藥理學(xué)第29章 作用于血液和造血器官的藥物2013

1、 贛南醫(yī)學(xué)院贛南醫(yī)學(xué)院 藥理教研室藥理教研室影響血液和造血系統(tǒng)的藥物影響血液和造血系統(tǒng)的藥物 教學(xué)目的與要求教學(xué)目的與要求 1 1、掌握抗凝血藥的抗凝作用特點(diǎn)、主要用、掌握抗凝血藥的抗凝作用特點(diǎn)、主要用途和不良反應(yīng)；途和不良反應(yīng)； 2 2、掌握促凝血藥的作用特點(diǎn)、用途和主要、掌握促凝血藥的作用特點(diǎn)、用途和主要不良反應(yīng)；不良反應(yīng)； 3 3、掌握常用抗貧血藥的臨床應(yīng)用和不良反、掌握常用抗貧血藥的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)；應(yīng)； 4 4、理解三類抗凝血藥的抗凝作用機(jī)制；、理解三類抗凝血藥的抗凝作用機(jī)制； 5 5、了解纖溶藥、抗纖溶劑、抗血小板藥的、了解纖溶藥、抗纖溶劑、抗血小板藥的作用特點(diǎn)。作用特點(diǎn)。 1.

2、1.抗貧血藥抗貧血藥、造血細(xì)胞生長因子造血細(xì)胞生長因子 2.2.促凝血藥促凝血藥 3.3.抗凝血藥抗凝血藥 4.4.抗血小板藥抗血小板藥 5.5.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥 6.6.血容量擴(kuò)充藥血容量擴(kuò)充藥 第一節(jié)第一節(jié) 抗凝血藥抗凝血藥 血液凝固是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化的連血液凝固是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應(yīng)，最終使鎖反應(yīng)，最終使可溶性的纖維蛋白原可溶性的纖維蛋白原變成變成穩(wěn)定穩(wěn)定難溶的纖維蛋白難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細(xì)胞形成血凝塊。，網(wǎng)羅血細(xì)胞形成血凝塊。 抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物

3、，主要用于固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病的預(yù)防與的預(yù)防與治療。治療。 凝血因子凝血因子 因子因子 纖維蛋白原纖維蛋白原FibrinogenFibrinogen 因子因子 凝血酶原凝血酶原ProthrombinProthrombin 因子因子 組織凝血活素（組織因子）組織凝血活素（組織因子）TPL TPL Tissue thromboplastin Tissue thromboplastin 因子因子 CaCa2+2+ Calcium Calcium 因子因子 前加速因子、加速因子、易變因子前加速因子、加速因子、易變因子 ProaccelerinProaccelerin 因子因子

4、 轉(zhuǎn)化因子轉(zhuǎn)化因子Proconvertin Proconvertin 因子因子 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 Antihemophilic Antihemophilic globulinglobulin，（，（AHGAHG）甲型血友病甲型血友病 因子因子 血漿凝血致活素前質(zhì)血漿凝血致活素前質(zhì)Christmas factorChristmas factor 乙型血友病乙型血友病 因子因子 Stuart Stuart因子因子 Stuart-prower factorStuart-prower factor 因子因子 血漿凝血活素前質(zhì)血漿凝血活素前質(zhì)Plasma thromboplastinPlas

5、ma thromboplastin antececdent antececdent（PTAPTA）丙型血友病丙型血友病 因子因子 接觸因子接觸因子 Hageman factorHageman factor 因子因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子 Fibrin-stabilizing factorFibrin-stabilizing factor HMW-K HMW-K 高分子量激肽原高分子量激肽原 High-molrcular-weght kininogenHigh-molrcular-weght kininogen Pre-K Pre-K 前激肽釋放酶前激肽釋放酶 Prekallirei

6、n fletcher factorPrekallirein fletcher factor K Ka a 激肽釋放酶激肽釋放酶KallikreinKallikrein PLPL或或PFPF3 3 血小板磷脂血小板磷脂Platelet phospholipidPlatelet phospholipid返回返回APTTPTTT,CT返回肝素肝素 （heparinheparin） 來源與化學(xué)性質(zhì)：從豬腸粘膜及豬牛肺中提取來源與化學(xué)性質(zhì)：從豬腸粘膜及豬牛肺中提取的一種多糖硫酸酯的一種多糖硫酸酯. . 主要由主要由D-D-葡萄糖胺葡萄糖胺和和L-L-艾杜糖醛酸、艾杜糖醛酸、D-D-葡萄糖葡萄糖醛酸醛酸交

7、替連接而成的直鏈粘多糖，含有大量硫交替連接而成的直鏈粘多糖，含有大量硫酸基和羧基酸基和羧基. . 水溶性，呈強(qiáng)酸性，帶大量陰電荷。水溶性，呈強(qiáng)酸性，帶大量陰電荷。 正常存在于肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，被巨噬正常存在于肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，被巨噬細(xì)胞破壞。正常血漿測不出。細(xì)胞破壞。正常血漿測不出。 【藥理作用】【藥理作用】 一、一、肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。 靜注靜注10min10min內(nèi)，血液凝固時(shí)間、內(nèi)，血液凝固時(shí)間、APTTAPTT、凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長；凝血酶原時(shí)間影響較少；維持延長；凝血酶原時(shí)間影響較少；維持3-43-4小時(shí)。小時(shí)。 可使

8、多種凝血因子滅活可使多種凝血因子滅活, ,作用主要依賴于抗凝血酶作用主要依賴于抗凝血酶（AT-AT-）。）。AT-AT-是凝血酶是凝血酶aa及因子及因子aa、aa、aa、aa等含絲氨酸蛋白酶的抑制劑。等含絲氨酸蛋白酶的抑制劑。 如如AT-AT-與凝血酶通過精氨酸與凝血酶通過精氨酸- -絲氨酸肽鍵相結(jié)合，絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成形成AT-AT-凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。肝素加速該反凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。肝素加速該反應(yīng)應(yīng)10001000倍。倍。 肝素與肝素與AT-AT-所含的賴氨酸結(jié)合后引起所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT-AT-構(gòu)象構(gòu)象改變，迅速結(jié)合改變，迅速結(jié)合aa及因子及因子aa、aa、aa、KaK

9、a、纖溶、纖溶酶等。酶等。 低分子量肝素滅活低分子量肝素滅活aa，僅需與僅需與AT-AT-結(jié)合。結(jié)合。 二、其他作用二、其他作用 1.1.降脂：降脂：低濃度低濃度即使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂即使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解酶，水解CMCM及及VLDLVLDL 2. 2.抗炎：抑制炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞活性抗炎：抑制炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞活性 3.3.抗血管內(nèi)膜增生：抑制內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌抗血管內(nèi)膜增生：抑制內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生細(xì)胞和腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生 4.4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集, ,大劑量大劑量（抑制凝血酶（抑制凝血酶) )【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 陰電荷陰電荷, ,強(qiáng)酸強(qiáng)酸, ,

10、水溶性水溶性, ,大分子，不易通過生物膜。大分子，不易通過生物膜。 口服不吸收，不作肌肉注射，口服不吸收，不作肌肉注射，作靜脈給藥作靜脈給藥( (靜注或滴靜注或滴注注) )，皮下注射，皮下注射。 大部分經(jīng)肝臟單核大部分經(jīng)肝臟單核- -巨噬細(xì)胞系統(tǒng)肝素酶破壞，極少巨噬細(xì)胞系統(tǒng)肝素酶破壞，極少以原形從尿排出。以原形從尿排出。 肝素抗凝活性肝素抗凝活性t t1/21/2與給藥劑量有關(guān)，與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射靜脈注射100100，400400，800U/kg800U/kg，抗凝活性，抗凝活性t t1/21/2分別為分別為1 1，2.52.5，5 5小時(shí)。小時(shí)。 肺栓塞清除快而肺栓塞清除快而t t1/

11、21/2縮短縮短，肝硬化及腎病晚期，肝硬化及腎病晚期t t1/21/2延長。延長。 【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 起效快起效快 1.1.血栓栓塞性疾病，主要防治血栓形成和栓塞，如深血栓栓塞性疾病，主要防治血栓形成和栓塞，如深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、周圍動(dòng)脈血栓栓塞等。靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、周圍動(dòng)脈血栓栓塞等。 2.2.防治血栓形成如防治血栓形成如不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦梗心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后等。死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后等。 3.3.彌漫性血管內(nèi)凝血（彌漫性血管內(nèi)凝血（DICDIC），如膿毒血癥、胎盤早），如膿毒血癥、胎盤早剝、惡性腫瘤溶解等，主要適應(yīng)癥，剝

12、、惡性腫瘤溶解等，主要適應(yīng)癥，早期應(yīng)用。早期應(yīng)用。 4.4.體外抗凝如體外抗凝如: :心血管手術(shù)的體外循環(huán)、心導(dǎo)管檢查、心血管手術(shù)的體外循環(huán)、心導(dǎo)管檢查、血液透析等。血液透析等。 肝素應(yīng)用肝素應(yīng)用4-54-5天后，口服抗凝藥發(fā)揮療效天后，口服抗凝藥發(fā)揮療效【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 1 1、最主要是過量易自發(fā)性出血。常粘膜、關(guān)節(jié)腔和傷口、最主要是過量易自發(fā)性出血。常粘膜、關(guān)節(jié)腔和傷口出血。出血。 監(jiān)測監(jiān)測凝血時(shí)間凝血時(shí)間CTCT和活化部份凝血活酶時(shí)間和活化部份凝血活酶時(shí)間APTTAPTT。一般。一般1.8-2.51.8-2.5倍視為治療范圍。倍視為治療范圍。 緩慢靜注緩慢靜注(50mg,10mi

13、n(50mg,10min以上）以上）硫酸魚精蛋白硫酸魚精蛋白protamineprotamine （強(qiáng)堿、正電荷）解救。（強(qiáng)堿、正電荷）解救。 1-1.5mg=100U1-1.5mg=100U2 2、短暫血小板減少，多發(fā)生在用藥、短暫血小板減少，多發(fā)生在用藥7-107-10天，換達(dá)那肝素天，換達(dá)那肝素或來匹盧定。免疫反應(yīng)或來匹盧定。免疫反應(yīng). .3 3、偶可過敏反應(yīng)如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎、發(fā)熱。、偶可過敏反應(yīng)如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎、發(fā)熱。4 4、大劑量或長期應(yīng)用偶骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性脊椎骨折。、大劑量或長期應(yīng)用偶骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性脊椎骨折。5 5、與華發(fā)林相反，不透胎盤、不致畸形，不會(huì)增加死

14、胎、與華發(fā)林相反，不透胎盤、不致畸形，不會(huì)增加死胎和早產(chǎn)？，可作孕期抗凝藥。產(chǎn)前和早產(chǎn)？，可作孕期抗凝藥。產(chǎn)前2424小時(shí)停藥。小時(shí)停藥?！窘砂Y】【禁忌癥】 肝素過敏、肝腎功能不全、出血傾向，血友肝素過敏、肝腎功能不全、出血傾向，血友病、血小板功能不全及血小板減少癥、紫癜、病、血小板功能不全及血小板減少癥、紫癜、消化性潰瘍、孕婦消化性潰瘍、孕婦圍生期圍生期、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、活動(dòng)性肺結(jié)核、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜活動(dòng)性肺結(jié)核、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、顱內(nèi)出血、內(nèi)臟腫瘤、外傷、術(shù)后等禁炎、顱內(nèi)出血、內(nèi)臟腫瘤、外傷、術(shù)后等禁用。用。 國際上一般認(rèn)為自懷孕第國際上一般認(rèn)為自懷孕第

15、2828周到出生后周到出生后1 1周定為圍生期周定為圍生期 【給藥與監(jiān)控給藥與監(jiān)控】 aPTTaPTT最初最初6 6小時(shí)監(jiān)測一次，后小時(shí)監(jiān)測一次，后1 1天天1 1次次低分子量肝素低分子量肝素(LMWHs)(LMWHs)依諾肝素、達(dá)替肝素、阿地肝素依諾肝素、達(dá)替肝素、阿地肝素其藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性優(yōu)于肝素其藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性優(yōu)于肝素, ,缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴1 1、分子量小、分子量小(6.5KD)(6.5KD)，選擇性，抗，選擇性，抗aa活性活性( (不需結(jié)合不需結(jié)合) )強(qiáng)強(qiáng)于于aa，監(jiān)測不以，監(jiān)測不以aPTTaPTT決定，而測定決定，而測定aa活性。活性。2 2、促組織型纖溶酶原激活

16、劑、促組織型纖溶酶原激活劑t-PAt-PA釋放釋放. .3 3、量效關(guān)系更好，強(qiáng)大而持久，半衰期更長，靜脈注射、量效關(guān)系更好，強(qiáng)大而持久，半衰期更長，靜脈注射維持維持1212小時(shí)，小時(shí)，皮下注射按體重調(diào)節(jié)，無需監(jiān)測，門診治皮下注射按體重調(diào)節(jié)，無需監(jiān)測，門診治療，每日一次。腎衰晚期需監(jiān)測療，每日一次。腎衰晚期需監(jiān)測aa的活性的活性. .4 4、較少、較少: :出血危險(xiǎn)（硫酸魚精蛋白解救）出血危險(xiǎn)（硫酸魚精蛋白解救）, ,血小板減少，血小板減少，失鈣，血骨質(zhì)疏松失鈣，血骨質(zhì)疏松 臨床用途臨床用途 用于預(yù)防骨外科術(shù)后深用于預(yù)防骨外科術(shù)后深靜脈血栓形成靜脈血栓形成、肺動(dòng)、肺動(dòng)脈栓塞、心梗、不穩(wěn)定心絞痛

17、和血透、體外循環(huán)。脈栓塞、心梗、不穩(wěn)定心絞痛和血透、體外循環(huán)。 活化的部分凝血活酶時(shí)間（簡稱活化的部分凝血活酶時(shí)間（簡稱APTTAPTT）是是檢測內(nèi)源性凝檢測內(nèi)源性凝血途徑血途徑凝血因子異常的一項(xiàng)很有價(jià)值的篩選試驗(yàn)。其原凝血因子異常的一項(xiàng)很有價(jià)值的篩選試驗(yàn)。其原理是在理是在3737下，以活化劑（白陶土、硅藻土等）激活凝下，以活化劑（白陶土、硅藻土等）激活凝血因子血因子、，以部分凝血活酶腦磷脂懸液代替血小板，以部分凝血活酶腦磷脂懸液代替血小板提供凝血的催化表面，在鈣離子參與下，觀察缺乏血小提供凝血的催化表面，在鈣離子參與下，觀察缺乏血小板時(shí)血漿凝固所需要的時(shí)間，正常值為板時(shí)血漿凝固所需要的時(shí)間，

18、正常值為3.15-43.53.15-43.5秒，秒，測定值較正常對照值延長測定值較正常對照值延長1010秒以上才有病理意義。秒以上才有病理意義。 APTTAPTT延長最常見于凝血因子延長最常見于凝血因子、缺乏，即血友病缺乏，即血友病甲、乙、丙以及血管性血友病。甲、乙、丙以及血管性血友病。APTTAPTT也是肝素抗凝治療也是肝素抗凝治療中一項(xiàng)重要監(jiān)測指標(biāo)。另外，凝血酶原或纖維蛋白原缺中一項(xiàng)重要監(jiān)測指標(biāo)。另外，凝血酶原或纖維蛋白原缺乏以及有抗凝物質(zhì)存在時(shí)乏以及有抗凝物質(zhì)存在時(shí)APTTAPTT也延長。也延長。 血液玻璃試管：血液玻璃試管：4-84-8分分 復(fù)鈣血漿：復(fù)鈣血漿：2-42-4分分 復(fù)鈣血

19、漿加入陰電荷磷脂和微粒如白陶復(fù)鈣血漿加入陰電荷磷脂和微粒如白陶土：土：26-3326-33秒（秒（APTT)APTT) 復(fù)鈣血漿加入凝血激酶（組織因子和磷復(fù)鈣血漿加入凝血激酶（組織因子和磷脂）：脂）：12-2412-24秒（秒（PT)PT) 凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間(PT)(PT)：在受檢者血漿中加入過量的組：在受檢者血漿中加入過量的組織凝血活酶和織凝血活酶和CaCa2+2+，使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從，使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，?而使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，觀察血漿凝固所而使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，觀察血漿凝固所需要的時(shí)間。需要的時(shí)間。PTPT是外源性凝血途徑是外源性凝血途徑的較為敏感和

20、常的較為敏感和常用的篩選試驗(yàn)。用的篩選試驗(yàn)。PTPT延長：見于外源性凝血途徑中凝血因子的缺乏，延長：見于外源性凝血途徑中凝血因子的缺乏，如先天性凝血因子如先天性凝血因子IIII、V V、VIIVII、X X和纖維蛋白原的缺和纖維蛋白原的缺乏，肝臟疾病，維生素乏，肝臟疾病，維生素K K缺乏，口服抗凝藥物等。缺乏，口服抗凝藥物等。PTPT是監(jiān)測華法林效果的首選檢查。是監(jiān)測華法林效果的首選檢查。PTPT縮短：見于先天性因子縮短：見于先天性因子V V增多癥和血栓性疾病等。增多癥和血栓性疾病等。 APTTAPTT和和PTPT均延長是共同途徑障礙。均延長是共同途徑障礙。 凝血酶時(shí)間凝血酶時(shí)間(TT)(TT

21、)：在待測血漿中加入：在待測血漿中加入“標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化準(zhǔn)化”的凝血酶，檢測血漿凝固的時(shí)間。的凝血酶，檢測血漿凝固的時(shí)間。TTTT是凝血共同途徑的常用篩選試驗(yàn)。是凝血共同途徑的常用篩選試驗(yàn)。 TTTT延長：見于血液中肝素增多或類肝素樣延長：見于血液中肝素增多或類肝素樣物質(zhì)存在，如物質(zhì)存在，如SLESLE、低、低( (無無) )纖維蛋白原血癥、纖維蛋白原血癥、肝病、腎病等。肝病、腎病等。TTTT縮短：主要見于血液高凝狀態(tài)?？s短：主要見于血液高凝狀態(tài)。 凝血時(shí)間（凝血時(shí)間（CTCT） 正常范圍：正常范圍：a a）玻璃管法：）玻璃管法：5 510min10min；b b）塑料管法：）塑料管法：101019m

22、in19min；c c）硅管法：）硅管法：151532min.32min. 凝血時(shí)間指離體靜脈血與體外異物表面接觸后，體內(nèi)內(nèi)凝血時(shí)間指離體靜脈血與體外異物表面接觸后，體內(nèi)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活，最后生成纖維蛋白而使血液凝固。源性凝血系統(tǒng)被激活，最后生成纖維蛋白而使血液凝固。 臨床意義：臨床意義： 凝血時(shí)間延長見于：凝血時(shí)間延長見于：a a）先天性凝血因子缺乏：如各型）先天性凝血因子缺乏：如各型血友??；血友??；b b）獲得性（后天性）凝血因子缺乏，如重癥）獲得性（后天性）凝血因子缺乏，如重癥肝病、維生素肝病、維生素K K缺乏等；缺乏等；c c）纖溶蛋白溶解活力增強(qiáng)：如）纖溶蛋白溶解活力增強(qiáng)：如繼發(fā)

23、性、原發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)等；繼發(fā)性、原發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)等；d d）血液循）血液循環(huán)中有抗凝物質(zhì)：如有抗因子環(huán)中有抗凝物質(zhì)：如有抗因子或因子或因子抗體、彌散性抗體、彌散性血管內(nèi)凝血（血管內(nèi)凝血（DICDIC）早期肝素治療時(shí)等。）早期肝素治療時(shí)等。 凝血時(shí)間縮短見于：凝血時(shí)間縮短見于：a a）高凝狀態(tài)：如促凝物質(zhì)進(jìn)人血）高凝狀態(tài)：如促凝物質(zhì)進(jìn)人血液及凝血因子的活性增高等情況；液及凝血因子的活性增高等情況；b b）血栓性疾?。喝纾┭ㄐ约膊。喝缧募」Ｋ?、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管病變、糖尿病伴血心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管病變、糖尿病伴血管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成、妊娠高血壓綜合征

24、管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成、妊娠高血壓綜合征和腎病綜合征等和腎病綜合征等香豆素類香豆素類 又稱又稱口服口服抗凝藥抗凝藥 口服體內(nèi)口服體內(nèi)抗凝血藥，抗凝血藥，體外無效體外無效 是一類含有是一類含有4-4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。質(zhì)。 有雙香豆素、有雙香豆素、華法林華法林（芐丙酮香豆素）（芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（新抗凝）等。和醋硝香豆素（新抗凝）等?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?香豆素類是香豆素類是維生素維生素K K拮抗劑拮抗劑，在肝臟，在肝臟抑制維生素抑制維生素K K由由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻止維生素，阻止維生素K K的反復(fù)利用的反復(fù)利用. .

25、維生素維生素K K是是-羧化酶的輔酶，影響含有谷氨酸殘基羧化酶的輔酶，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子的凝血因子、的前體及抗凝血蛋白的前體及抗凝血蛋白C C、S S的的-羧化作用，使停留于無凝血活性的前體階段，羧化作用，使停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。從而影響凝血過程。 對已活化的上述因子無抑制作用，對已活化的上述因子無抑制作用，體內(nèi)待已活化的上體內(nèi)待已活化的上述因子耗竭才有作用，體外無作用述因子耗竭才有作用，體外無作用。 抗凝作用顯效慢而持久，抗凝作用顯效慢而持久，須經(jīng)須經(jīng)12-24h12-24h發(fā)揮作用，維發(fā)揮作用，維持持3-43-4天。天。 PC(PC(蛋白蛋白C)C)和和P

26、S(PS(蛋白蛋白S)S)均屬于均屬于VkVk依賴性依賴性糖蛋白；糖蛋白； PCPC是無活性的酶原，當(dāng)被內(nèi)皮細(xì)胞表面是無活性的酶原，當(dāng)被內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體的凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體激活后激活后成為成為APC(APC(活性活性PC)PC)，APCAPC可以滅活因子可以滅活因子VaVa和和aa； PSPS是是APCAPC的主要輔因子的主要輔因子，化學(xué)本質(zhì)是單鏈，化學(xué)本質(zhì)是單鏈糖蛋白，可與糖蛋白，可與PCPC結(jié)合形成膜結(jié)合型結(jié)合形成膜結(jié)合型“APC-PS”APC-PS”復(fù)合物，該復(fù)合物使得因子復(fù)合物，該復(fù)合物使得因子VaVa和和aa更易于被更易于被APCAPC降解。降解。 【

27、體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 本類藥物本類藥物與血漿蛋白結(jié)合率高與血漿蛋白結(jié)合率高，華發(fā)林為，華發(fā)林為99%99%。被其他藥物置換后作用和毒性增加。被其他藥物置換后作用和毒性增加。 華發(fā)林可華發(fā)林可口服可靜脈給藥，不做肌肉注射口服可靜脈給藥，不做肌肉注射 華法林華法林:5mg/d:5mg/d* *2-4d,2-4d,后后2-10mg/d.2-10mg/d.維持維持2-52-5天。天。 部分部分20mg/d20mg/d上，稱華發(fā)林耐受。上，稱華發(fā)林耐受。 部分部分1.5mg/d1.5mg/d，稱華法林敏感。，稱華法林敏感。 還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用。還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用。【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用

28、】 特點(diǎn)：口服有效，體外無效，作用緩慢，較特點(diǎn)：口服有效，體外無效，作用緩慢，較長，劑量不易控制。長，劑量不易控制。 1.1.防治血栓栓塞性疾病如房顫、心瓣膜病、防治血栓栓塞性疾病如房顫、心瓣膜病、髖關(guān)節(jié)手術(shù)等髖關(guān)節(jié)手術(shù)等; ; 2. 2.靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞：靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞：先肝素先肝素4-54-5天后天后香豆素類香豆素類; ; 3. 3.減少外科大手術(shù)、婦科術(shù)后、心肌梗死減少外科大手術(shù)、婦科術(shù)后、心肌梗死后、風(fēng)心病、人工瓣膜術(shù)后的靜脈血栓發(fā)生后、風(fēng)心病、人工瓣膜術(shù)后的靜脈血栓發(fā)生率：率：合用抗血小板藥合用抗血小板藥. . 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 劑量根據(jù)凝血酶原時(shí)間劑量根據(jù)凝血酶原

29、時(shí)間PTPT控制在控制在18182424秒（正常秒（正常1212秒）進(jìn)行調(diào)節(jié)。秒）進(jìn)行調(diào)節(jié)。 主要的不良反應(yīng)過量易出血，最主要的不良反應(yīng)過量易出血，最嚴(yán)重者顱內(nèi)出血，嚴(yán)重者顱內(nèi)出血，心包內(nèi)、神經(jīng)鞘內(nèi)、脊髓出血及胃腸道、腹腔內(nèi)心包內(nèi)、神經(jīng)鞘內(nèi)、脊髓出血及胃腸道、腹腔內(nèi)及腹膜后出血。及腹膜后出血?？捎每捎每诜蚓徛o注維生素口服或緩慢靜注維生素K K1 1對對抗，必要時(shí)輸新鮮血漿或全血?？?，必要時(shí)輸新鮮血漿或全血。 其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏、影響胎兒骨骼其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏、影響胎兒骨骼發(fā)育、皮膚壞死、紫趾綜合征等發(fā)育、皮膚壞死、紫趾綜合征等 禁忌證同肝素。禁忌證同肝素。 口服抗凝藥不

30、用于孕期婦女。選用肝素?？诜鼓幉挥糜谠衅趮D女。選用肝素?！舅幬锵嗷プ饔谩俊舅幬锵嗷プ饔谩?食物中維生素食物中維生素K K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素K K含量降低；肝病凝血因含量降低；肝病凝血因子減少而作用加強(qiáng)。子減少而作用加強(qiáng)。 水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽阿司匹林、丙咪嗪、可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽阿司匹林、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。作用加強(qiáng)。 巴比妥類、苯妥英鈉、利福平

31、因誘導(dǎo)肝藥酶，巴比妥類、苯妥英鈉、利福平因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。弱。第二節(jié)第二節(jié) 抗血小板藥抗血小板藥抗血小板藥又稱血小板抑制藥分類：抗血小板藥又稱血小板抑制藥分類：1 1、抑制血小板代謝的藥物：阿司匹林、抑制血小板代謝的藥物：阿司匹林2 2、阻礙、阻礙ADPADP介導(dǎo)的血小板活化：噻氯匹啶介導(dǎo)的血小板活化：噻氯匹啶ticlopidineticlopidine3 3、凝血酶抑制藥：水蛭素、凝血酶抑制藥：水蛭素4 4、血小板糖蛋白受體（、血小板糖蛋白受體（GPIIGPIIb b /III/IIIa a) )拮抗劑：拮抗

32、劑：阿昔單抗阿昔單抗ReoproReopro 一、抑制血小板代謝的藥物一、抑制血小板代謝的藥物 1 1、環(huán)氧酶抑制劑、環(huán)氧酶抑制劑 阿司匹林（阿司匹林（aspirin)aspirin) 抗栓機(jī)制：較長時(shí)間抑制環(huán)加氧酶（抗栓機(jī)制：較長時(shí)間抑制環(huán)加氧酶（COXCOX1 1正常、正常、 COXCOX2 2炎癥炎癥) )抑制花生四稀酸的代謝，減少抑制花生四稀酸的代謝，減少TXATXA2 2 產(chǎn)生，抑制產(chǎn)生，抑制血小板聚集。血小板聚集。 小量使用：小量使用：50-100mg/d50-100mg/d，最大，最大160-320mg/d160-320mg/d。劑量過劑量過大大0.3g0.3g抑制前列環(huán)素合成。

33、抑制前列環(huán)素合成。 臨床主要用于血栓形成性疾病、臨床主要用于血栓形成性疾病、AMIAMI、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死、肺梗死、降低血液粘滯度用于高脂血癥。腦梗死、肺梗死、降低血液粘滯度用于高脂血癥。 不良反應(yīng)：消化性潰瘍及出血不良反應(yīng)：消化性潰瘍及出血 2 2、TXATXA2 2合成酶抑制劑和合成酶抑制劑和TXATXA2 2受體阻斷藥受體阻斷藥 利多格雷：對血小板血栓和冠脈血栓作利多格雷：對血小板血栓和冠脈血栓作用強(qiáng)于水蛭素、阿司匹林，對急性心梗用強(qiáng)于水蛭素、阿司匹林，對急性心梗作用和阿司匹林相當(dāng)作用和阿司匹林相當(dāng) 3、磷酸二酯酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑 雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫 又名潘生丁，

34、原為冠脈擴(kuò)張藥又名潘生丁，原為冠脈擴(kuò)張藥 作用機(jī)制作用機(jī)制 1 1、抑制、抑制ADPADP攝取，抑制攝取，抑制PDEPDE，激活腺苷酸環(huán)化酶，升，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高高cAMPcAMP2 2、增強(qiáng)、增強(qiáng)PGIPGI2 2活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGIPGI2 2合成，輕合成，輕度抑制血小板環(huán)氧酶，度抑制血小板環(huán)氧酶，TXATXA2 2合成減少合成減少臨床主要用于血栓性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后臨床主要用于血栓性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后預(yù)防血栓。預(yù)防血栓。合用阿司匹林或華法林合用阿司匹林或華法林二、阻礙二、阻礙ADPADP介導(dǎo)的血小板活化介導(dǎo)的血小板活化噻氯匹啶（噻氯匹啶

35、（ticlopidine)ticlopidine) 作用機(jī)制作用機(jī)制 抑制血小板作用強(qiáng)烈抑制血小板作用強(qiáng)烈抑制抑制ADPADP誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的-顆粒分泌顆粒分泌; ;干擾血小板膜糖蛋白干擾血小板膜糖蛋白GPIIb IIIaGPIIb IIIa受受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活; ;拮抗拮抗ATPATP對對ACAC腺苷酸腺苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶的抑制作用的抑制作用; ;抑制抑制ADPADP、AAAA、膠原、凝血酶等引起血小板聚、膠原、凝血酶等引起血小板聚集。集?？诜诜樟己茫饔镁徛志?，吸收良好，作用緩慢持久，250mg/d,2250mg/d,2次次/d

36、./d.半衰期半衰期24332433小小時(shí)時(shí) 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 ：冠心病、：冠心病、 AMIAMI、中風(fēng)及間歇性跛行?？珊嫌冒⑺酒ァ⒅酗L(fēng)及間歇性跛行。可合用阿司匹林。主要用于不能耐受阿司匹林患者林。主要用于不能耐受阿司匹林患者 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1 1、出血、出血, ,常見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉常見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉2 2、最嚴(yán)重的是骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少最嚴(yán)重的是骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少，最初幾個(gè)月血常規(guī)，最初幾個(gè)月血常規(guī)檢查；血小板減少。檢查；血小板減少。三、凝血酶抑制劑三、凝血酶抑制劑水蛭素（水蛭素（hirudin)hirudin)凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活

37、劑 是強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑是強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑 直接抑制凝血酶，阻止纖維蛋白形成，也抑制凝血酶誘導(dǎo)的直接抑制凝血酶，阻止纖維蛋白形成，也抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成血小板聚集和分泌，抑制血栓形成 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1 1、可用于、可用于AT-AT-缺乏患者缺乏患者 2 2、不引起血小板減少、不引起血小板減少 3 3、出血的不良反應(yīng)較少、出血的不良反應(yīng)較少臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：靜脈注射靜脈注射，預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管，預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管狹窄成形術(shù)后阻塞、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死溶栓后的輔狹窄成形術(shù)后阻塞、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死溶栓后的輔助治療

38、、助治療、DICDIC、血透、體外循環(huán)等、血透、體外循環(huán)等建議監(jiān)測建議監(jiān)測APTTAPTT四、血小板膜糖蛋白受體（四、血小板膜糖蛋白受體（GPIIb IIIa)GPIIb IIIa)拮抗劑拮抗劑阿昔單抗阿昔單抗ReoproReopro1 1、作用于血小板膜糖蛋白、作用于血小板膜糖蛋白GPIIb IIIaGPIIb IIIa受體的受體的RGDRGD（精（精- -甘甘- -天冬氨酸）序列，抑制天冬氨酸）序列，抑制ADPADP、AAAA、膠原、凝血酶、膠原、凝血酶等引起血小板聚集。等引起血小板聚集。2 2、為單克隆抗體。抑制血小板作用強(qiáng)。、為單克隆抗體。抑制血小板作用強(qiáng)。3 3、主要用于血栓形成、溶

39、栓治療后防止血管再閉塞。、主要用于血栓形成、溶栓治療后防止血管再閉塞。合合用肝素和阿司匹林。用肝素和阿司匹林。4 4、應(yīng)用方便，不良反應(yīng)較少。昂貴。、應(yīng)用方便，不良反應(yīng)較少。昂貴。0.25mg/kg0.25mg/kg靜注再靜注再0.125ug/kg/min0.125ug/kg/min靜滴靜滴1212小時(shí)或更長小時(shí)或更長不良反應(yīng)：出血和血小板減少。不良反應(yīng)：出血和血小板減少。第三節(jié)第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解抑制藥 纖溶系統(tǒng)：纖溶酶原、纖溶酶纖溶系統(tǒng)：纖溶酶原、纖溶酶 纖溶酶原激活因子抑制劑纖溶酶原激活因子抑制劑1 1，2 2 血漿濃度的血漿濃度的2 2

40、- -抗纖溶酶拮抗抗纖溶酶拮抗50%50%的纖溶的纖溶酶酶 一、纖維蛋白溶解藥一、纖維蛋白溶解藥 纖維蛋白溶解藥也稱溶栓藥纖維蛋白溶解藥也稱溶栓藥，可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶，可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解酶，降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓血栓 凝血中形成的纖維蛋白，可經(jīng)纖溶酶作用從精氨酸凝血中形成的纖維蛋白，可經(jīng)纖溶酶作用從精氨酸- -纈纈氨酸鍵（氨酸鍵（ Arg560-Val561 Arg560-Val561 ）上分解成可溶性產(chǎn)物，使）上分解成可溶性產(chǎn)物，使血栓溶解。血栓溶解。 激活纖溶酶而促進(jìn)纖溶，用于治療急性血栓栓塞性疾病。激活纖溶

41、酶而促進(jìn)纖溶，用于治療急性血栓栓塞性疾病。 對形成對形成已久并已機(jī)化的已久并已機(jī)化的血栓難以發(fā)揮作用，血栓難以發(fā)揮作用，早期應(yīng)用早期應(yīng)用 目前應(yīng)用的纖溶藥主要缺點(diǎn)是對纖維蛋白目前應(yīng)用的纖溶藥主要缺點(diǎn)是對纖維蛋白無特異性無特異性，溶，溶解纖維蛋白原等凝血因子，誘發(fā)嚴(yán)重出血。解纖維蛋白原等凝血因子，誘發(fā)嚴(yán)重出血。 較新纖溶藥較新纖溶藥t-PA,cu-PAt-PA,cu-PA有一定程度的特異性有一定程度的特異性，但人體應(yīng)，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，用仍有出血并發(fā)癥，半衰期短半衰期短。 鏈激酶鏈激酶 鏈激酶（鏈激酶（SKSK）是）是C C組組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)。

42、 機(jī)制：與纖溶酶原結(jié)合，形成機(jī)制：與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-SK-纖溶酶原復(fù)合纖溶酶原復(fù)合物后，不被物后，不被2 2- -抗纖溶酶拮抗，促使纖溶酶原抗纖溶酶拮抗，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白以及降解纖溶酶溶解纖維蛋白以及降解纖溶酶原、因子原、因子、，不與抗凝藥與抑制血小板，不與抗凝藥與抑制血小板藥合用。藥合用。 給藥途徑：給藥途徑：靜脈給藥或冠脈內(nèi)注射靜脈給藥或冠脈內(nèi)注射，人體內(nèi)常，人體內(nèi)常有有SKSK抗體，為中和抗體首次用藥劑量宜大。半抗體，為中和抗體首次用藥劑量宜大。半衰期衰期40-8040-80分分 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：靜滴主要治療血栓栓塞性疾病如：靜滴主要治療血栓

43、栓塞性疾病如急性心肌梗塞、深靜脈血栓、急性肺栓塞、急性心肌梗塞、深靜脈血栓、急性肺栓塞、眼底血管栓塞。冠脈注射用于冠脈再通。眼底血管栓塞。冠脈注射用于冠脈再通。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 1 1、出血，嚴(yán)重出血、出血，嚴(yán)重出血安甲苯酸安甲苯酸對抗。對抗。 2 2、皮疹、發(fā)熱等過敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱等過敏反應(yīng) 3 3、低血壓、低血壓 禁忌癥：活動(dòng)性出血三個(gè)月內(nèi)，有腦出血或禁忌癥：活動(dòng)性出血三個(gè)月內(nèi)，有腦出血或近期手術(shù)史者、有出血傾向、胃十二指腸潰近期手術(shù)史者、有出血傾向、胃十二指腸潰瘍，分娩未滿四周，嚴(yán)重高血壓、癌癥患者。瘍，分娩未滿四周，嚴(yán)重高血壓、癌癥患者。尿激酶（尿激酶（urokinase,UK

44、urokinase,UK） 由人腎細(xì)胞合成，尿中分離，由人腎細(xì)胞合成，尿中分離，無過敏反應(yīng)無過敏反應(yīng)。 機(jī)制：直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原從精機(jī)制：直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原從精氨酸氨酸- -纈氨酸（纈氨酸（ Arg560-Val561 Arg560-Val561 ）處斷裂成）處斷裂成纖溶酶。需大量尿激酶耗竭纖溶酶原激活劑纖溶酶。需大量尿激酶耗竭纖溶酶原激活劑的抑制物的抑制物PAIPAI和和2 2- -抗纖溶酶抗纖溶酶-AP-AP才能溶栓才能溶栓 UKUK在肝、腎滅活。在肝、腎滅活。t t1/21/2為為12122020分。分。 臨床應(yīng)用同臨床應(yīng)用同SKSK，用于腦栓塞療效明顯。因價(jià)，用于腦

45、栓塞療效明顯。因價(jià)格昂貴，僅用于格昂貴，僅用于SKSK過敏或耐受者。過敏或耐受者。 先先靜脈靜脈注射注射1000-4500U/kg,1000-4500U/kg,再再4400U/kg/h4400U/kg/h靜靜滴。滴。 不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較SKSK少。少。 禁忌證同禁忌證同SKSK。組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑t-PAt-PA（阿替普酶（阿替普酶) ) 內(nèi)源性內(nèi)源性t-PAt-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，藥用的為由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，藥用的為DNADNA重組重組技術(shù)制備。技術(shù)制備。 t-PAt-PA對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對與纖維對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對與

46、纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍，所以蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍，所以對血對血栓部位有一定選擇性栓部位有一定選擇性, ,出血少出血少。 t t1/21/2為為5-105-10分，作用短分，作用短。 靜脈滴注靜脈滴注用于急性心肌梗塞及冠狀動(dòng)脈血栓、肺用于急性心肌梗塞及冠狀動(dòng)脈血栓、肺栓塞。貴栓塞。貴 劑量過大也引起出血。劑量過大也引起出血。 阿尼普酶阿尼普酶AnistreplaseAnistreplase 是一種新型纖溶酶原激活劑。是一種新型纖溶酶原激活劑。 血漿血漿t t1/21/2為為105105120120分，一次分，一次靜脈注射靜脈注射30mg30mg就就能產(chǎn)生較好溶栓效果，出

47、血少。能產(chǎn)生較好溶栓效果，出血少。 對發(fā)病對發(fā)病6 6小時(shí)內(nèi)的急性心肌梗塞患者，血管再小時(shí)內(nèi)的急性心肌梗塞患者，血管再通率與冠脈注射通率與冠脈注射SKSK相近。相近。 不良反應(yīng)與等劑量不良反應(yīng)與等劑量SKSK相等相等二、纖維蛋白溶解抑制劑二、纖維蛋白溶解抑制劑- -止血止血 臨床常用的有氨甲苯酸（臨床常用的有氨甲苯酸（PAMBAPAMBA對羧基芐胺）、對羧基芐胺）、氨甲環(huán)酸（氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,AMCHAtranexamic acid,AMCHA凝血酸）等。凝血酸）等。 藥理作用：競爭性拮抗藥理作用：競爭性拮抗纖溶酶原激活因子纖溶酶原激活因子，使纖，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w

48、溶酶。溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：纖溶亢進(jìn)所致的出血，纖溶亢進(jìn)所致的出血，如肺、肝、脾如肺、肝、脾/ /胰胰? ?、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時(shí)的異常、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時(shí)的異常出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血。血。對癌癥、創(chuàng)傷及非纖維蛋白溶解引起的出血對癌癥、創(chuàng)傷及非纖維蛋白溶解引起的出血無效無效 口服口服吸收良好，也可吸收良好，也可注射注射給藥。給藥。 用量過大可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗塞用量過大可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗塞 止血敏止血敏 別名別名: :酚磺乙胺（酚磺乙胺（EtamsylateEtamsylat

49、e），止血定），止血定（DicyneneDicynene，DicynoneDicynone），氫醌磺乙胺，羥苯磺），氫醌磺乙胺，羥苯磺乙胺，乙胺，AgluminAglumin，AltotorAltotor，CyclonamineCyclonamine，E-141E-141。藥理作用藥理作用: :增加血小板生成，增強(qiáng)其聚集和粘附增加血小板生成，增強(qiáng)其聚集和粘附力，促使凝血活性物質(zhì)釋放；增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，促使凝血活性物質(zhì)釋放；增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，縮短凝血時(shí)間，并加速血塊收縮。力，縮短凝血時(shí)間，并加速血塊收縮。適應(yīng)證適應(yīng)證: :防治手術(shù)及內(nèi)臟和皮膚出血。防治手術(shù)及內(nèi)臟和皮膚出血。不良反應(yīng)不良反應(yīng):

50、 :惡心、頭痛、皮疹、暫時(shí)性低血壓。惡心、頭痛、皮疹、暫時(shí)性低血壓。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng): :有血栓形成史者慎用。有血栓形成史者慎用。勿與氨基勿與氨基已酸混合注射，以免中毒。已酸混合注射，以免中毒。 第四節(jié)第四節(jié) 促凝血藥促凝血藥 維生素維生素K K （vitamin Kvitamin K） 維生素維生素K K基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。 K K1 1存在于植物中存在于植物中,K,K2 2為腸道細(xì)菌合成或得自腐為腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉，均為敗魚粉，均為脂溶性脂溶性； 人工合成的人工合成的K K3 3為亞硫酸氫鈉甲萘醌，為亞硫酸氫鈉甲萘醌，K K4 4為乙酰為乙酰甲萘醌，甲萘醌，為水溶性

51、為水溶性?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?作為作為-羧化酶的輔酶參與凝血因子羧化酶的輔酶參與凝血因子、及及抗凝血蛋白抗凝血蛋白C C、S S的羧化，使具有與的羧化，使具有與CaCa2+2+結(jié)合的能力并結(jié)合的能力并產(chǎn)生凝血。產(chǎn)生凝血。 在羧化中，氫醌型維生素在羧化中，氫醌型維生素K K被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型，后者在被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型，后者在NADHNADH煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（還原態(tài)）作用下還原為氫醌煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（還原態(tài)）作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。 維生素維生素K K缺乏或環(huán)氧化物還原受阻（香豆素類），因子缺乏或環(huán)氧化物還原受阻（香豆素類），因子、合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原

52、時(shí)間合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時(shí)間延長，引起出血。延長，引起出血。常見淤斑、鼻出血、血尿、胃腸出常見淤斑、鼻出血、血尿、胃腸出血、術(shù)后出血、顱內(nèi)出血，不常見咯血。成人維持骨血、術(shù)后出血、顱內(nèi)出血，不常見咯血。成人維持骨骼和鈣化。骼和鈣化。 維生素維生素K K3 3微量腦室注射明顯鎮(zhèn)痛，納洛酮拮抗。微量腦室注射明顯鎮(zhèn)痛，納洛酮拮抗。維生素維生素K K作用示意圖作用示意圖KHKH2 2氫醌型維生素氫醌型維生素K K，KOKO環(huán)氧型維生素環(huán)氧型維生素K K【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 主要用于主要用于維生素維生素K K缺乏缺乏引起的出血，如梗阻引起的出血，如梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，性黃疸、

53、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，早產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒、新生兒出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸類等所致出香豆素類、水楊酸類等所致出血。血。 長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素生素K K缺乏。缺乏。 K K1 1：片劑，口服；乳劑，肌注；：片劑，口服；乳劑，肌注； 新生兒預(yù)防性肌注新生兒預(yù)防性肌注1mg;1mg;成人成人10mg10mg肌注肌注【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 靜注靜注K K1 1太快可產(chǎn)生潮紅、呼吸困難、胸痛、太快可產(chǎn)生潮紅、呼吸困難、胸痛、血壓下降、虛脫。改為肌注。血壓下降、虛脫。改為肌注。 K K3 3K K4 4，高鐵血紅蛋白癥。葡萄糖，高鐵血紅蛋

54、白癥。葡萄糖-6-6-磷酸脫磷酸脫氫酶缺乏可誘發(fā)溶血。氫酶缺乏可誘發(fā)溶血。 甲萘醌及其衍生物易引起新生兒尤早產(chǎn)兒甲萘醌及其衍生物易引起新生兒尤早產(chǎn)兒溶血、高膽紅素血癥和核黃疸。溶血、高膽紅素血癥和核黃疸。G-6-PDG-6-PD缺乏癥：紅細(xì)胞內(nèi)不斷形成的過氧化物使易傷性增高，其根本缺乏癥：紅細(xì)胞內(nèi)不斷形成的過氧化物使易傷性增高，其根本原因在于原因在于NADPHNADPH生成不足并由此而導(dǎo)致紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽生成不足并由此而導(dǎo)致紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽GSHGSH生成生成低下，抗氧化功能障礙氧化易傷性增高低下，抗氧化功能障礙氧化易傷性增高 第五節(jié)第五節(jié) 抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子抗貧血藥及造血細(xì)胞

55、生長因子 貧血：循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白量低于貧血：循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白量低于正常。正常。 臨床分型臨床分型 1 1、缺鐵性貧血：小細(xì)胞低色素性貧血，鐵劑、缺鐵性貧血：小細(xì)胞低色素性貧血，鐵劑 2 2、巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和維生素、巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和維生素B B1212 3 3、再生障礙性貧血。骨髓造血功能抑制，治、再生障礙性貧血。骨髓造血功能抑制，治療比較困難療比較困難 鐵劑鐵劑 常用的有常用的有口服口服硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨和硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨和注射注射右旋糖酐右旋糖酐鐵、富馬酸亞鐵等。鐵、富馬酸亞鐵等。 【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 影響吸收的因素：口服鐵劑或食物中外源性

56、鐵都以亞影響吸收的因素：口服鐵劑或食物中外源性鐵都以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。 胃酸、維生素胃酸、維生素C C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。的還原，可促進(jìn)吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，有礙吸收；四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，不利于吸收。淀，有礙吸收；四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，不利于吸收。 食物中肉類食物中肉類血紅素鐵吸收最佳血紅素鐵吸收最佳。蔬菜中鐵吸收較差。蔬菜中鐵吸收較差。 成人男性每天需補(bǔ)充鐵成人男性每天需補(bǔ)充鐵1mg , 1mg , 經(jīng)期婦

57、女需經(jīng)期婦女需2mg2mg，妊娠后，妊娠后6 6月月5-6mg5-6mg 入腸粘膜的鐵根據(jù)機(jī)體需要或直接進(jìn)入骨髓供造血使用，入腸粘膜的鐵根據(jù)機(jī)體需要或直接進(jìn)入骨髓供造血使用，或與腸粘膜去鐵蛋白結(jié)合以鐵蛋白形式貯存?；蚺c腸粘膜去鐵蛋白結(jié)合以鐵蛋白形式貯存。 轉(zhuǎn)運(yùn)：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白為糖蛋白，有轉(zhuǎn)運(yùn)：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白為糖蛋白，有2 2個(gè)鐵結(jié)合位。胞漿個(gè)鐵結(jié)合位。胞漿膜上有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，鐵膜上有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，鐵- -轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物與受體結(jié)合，轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物與受體結(jié)合，通過受體調(diào)節(jié)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，鐵分離后，去鐵的通過受體調(diào)節(jié)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，鐵分離后，去鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白被釋出細(xì)胞外繼續(xù)發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)鐵蛋白被釋出

58、細(xì)胞外繼續(xù)發(fā)揮作用。 排泄：主要通過腸粘膜細(xì)胞脫落以及膽汁、尿液、汗液排泄：主要通過腸粘膜細(xì)胞脫落以及膽汁、尿液、汗液而排除體外，每日約而排除體外，每日約1mg1mg。 鐵缺乏：生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年、慢性失血、鐵缺乏：生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年、慢性失血、妊娠婦女、月經(jīng)過多等妊娠婦女、月經(jīng)過多等 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 治療失血過多和需鐵增加的缺鐵性貧血，治療失血過多和需鐵增加的缺鐵性貧血，療效極佳。療效極佳。 血紅蛋白明顯增加，達(dá)正常值常需血紅蛋白明顯增加，達(dá)正常值常需4-84-8周。周。 為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正常后尚需減半量

59、繼續(xù)服藥常后尚需減半量繼續(xù)服藥2 23 3月。月。 【制劑制劑】 口服鐵劑口服鐵劑：首選，硫酸鹽最便宜、富馬酸：首選，硫酸鹽最便宜、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、依地酸鹽、鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、依地酸鹽、枸櫞酸鐵銨；枸櫞酸鐵銨；空腹服用空腹服用，但反應(yīng)大。，但反應(yīng)大。 注射鐵劑注射鐵劑右旋糖酐鐵：靜脈注射優(yōu)于深部右旋糖酐鐵：靜脈注射優(yōu)于深部肌內(nèi)注射（臀部外上肌內(nèi)注射（臀部外上1/4），必須嚴(yán)格指征。），必須嚴(yán)格指征?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】 口服制劑口服制劑 胃腸道刺激性胃腸道刺激性，惡心、嘔吐、不適、上腹痛、，惡心、嘔吐、不適、上腹痛、便秘或腹瀉，便秘或腹瀉，飯后服用飯后服用可以減輕。

60、可以減輕。便秘便秘，鐵與，鐵與腸腔硫化氫結(jié)合，減少硫化氫對腸壁刺激。腸腔硫化氫結(jié)合，減少硫化氫對腸壁刺激。 用藥：滴藥至舌背上，防止牙齒暫時(shí)染色。用藥：滴藥至舌背上，防止牙齒暫時(shí)染色。 急性中毒急性中毒：小兒誤服：小兒誤服1g1g以上鐵劑可引起，表現(xiàn)以上鐵劑可引起，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎、嘔吐、腹痛、血性腹瀉、休為壞死性胃腸炎、嘔吐、腹痛、血性腹瀉、休克、呼吸困難、死亡。克、呼吸困難、死亡。急救措施急救措施為以為以磷酸鈉或磷酸鈉或碳酸氫鈉溶液洗胃碳酸氫鈉溶液洗胃，并以特殊解毒劑，并以特殊解毒劑去鐵胺去鐵胺注注入胃內(nèi)以結(jié)合殘存的鐵。入胃內(nèi)以結(jié)合殘存的鐵。 靜脈給藥：超敏反應(yīng)，頭痛、不適、發(fā)熱、靜脈給