同源建模詳細(xì)-整理版

1、西大Song2013.5.3報(bào)告內(nèi)容1、同源建模的基礎(chǔ)-結(jié)構(gòu)生物學(xué)2、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測之同源建模3、同源建模的基本步驟4、同源建模常用軟件介紹-在線服務(wù)器5、同源建模常用軟件介紹-Modeller6、模型質(zhì)量檢測1、結(jié)構(gòu)生物學(xué) 結(jié)構(gòu)生物學(xué)是以生物大分子特定空間結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)的特定運(yùn)動(dòng)與生物學(xué)功能的關(guān)系為基礎(chǔ)，來闡明生命現(xiàn)象及其應(yīng)用的科學(xué)。 以生物大分子三級(jí)結(jié)構(gòu)的確定作為手段，研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，探討生物大分子的作用機(jī)制和原理作為研究目的。三維結(jié)構(gòu)折疊進(jìn)化關(guān)系晶體或高濃度溶液中蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)突變、單核苷酸及保守殘基的分布蛋白質(zhì)配體復(fù)合物不同基團(tuán)的相關(guān)性形態(tài)和靜電屬性表面殘基暴露與分子構(gòu)成

2、推測相互作用界面晶胞堆積抗原位點(diǎn)及表面修飾縫隙（酶活性位點(diǎn)）催化簇/結(jié)構(gòu)功能motif催化機(jī)制配體和功能位點(diǎn)生物多聚態(tài)總結(jié)來說三維結(jié)構(gòu)功能作用機(jī)制分子間互作功能注釋指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證功能確認(rèn)功能位點(diǎn)設(shè)計(jì)和改造蛋白藥物靶標(biāo)設(shè)計(jì)X- 射線晶體衍射（X-ray）多維核磁共振（ NMR ）冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)生物學(xué)主要研究方法高濃度水溶液精確度X-ray晶體，準(zhǔn)確度最高細(xì)胞和細(xì)胞器PDB數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank,PDB）是一個(gè)生物大分子(如蛋白質(zhì)和核酸)數(shù)據(jù)庫, 內(nèi)容包括由全世界生物學(xué)家和生物化學(xué)家上傳的蛋白質(zhì)或核酸的X光晶體衍射或者NMR核磁共振結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。截止2013.4.28

3、，PDB數(shù)據(jù)庫已測結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)87368，而該庫中包含的一級(jí)序列有2200W。通過實(shí)驗(yàn)測定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足研究需要，于是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測就成為研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一個(gè)有效手段。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測之同源建模蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法：同源建模，折疊識(shí)別和從頭計(jì)算。同源建?；驹恚?1、一個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)由其氨基酸序列唯一的決定。由一級(jí)結(jié)構(gòu)，在理論上，足以獲取其二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu)。 2、三級(jí)結(jié)構(gòu)的保守型遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一級(jí)結(jié)構(gòu)的保守型。應(yīng)用限制：模板蛋白和目標(biāo)蛋白的序列一致性需要大于30%同源建模的基本步驟1、模板蛋白搜索 PDB數(shù)據(jù)庫、BLAST(或PSI-BLAST) 、獲取模板（一個(gè)或多個(gè)）2、比對(duì)結(jié)果的校正3、

4、主鏈生成4、環(huán)區(qū)建模5、模型優(yōu)化6、合理性檢測同源建模在線服務(wù)器Swiss-modelI-TASSERHOMCOS 1.0ESyPred3D同源建模軟件圖形化軟件PymolPDB-viewerJmolRasmolSWISS-MODELSWISS-MODEL: 網(wǎng)址/非專業(yè)人士應(yīng)用最為廣泛的一個(gè)在線建模服務(wù)器。特點(diǎn)：簡單、自動(dòng)化、對(duì)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)免費(fèi)。Automated modeAutomated mode:自動(dòng)模式，可以稱為是最傻瓜的方式提交自己的氨基酸序列+郵箱即可適用：一致性較高時(shí)郵箱郵箱模型命名模型命名氨基酸序列氨基酸序列Swiss-por

5、t/TrEMBLSwiss-port/TrEMBL登錄號(hào)登錄號(hào)Alignment modeAlignment mode: 比對(duì)模式提交目標(biāo)蛋白與模板蛋白的序列比對(duì)結(jié)果(FASTA,MSF,ClustalW等格式) 適用：1、較高的相似性 2、利用Auto模式未必能找到最合適模板的情況 3、使用者有目的的使用特定的模板蛋白 (比如具有更為相似的活性位點(diǎn)結(jié)果，而不是更為相似的整體結(jié)構(gòu))郵箱郵箱模型命名模型命名比對(duì)后的序列比對(duì)后的序列比對(duì)文件比對(duì)文件Project modeProject mode:項(xiàng)目模式 難以直接通過序列比對(duì)獲得模板 需要人工插入調(diào)節(jié)(借助蛋白結(jié)構(gòu)編輯軟件deepview) 可以

6、將前兩種模式模建出的蛋白進(jìn)行人為調(diào)整適用：相似性不高 I-TASSAR I-TASSAR: /I-TASSER/*也可以下載本地安裝包評(píng)價(jià)：根據(jù)結(jié)果質(zhì)量檢驗(yàn)，該服務(wù)器應(yīng)該是自動(dòng)建模的軟件里是結(jié)果最詳細(xì)的，二級(jí)結(jié)構(gòu)、top10模型、配體結(jié)合位點(diǎn)等等。缺點(diǎn)：計(jì)算結(jié)果時(shí)間比較長 結(jié)果需要進(jìn)一步優(yōu)化HOMCOS 1.0HOMCOS 1.0：tein.osaka-u.ac.jp/homcos/同源二聚體建模異源二聚體建模識(shí)別可能的互作蛋白ESyPred3DESyPred3D ：http:/www.unam

7、ur.be/sciences/biologie/urbm/bioinfo/esypred/評(píng)價(jià)：自動(dòng)建模預(yù)測服務(wù)程序，ESyPred3D在目標(biāo)-模板比對(duì)這一步做出的結(jié)果較好,且在預(yù)測序列與模板序列相似度差時(shí)有較好的模型預(yù)測效果。Modeller該軟件由Sali lab開發(fā)，目前最新的版本是9.11，可在win下和linux運(yùn)行，需要對(duì)應(yīng)版本的python （ 0.2ERRATOverall quality factor值越高越好，一般高解析度的晶體結(jié)構(gòu)該值可以達(dá)到95，而對(duì)于解析度一般的來說該值只能到91左右。本例中的ERRAT值為68.280, 還需要繼續(xù)優(yōu)化改進(jìn)。Chiron進(jìn)行優(yōu)化我們考慮采用計(jì)算量較少的Chiron服務(wù)器對(duì)模建結(jié)構(gòu)的clash進(jìn)行處理。Chiron服務(wù)器/chiron/processManager.php修正前修正后模型質(zhì)量再檢測用SAVES服務(wù)器對(duì)于