經(jīng)典的H1受體拮抗劑，脂溶性高， 易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，可產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作 用，還可導(dǎo)致心律失常等心臟毒性； 第二代H1受體拮抗劑，親脂性降低，對中樞影響小，也稱非 鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑，對心血管系統(tǒng)仍具有潛在毒性，如果 過量使用或與CYP3A4酶抑制劑聯(lián)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致心律失常； 第三代H1受體拮抗劑是第二代H1受體拮抗劑的一些親水性的 活性代

6、謝物，對中樞影響更小，也屬非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，且 使用時(shí)未見心律失常的發(fā)生。 H1受體拮抗劑受體拮抗劑 第一代H1受體拮抗劑主要經(jīng)CYP2D6酶代謝； 第二代H1受體拮抗劑主要由CYP3A4酶代謝； 第三代H1受體拮抗劑大多是非酶代謝，少數(shù)在CYP2D6酶和 CYP3A4酶的共同作用下代謝； 第一、二代H1受體拮抗劑由于主要經(jīng)CYP450酶系代謝，與其 他經(jīng)該酶系代謝的藥物合用時(shí)可發(fā)生藥物相互作用，這是其 引起心臟毒性的主要原因。 第三代H1受體拮抗劑由于主要經(jīng)非酶途徑進(jìn)行體內(nèi)代謝，較 少發(fā)生藥物相互作用，心臟毒性低。 H1受體拮抗劑分類（按結(jié)構(gòu)）受體拮抗劑分類（按結(jié)構(gòu)） 乙二胺類 氨基醚類 丙

7、胺類 三環(huán)類 哌嗪類 哌啶類 其中，乙二胺類均為經(jīng)典的H1受體拮抗劑，哌啶類均 為非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑。 一、乙二胺類藥物一、乙二胺類藥物 乙二胺類均屬于經(jīng)典的H1受體拮抗劑 主要用于過敏性鼻炎、皮膚過敏等。 此類藥物的抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，具有中 等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂。 此類藥物中，X為叔胺氮原子，連接芳環(huán)和芐基，另 一個(gè)氮原子連接二個(gè)甲基 乙二胺類藥物乙二胺類藥物 藥物名稱 藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點(diǎn)與用途 芬苯扎胺 phenbezamine 本品是第一個(gè)用于臨床的抗組胺藥， 可引起嗜睡 曲吡那敏 tripelennamine 本品抗組胺作用比苯海拉明略強(qiáng)而持

8、久，用于過敏性皮炎、濕疹、過敏性 鼻炎、哮喘等，嗜睡等不良反應(yīng)較少 美吡拉敏 mepyramine 本品抗組胺作用較弱，持續(xù)時(shí)間短， 并有局麻作用，可引起嗜睡、口干、 和胃腸道不良反應(yīng)；常作為抗感冒藥 的成分 克立咪唑 clemizole 本品具有明顯的止癢作用和中等的鎮(zhèn) 靜作用 安他唑啉 antazoline 本品有抗組胺、抗膽堿和局麻作用， 用于抗過敏和抗心律失常，作用短暫 二、氨基醚類藥物二、氨基醚類藥物 將乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的-N-置換為-CH-O-得到氨基醚 類藥物。 當(dāng)兩個(gè)芳環(huán)不同或環(huán)上取代基不同時(shí)，藥物具有手性， 通常S-異構(gòu)體的活性強(qiáng)于R-異構(gòu)體。 氨基醚類藥物包括經(jīng)典的H1受

9、體拮抗劑和非鎮(zhèn)靜性H1受 體拮抗劑 經(jīng)典的H1受體拮抗劑 苯海拉明、溴苯海拉明、卡比 沙明、多西拉敏 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑 氯馬斯汀、司他斯汀 分代藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點(diǎn) 經(jīng)典 的H1 受體 拮抗 劑 溴馬秦溴馬秦 bromazinebromazine 本品抗組胺作用和鎮(zhèn)靜作用均較 強(qiáng)；常配于復(fù)方中應(yīng)用，與麻黃 堿合用可治療支氣管哮喘，與東 莨菪堿合用可預(yù)防暈動(dòng)病 卡比沙明 carbinoxamine 本品作用快，持續(xù)時(shí)間短，常配 于復(fù)方中應(yīng)用 多西拉敏 doxylamine 本品具有抗組胺作用和鎮(zhèn)靜作用， 還有輕微的解痙和局麻作用 非鎮(zhèn) 靜性 H1受 體拮 抗劑 氯馬斯汀 clema

10、stine 本品作用強(qiáng)，起效快，作用時(shí)間 長，并具有顯著的止癢作用；臨 床上用其富馬酸鹽治療蕁麻疹、 過敏性鼻炎、濕疹及其他過敏性 皮膚病，也可用于治療支氣管哮 喘。RR體、RS體活性最強(qiáng) 司他斯汀 setastine 本品有較強(qiáng)的外周H1受體拮抗作 用，無抗膽堿、抗5-HT和中樞鎮(zhèn) 靜作用；用于治療蕁麻疹、過敏 性鼻炎及其他過敏癥狀 氨基醚類H1受體拮抗劑 化學(xué)名為N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽（2- diphenylmethoxy-N,N-dimethylethanamine hydrochloride）。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。極易溶于水，易 溶于乙醇或三氯甲

11、烷，略溶于丙酮，微溶于乙醚及苯。 mp.167171。 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 （diphenhydramine hydrochloridediphenhydramine hydrochloride） 本品含有二苯甲醚結(jié)構(gòu)，在堿性水溶液中較穩(wěn)定，遇 酸易水解，生成二苯甲醇與二甲氨基乙醇。其純品對光 穩(wěn)定，當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)時(shí)，遇光可逐漸變色，故 藥典規(guī)定要檢查其二苯甲醇雜質(zhì)限量。 本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，有生物堿的顏色反應(yīng)和沉淀反應(yīng) 遇苦味酸生成苦味酸鹽； 遇鉬酸銨-硫酸試液呈鮮黃色至橙紅色； 遇釩酸銨-硫酸試液呈紅色油狀小球。 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明理化性質(zhì)理化性質(zhì) 本品能競爭性阻斷組胺H1

12、受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞 抑制作用顯著，有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支 氣管平滑肌痙攣。臨床用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和各種 皮膚瘙癢等皮膚黏膜變態(tài)性疾病及暈動(dòng)病防治。 苯海拉明具有嗜睡和中樞抑制的副作用，為了克服其缺 點(diǎn)，與中樞興奮藥8-氯茶堿（8-chlorotheopyline）成 鹽，得到茶苯海明（dimenhydrinate，乘暈寧），臨床 用于防治因乘車、船、飛機(jī)引起的惡心、嘔吐、眩暈等。 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明藥理作用及不良反應(yīng)藥理作用及不良反應(yīng) 茶苯海明 案例：小張是一名在校大學(xué)生，因天氣寒冷保 暖不利，得了重感冒。他去藥店購買感冒藥，藥師 為其推薦了白加黑感冒片（氨麻苯美

13、片），你認(rèn)為 藥師的推薦是否合理？ 案案 例例 白加黑感冒片分為日用片（白片）和夜用 片（黑片）。日用片含對乙酰氨基酚、鹽酸偽 麻黃堿、氫溴酸右美沙芬，夜用片除含有和日 用片相同的成分外，還含有鹽酸苯海拉明。此 復(fù)方制劑中，對乙酰氨基酚具有解熱鎮(zhèn)痛作用， 鹽酸偽麻黃堿用于緩解感冒引起的鼻塞，氫溴 酸右美沙芬具有鎮(zhèn)咳作用。鹽酸苯海拉明具有 抗過敏作用，還具有中樞鎮(zhèn)靜作用，作為抗感 冒藥的組分服用后會(huì)引起嗜睡，適合在晚上服 用。小張作為學(xué)生，為了不影響學(xué)習(xí)，白天最 好不服用會(huì)引起嗜睡作用的藥物，因而藥師的 推薦是合理的。 分分 析析 將乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的-N-，用-CH-替代，得到 丙胺類H1受

14、體拮抗劑。 經(jīng)典的H1受體拮抗劑 氯苯那敏、溴苯那敏、 非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利啶 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑 阿伐斯汀 三、丙胺類藥物三、丙胺類藥物 丙胺類藥物結(jié)構(gòu)中存在手性碳原子，其右旋異構(gòu)體 的活性比左旋體強(qiáng)，毒性也比消旋體低。 丙胺不飽和類似物的順、反異構(gòu)體對Hl受體的拮抗 活性明顯不同，E-型（反式）異構(gòu)體活性一般高于Z- 型（順式）異構(gòu)體。 分代藥物名稱 藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點(diǎn)與用途 經(jīng)典 的H1 受體 拮抗 劑 非尼拉敏 pheniramine 本品具有抗組胺作用，鎮(zhèn)靜作用弱， 用于皮膚黏膜過敏性疾病 溴苯那敏 brompheniramine 本品作用較非尼拉敏強(qiáng)，用于皮膚 黏膜過敏

15、性疾病和慢性蕁麻疹 吡咯他敏 pyrrobutamine 本品具有吸收迅速，作用時(shí)間長， 活性高的優(yōu)點(diǎn) 曲普利啶 triprolidine 本品吸收迅速，作用時(shí)間長，用于 治療各種過敏性疾病 非鎮(zhèn) 靜性 H1受 體拮 抗劑 阿伐斯汀 acrivastine 本品可選擇性地拮抗H1受體無中樞 鎮(zhèn)靜作用，也無抗膽堿作用；用于 過敏性鼻炎及蕁麻疹 丙胺類H1受體拮抗劑 馬來酸氯苯那敏（馬來酸氯苯那敏（chlorphenamine maleatechlorphenamine maleate） 化學(xué)名為N,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁 烯二酸鹽（-(4- chlorophenyl)-N,

16、N-dimethyl-2- pyridinepropanamine maleate），又名撲爾敏。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水、乙醇或三氯 甲烷中易溶，在乙醚中微溶。mp.132135。具升華性， 升華物有特殊晶形可作鑒定。其1%水溶液的pH為4.05.0。 游離堿為油狀物。 本品含有一個(gè)手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其 S-(+)-異構(gòu)體的活性比消旋體約強(qiáng)2倍，急性毒性也 較?。籖- ()-異構(gòu)體的活性僅為消旋體的1/90。 本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸試液共熱，顯紅紫色。 馬來酸結(jié)構(gòu)中的不飽和雙鍵可使高錳酸鉀試液褪色。 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏理化性質(zhì)理化性質(zhì) 本品經(jīng)胃腸道吸

17、收，肝臟代謝，具有吸收完全、起效 快，排泄緩慢的特點(diǎn)，主要代謝為N-去甲基和N-氧化物 及未知的極性代謝物隨尿排出。 本品為常用抗過敏藥物，對組胺H1受體的競爭性拮抗作 用強(qiáng)而持久，對中樞抑制作用較輕，嗜唾副作用較小。 主要用于過敏性鼻炎、皮膚黏膜的過敏和藥物或食物引 起的過敏性疾病。 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏代謝及藥理作用代謝及藥理作用 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏合成合成 將前面介紹的幾類H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)芳香環(huán)的 鄰位連接起來即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑； 最早應(yīng)用的是具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)的三環(huán)類抗組胺藥，對吩 噻嗪環(huán)和異丙胺鏈進(jìn)行改造得到了很多作用更強(qiáng)、副作用 更小的H1受體拮抗劑

18、； 吩噻嗪環(huán)上的硫原子可被其電子等排體-CH=CH-、 -CH2CH2-、 -CH2CO-置換； 氮原子可被sp2雜化的碳原子置換。 四、三環(huán)類藥物四、三環(huán)類藥物 第一代三環(huán)類H1受體拮抗劑 異丙嗪、賽庚啶、 酮替芬、阿扎他定 第二代三環(huán)類H1受體拮抗劑 氯雷他定、盧帕他定 第三代三環(huán)類H1受體拮抗劑 地氯雷他定 四、三環(huán)類藥物四、三環(huán)類藥物 分代藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點(diǎn) 經(jīng)典的H1 受體拮抗 劑 異丙嗪 promethazine 本品抗組胺活性比苯海拉明持久，還具 有鎮(zhèn)吐抗眩暈作用和鎮(zhèn)靜催眠作用；用 于各種過敏癥，麻醉和手術(shù)后的惡心嘔 吐，乘車、船引起的眩暈，還可用于人 工冬眠 賽庚啶

19、cyproheptadin e 本品有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，可抑制肥 大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，并具有輕、中度 的抗5-HT及抗膽堿作用；用于各種過敏 性疾病 酮替芬 ketotifen 本品既是強(qiáng)效的H1受體拮抗劑，還可抑制 過敏介質(zhì)釋放，其富馬酸鹽用于防治哮 喘和支氣管痙攣 阿扎他定 azatadine 本品具有抗組胺、抗膽堿、抗5-HT及鎮(zhèn) 靜作用，用于各種過敏性疾病 非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮 抗劑 盧帕他定 rupatadine 本品既有抗組胺作用，又有抗血小板活 化因子的活性，主要用于季節(jié)性和過敏 性鼻炎 地氯雷他定 desloratadine 本品是氯雷他定的活性代謝物，具有長 效抗組胺作

20、用，無中樞鎮(zhèn)靜作用；用于 慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎 三環(huán)類三環(huán)類H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)是一種與過敏、炎癥、血栓病等疾病有關(guān)的重 要的磷脂性化學(xué)介質(zhì)。 體內(nèi)許多細(xì)胞如嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、血小 板和內(nèi)皮細(xì)胞等在一定條件刺激下均可產(chǎn)生PAF， PAF與細(xì)胞膜表面的 PAF受體結(jié)合引發(fā)多種生理效應(yīng)。 在晚期過敏反應(yīng)中，PAF是一個(gè)重要介質(zhì)，它與組胺 相互補(bǔ)充，并在不同組織和細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)彼此的釋放， 進(jìn)一步加重過敏反應(yīng)。 PAF拮抗劑盧帕他定對PAF受體和H1受體具有雙重拮抗 作用，主要用于季節(jié)性和過敏性鼻炎。

21、 知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接血小板活化因子血小板活化因子 氯雷他定（氯雷他定（loratadineloratadine） 化學(xué)名為4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚并1,2-b 吡啶-11-亞基）1-哌啶甲酸乙酯（4-(8-chloro-5,6-dihydro- 1lH-benzo5,6-cyclohepta1,2-bpyridine-11-ylidene)-1- piperidine carboxylic acid ethyl ester）。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。不溶于水，易溶 乙醇、丙酮和三氯甲烷。mp. 133137。 氯雷他定氯雷他定體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 本品在體內(nèi)大

22、多數(shù)經(jīng)CYP3A4代謝，少部分經(jīng)CYP2D6代 謝，當(dāng)與CYP3A4抑制劑如酮康唑等藥物同服時(shí)，則主 要經(jīng)CYP2D6代謝，主要代謝產(chǎn)物為具有活性的去乙氧 羰基氯雷他定，也稱地氯雷他定( desloratadine)。 氯雷他定氯雷他定藥理作用及不良反應(yīng)藥理作用及不良反應(yīng) 本品是一種選擇性非鎮(zhèn)靜性Hl受體拮抗劑，具有長效、 強(qiáng)效等優(yōu)點(diǎn)，且無抗腎上腺素和抗膽堿活性及中樞神 經(jīng)抑制作用。 臨床上用于過敏性鼻炎，也可用于慢性蕁麻疹、瘙癢 性皮膚病以及其他過敏性皮膚病。 本品為第二代H1受體拮抗劑，具有心臟毒性，可引起 心律失常，應(yīng)避免與酮康唑等抑制肝藥酶活性的藥物 合用。 其活性代謝產(chǎn)物地氯雷他定為

23、第三代H1受體拮抗劑， 對Hl受體選擇性更好，藥效更強(qiáng)，無心臟毒性，具有 起效快、效力強(qiáng)、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已用于 臨床。 氯雷他定氯雷他定合成合成 五、哌嗪類藥物五、哌嗪類藥物 將乙二胺類化合物中兩個(gè)開鏈的氮原子環(huán)合，得到哌嗪 類H1受體拮抗劑。 此類藥物的結(jié)構(gòu)特征為哌嗪環(huán)中的一個(gè)氮原子上帶有二 苯甲基，有時(shí)其中一個(gè)苯環(huán)對位有氯取代，而另一個(gè)氮 原子上取代基變換較多。 經(jīng)典的H1受體拮抗劑 去氯羥嗪、美可洛嗪、奧沙米特、 氯環(huán)利嗪 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑 西替利嗪 經(jīng)典的經(jīng)典的H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 美可洛嗪 （ meclozine ） 本品的作用較苯海拉明持久，可 用于妊娠

24、、放療及暈動(dòng)病引起的 惡心、嘔吐。 去氯羥嗪（ decloxizine ） 本品 具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用和較長 的作用時(shí)間，有平喘和鎮(zhèn)靜作用； 用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎、結(jié) 膜炎和過敏性皮炎等 奧沙米特（ oxatomide ） 本品可選擇性拮抗H1受體，有一 定的抗膽堿作用，可能有肥大細(xì) 胞穩(wěn)定作用；用于蕁麻疹、過敏 性鼻炎、結(jié)膜炎等 鹽酸西替利嗪（鹽酸西替利嗪（cetirizine hydrochloridecetirizine hydrochloride） 化學(xué)名為2-4(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙 酸二鹽酸鹽（2-4- (4-chlorophenyl)phenylm

25、ethyl-1- piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride）。 本品為白色或類白色粉末，溶于水，幾乎不溶于丙酮和二氯 甲烷。對光較敏感，應(yīng)在密閉容器中避光保存。mp.225。 鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 本品口服吸收迅速，起效快，藥效維持時(shí)間長， 在體內(nèi)極少代謝，70%以上以原形藥物從尿中排 泄，少量由糞便排泄。 鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪藥理作用藥理作用 本品結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，具有旋光性，左旋體活 性比右旋體活性更強(qiáng)。其R-（）-異構(gòu)體左西替利嗪 （levocetirizine）現(xiàn)已上市。左西替利嗪對H1受體的親 和力約為右旋

26、體的30倍，是西替利嗪的2倍。 本品屬非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代哌嗪類H1受體拮抗 劑的典型代表。 本品為羥嗪在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，可選擇性拮抗H1受 體，并具有肥大細(xì)胞穩(wěn)定作用。由于結(jié)構(gòu)中的羧基易離 子化，不易透過血腦屏障，故其中樞鎮(zhèn)靜作用弱，也無 明顯抗膽堿或抗5-羥色胺作用。 臨床上主要用于治療季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎、過敏 性結(jié)膜炎和蕁麻疹。 六、哌啶類藥物六、哌啶類藥物 哌啶類H1受體拮抗劑均為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是目前 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。 應(yīng)用較早的是特非那定和阿司咪唑，分別于1985年和 1983年上市。因主要導(dǎo)致QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)性室 性心動(dòng)過速（TdP）等心臟不良

27、反應(yīng)，分別于1997年和 1999年被宣布撤出美國市場和歐美市場，在我國現(xiàn)以 處方藥進(jìn)行管理。 這兩個(gè)藥物的活性代謝物非索非那定和諾阿司咪唑， 具有比原型藥物更強(qiáng)的抗組胺活性和更低的心臟毒性， 已作為第三代組胺H1受體拮抗劑用于臨床。 特非那定 （terfenadine） 非索非那定 （fexofenadine） 阿司咪唑 （astemizole） 諾阿司咪唑 （norastemizole） 特非那丁和阿司咪唑（息斯敏）因心臟不良反 應(yīng)而被撤出歐美市場，分析此兩個(gè)藥物產(chǎn)生心臟不 良反應(yīng)的原因？ 案案 例例 心臟毒性作用的發(fā)生主要是由于血漿中藥物濃度增 高。特非那丁和阿司咪唑均在肝臟代謝，主要代

28、謝酶是 CYP3A4。當(dāng)其與咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或 其他依賴CYP3A4代謝的藥物合用時(shí)會(huì)使其代謝減慢，血 藥濃度增高。 快激活延遲整流鉀通道（IKr）在控制心肌細(xì)胞動(dòng)作電 位時(shí)相上起重要作用，并易受藥物影響。阿司咪唑和特 非那丁可阻斷IKr，造成復(fù)極時(shí)間延長，在心電圖上表現(xiàn) 為Q-T間期延長和其他波形異常，進(jìn)一步可發(fā)展為TdP。 其他原因還有可能是用藥劑量過大、使用者原有心臟 病或肝功能不全等。 分分 析析 化學(xué)名為2-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基-4-哌啶 基 甲 基 氨 基 - 4 ( 3 H ) - 嘧 啶 酮 （ 2 - 1 - 1 - ( 4 - fl

29、uorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl-4- piperidinylmethylamino-4(3H)-pyrimidinone）。 本品為白色結(jié)晶，可溶于甲醇，微溶于水。mp.217。 咪唑斯汀（咪唑斯?。╩izolastinemizolastine） 咪唑斯汀咪唑斯汀穩(wěn)定性及體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及體內(nèi)代謝 本品的結(jié)構(gòu)由一個(gè)芳環(huán)、三個(gè)含氮雜環(huán)以碳-氮鍵的方式 連接而成。分子中含有兩個(gè)胍基并摻入在雜環(huán)中。由于所 有的氮原子均處于叔胺、酰胺及芳香環(huán)中，堿性很弱，整 體分子相對穩(wěn)定。 本品經(jīng)口服后，吸收迅速，其與血漿蛋白的結(jié)合率為 98.4%，達(dá)峰時(shí)間約為1.5小時(shí)

30、，半衰期約為13小時(shí)，其生 物利用度為65%90%。 本品主要代謝途徑為肝中的葡萄糖醛酸化，少量經(jīng) CYP3A4和CYP2D6進(jìn)行羥基化代謝，代謝產(chǎn)物無抗組胺 活性。本品很少與通過CYP450代謝的藥物發(fā)生競爭性拮 抗。 咪唑斯汀咪唑斯汀藥理作用藥理作用 本品為第二代H1受體拮抗劑，對H1受體具有強(qiáng)效和 高選擇性，起效快，藥效持續(xù)時(shí)間長。 本品還可抑制活化的肥大細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)介質(zhì)， 對黏附分子的表達(dá)有抑制作用，對炎性細(xì)胞的活化、 趨化和遷移都有抑制作用，是具有雙重作用的抗組 胺藥。 在抗組胺劑量下沒有抗膽堿作用和鎮(zhèn)靜作用，也未 見明顯的心臟毒性。 本品主要用于過敏性皮炎及蕁麻疹等皮膚過敏癥狀

31、。 H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 第二節(jié)第二節(jié) 其他抗變態(tài)反應(yīng)藥其他抗變態(tài)反應(yīng)藥 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生時(shí)肥大細(xì)胞釋放出組胺、白三烯和緩激肽 等活性物質(zhì)，引發(fā)機(jī)體病理改變。除組胺H1受體拮抗劑外 的其他抗變態(tài)反應(yīng)藥物主要有過敏介質(zhì)釋放抑制劑、抗白 三烯藥物和緩激肽拮抗劑。 緩激肽是一種具有心臟保護(hù)作用的9肽物質(zhì)，除具有心 臟保護(hù)作用之外，還與過敏有關(guān)。緩激肽拮抗劑如1, 4- 二氫吡啶化合物，已作為新型抗過敏藥用于治療哮喘、過 敏及其他炎癥等。 一、過敏介質(zhì)釋放抑制劑一、過敏介質(zhì)釋放抑制劑 色甘酸鈉（ cromoglicate sodium ） 本品可穩(wěn)定肥大細(xì)胞，阻止肥大 細(xì)胞釋放

32、過敏介質(zhì) 用于各型哮喘和過敏性濕疹，還 可用于潰瘍性結(jié)腸炎和直腸炎 曲尼司特（ tranilast ） 本品可穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞，阻止肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì) 用于防治支氣管哮喘、過敏性鼻炎， 還可用于蕁麻疹、過敏性皮膚瘙癢 癥 一、過敏介質(zhì)釋放抑制劑一、過敏介質(zhì)釋放抑制劑 扎普司特（ zaprinast ） 本品可穩(wěn)定肥大細(xì)胞，阻止肥大 細(xì)胞釋放過敏介質(zhì) 用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎和 過敏性皮炎 奈多羅米鈉（ nedocromil sodium ） 本品可抑制呼吸道各種細(xì)胞的炎癥 介質(zhì)釋放 用于預(yù)防性治療各種原因誘發(fā)的哮 喘和哮喘型慢性支氣管炎 lgE在過敏反應(yīng)（型變態(tài)反應(yīng)）的發(fā)生中發(fā)

33、揮關(guān) 鍵作用，抗IgE的抗體治療已經(jīng)成為治療變態(tài)反應(yīng) 疾病的新方向。 抗IgE抗體通過與IgE發(fā)生特異性結(jié)合，阻止抗原 與IgE的結(jié)合及由此引發(fā)的肥大細(xì)胞脫顆粒、過敏 介質(zhì)的釋放等一系列反應(yīng)，從而發(fā)揮抗過敏作用。 與化學(xué)抗過敏藥相比，抗體的優(yōu)點(diǎn)是特異性強(qiáng)， 選擇性高，安全無毒副作用。 目前抗IgE單克隆抗體omalizumab已獲FDA批準(zhǔn)上 市，在治療變態(tài)反應(yīng)疾病中取得了顯著的療效。其 不足之處是治療費(fèi)用昂貴，且療效不持久。 知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接抗抗lgE抗體治療過敏反應(yīng)抗體治療過敏反應(yīng) 二、抗白三烯藥物二、抗白三烯藥物 白三烯（leukotrienes，LTs）是一類具有共軛三烯結(jié)構(gòu) 的二十碳

34、不飽和酸的總稱，是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途 徑代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)炎性物質(zhì)。 白三烯參與哮喘氣道炎癥的各個(gè)病理生理進(jìn)程，可促進(jìn)炎 癥細(xì)胞在氣道的聚集，直接引起支氣管平滑肌收縮，引起 呼吸道反應(yīng)。 抗白三烯藥物可分為5-脂氧合酶抑制劑和白三烯受體拮抗 劑，主要用于預(yù)防和治療哮喘。 5-脂氧合酶抑制劑 齊留通 白三烯受體拮抗劑 扎魯司特、孟魯司特鈉、異丁司特 扎魯司特（扎魯司特（zafirlukastzafirlukast） 化學(xué)名為3-2-甲氧基-4-(2-甲苯基)磺酰胺基甲酰基芐基-1-甲 基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸環(huán)戊酯（cyclopentyl3-2-methoxy-4- (2-methyl

35、phenyl)sulfonylcarbamoylphenylmethyl-1-methyl-1H-in dol-5-ylaminoformate）。 本品為白色無定型粉末，在四氫呋喃、丙酮或DMSO中易溶， 在甲醇中微溶，在水中不溶。mp.138-140。 扎魯司特扎魯司特體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 本品口服吸收良好，服后約3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。 本品在肝臟經(jīng)CYP2C9代謝，具有CYP2C9抑制活性，可升高 其他CYP2C9抑制劑如氟康唑、氟伐他汀等藥物的血藥濃度。 本品還可抑制CYP2D6活性，使經(jīng)該酶代謝的藥物如 受 體拮抗劑、抗抑郁藥和抗精神病藥的血藥濃度升高。 扎魯司特扎魯司特藥理作用藥理作用

36、 本品為長效、高選擇性半胱氨酰白三烯（Cys-LTs）受體拮 抗劑，能與LTC4、LTD4、LTE4受體選擇性結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作 用。 本品可拮抗白三烯的促炎活性，還可拮抗白三烯引起的支 氣管平滑肌收縮，減輕哮喘有關(guān)癥狀和改善肺功能。 本品主要用于慢性輕至中度支氣管哮喘的預(yù)防和治療。 思考題思考題 1組胺H1受體拮抗劑按結(jié)構(gòu)分為哪幾類？各列舉一個(gè) 代表藥物。 2經(jīng)典的H1受體拮抗劑與非真靜性H1受體拮抗劑有何區(qū) 別，列舉代表藥物。 3其他抗變態(tài)反應(yīng)藥物主要有哪幾類，列舉代表藥物。 變態(tài)反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)（allergy） 變態(tài)反應(yīng)（allergy）也稱為過敏反應(yīng)，是機(jī)體受抗 原性物質(zhì)刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂。 在過去的幾十年中，過敏性疾病的發(fā)病率顯著上升， 已經(jīng)成為全球關(guān)注的公眾衛(wèi)生問題。世界變態(tài)反應(yīng)組 織公布的30個(gè)國家的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯 示：在這些國家的12億總?cè)丝谥校?2%的人患有免疫球 蛋白E（IgE）介導(dǎo)的