高膽固醇血癥對(duì)神經(jīng)功能和腦血管病影響的研究進(jìn)展

1、高膽固醇血癥對(duì)神經(jīng)功能和腦血管病影響的研究進(jìn)展膽固醇是人體重要脂質(zhì)，在血液中主要以脂蛋白形式存在，包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）等。生理狀態(tài)下血漿總膽固醇（TC）含量為2.805.17mmol/L。人體膽固醇總量約占體重的0.2%，不同組織膽固醇含量有明顯差異，腦組織中含量最高（約23mg/g），占人體膽固醇總量的1/4；成人腦組織膽固醇的70%集中于白質(zhì)纖維髓鞘（約40mg/g），余30%主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞膜。膽固醇對(duì)維持人體神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和功能不可或缺，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽固醇是構(gòu)成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)

2、胞胞膜的重要組分，維持腦組織能量代謝，參與白質(zhì)髓鞘化。本文嘗試從微觀神經(jīng)血管單元（NVU）和宏觀（腦血管?。﹥蓚€(gè)視野闡述高膽固醇血癥對(duì)腦組織和腦血管結(jié)構(gòu)和功能的影響，以及調(diào)脂治療與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。1.腦組織膽固醇代謝中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血-腦屏障（BBB，由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其附屬結(jié)構(gòu)組成）和血-腦脊液屏障（BCSFB，由脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞及其附屬結(jié)構(gòu)組成），二者限制血漿膽固醇自由進(jìn)入腦組織，故腦組織的膽固醇合成與代謝獨(dú)立于外周組織，完全依靠原位從頭合成（insitudenovosynthesis）。與外周組織的膽固醇合成相似，腦組織合成膽固醇也是乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）在限速酶

3、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶及其他20余種酶的催化作用下經(jīng)過(guò)復(fù)雜生物過(guò)程完成的。膽固醇合成率與腦組織發(fā)育階段相適應(yīng)，且不同腦組織膽固醇合成水平有所差異：胚胎和少年期，伴隨白質(zhì)髓鞘化，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇合成率達(dá)峰值；至成年期，完全分化成熟的神經(jīng)元對(duì)膽固醇的合成能力明顯下降，僅維持在較低水平，此時(shí)神經(jīng)元合成的膽固醇無(wú)法滿足自身代償，需要星形膠質(zhì)細(xì)胞提供補(bǔ)充，后者即成為成人腦組織膽固醇合成的最主要來(lái)源。膽固醇在星形膠質(zhì)細(xì)胞合成后，首先與載脂蛋白E（ApoE）相結(jié)合，經(jīng)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）途徑轉(zhuǎn)移至細(xì)胞間隙，然后與神經(jīng)元胞膜脂蛋白受體系統(tǒng)低密度脂蛋白受體相關(guān)

4、蛋白1（LRP1）/低密度脂蛋白受體（LDLR）相結(jié)合，經(jīng)胞飲（endocytosis）作用內(nèi)吞至神經(jīng)元內(nèi)，最終氧化為24S-羥基膽固醇（24S-OHC）或合成為神經(jīng)元胞膜的脂筏（lipidrafts），后者是胞膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域，或者再次經(jīng)ABC途徑轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外間隙。腦組織膽固醇水平被精準(zhǔn)調(diào)控，合成過(guò)多的膽固醇在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（體細(xì)胞亦可）內(nèi)經(jīng)膽固醇27-羥化酶（CYP27A1）氧化為27-羥基膽固醇（27-OHC），后者可自由透過(guò)血-腦屏障和血-腦脊液屏障，以梯度擴(kuò)散方式（5mg/d）自腦組織進(jìn)入血液循環(huán)；膽固醇含量不足時(shí)則反向自血漿進(jìn)入腦組織，為腦組織膽固醇池提供補(bǔ)充。腦組織

5、膽固醇另一代謝途徑是經(jīng)膽固醇24-羥化酶（CYP46A1）轉(zhuǎn)化為24S-OHC，這一過(guò)程僅發(fā)生在神經(jīng)元內(nèi)，24S-OHC在神經(jīng)元內(nèi)積聚可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，生成的24S-OHC僅可跨膜單向擴(kuò)散（67mg/d）進(jìn)入血液循環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，腦組織膽固醇含量與血漿24S-OHC水平密切相關(guān)，可通過(guò)血漿24S-OHC/27-OHC比值確定腦組織膽固醇代謝率，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，血-腦屏障通透性增加，血漿24S-OHC水平升高，腦組織膽固醇代謝率增加。2.高膽固醇血癥對(duì)神經(jīng)血管單元的影響神經(jīng)血管單元是Lo等于2003年提出的概念性框架，在這個(gè)框架中，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞）和血-腦

6、屏障（血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)）等在空間上組成無(wú)數(shù)個(gè)功能復(fù)合體。正常情況下，復(fù)合體各成員之間通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)耦合實(shí)現(xiàn)功能密切協(xié)作，從而維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。近年來(lái)，隨著神經(jīng)科學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制同時(shí)涉及神經(jīng)血管單元的三要素（神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血-腦屏障）。因此，探究高膽固醇血癥對(duì)腦組織結(jié)構(gòu)和功能的影響應(yīng)全面分析神經(jīng)血管單元的各要素。1）高膽固醇血癥對(duì)血-腦屏障通透性的影響熒光素鈉是一種小分子示蹤劑，即使?jié)舛葮O低也可在腦組織中檢測(cè)出來(lái)，因此，研究者通常經(jīng)外周血注入熒光素鈉，觀察其透過(guò)血-腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，以判斷血

7、-腦屏障的通透性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，野生型小鼠喂飼高膽固醇飲食30天后，出現(xiàn)中度高膽固醇血癥，此時(shí)可在其海馬和前額葉觀察到熒光素鈉的滲漏；而敲除LDLR基因小鼠（Ldlr-/-小鼠）喂飼普通飲食30天后，其血漿膽固醇水平升高23倍，亦可在腦組織中觀察到明顯的熒光素鈉滲漏，喂飼高膽固醇飲食30天后，血漿膽固醇水平升高10倍，腦組織熒光素鈉滲漏得更加明顯。血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接（TJs）是血-腦屏障的基本結(jié)構(gòu)，Claudin-5和Occludin是緊密連接的骨架蛋白，參與維持緊密連接各項(xiàng)功能，其表達(dá)異常可破壞血-腦屏障的基本結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致其功能損傷。經(jīng)動(dòng)物模型證實(shí)，小鼠海馬區(qū)主要緊密連接蛋白即為Claud

8、in-5和Occludin。進(jìn)一步研究顯示，與正常飲食對(duì)照組相比，喂飼高膽固醇飲食后，Ldlr-/-小鼠（6個(gè)月）和大鼠的海馬區(qū)均觀察到明顯升高的緊密連接蛋白mRNA，同時(shí)還觀察到新生血管標(biāo)志物凝集素陽(yáng)性細(xì)胞，表明高膽固醇血癥在破壞血-腦屏障的同時(shí)，還觸發(fā)血-腦屏障重塑，即機(jī)體嘗試通過(guò)合成更多的緊密連接蛋白和增加新生血管代償血-腦屏障的破壞，然而從熒光素鈉滲漏量分析，這種自我修復(fù)機(jī)制遠(yuǎn)無(wú)法代償血-腦屏障通透性增加及其導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷。2）高膽固醇血癥對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高膽固醇飲食可激活小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其過(guò)表達(dá)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，如ApoE和水通道蛋白4（AQP

9、4）。ApoE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的載脂蛋白，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)最豐富，其次是少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞，其主要功能是參與維持腦組織膽固醇的穩(wěn)定。高膽固醇血癥早期，ApoE過(guò)表達(dá)影響腦組織膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)平衡。AQP4作為腦組織水分子的主要通道，其過(guò)表達(dá)與腦水腫及其繼發(fā)的神經(jīng)功能損傷進(jìn)展密切相關(guān)。近年研究顯示，AQP4還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他一系列功能活動(dòng)，包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)和膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。動(dòng)物模型顯示，長(zhǎng)期高膽固醇飲食可引起血-腦屏障周細(xì)胞數(shù)目減少，周細(xì)胞和小血管壁平滑肌細(xì)胞可調(diào)節(jié)-淀粉樣蛋白（A）清除，故周細(xì)胞數(shù)目減少導(dǎo)致A清除率明顯下降，使A沉積于血管周圍間隙；加之AQP4參與水

10、溶性A的轉(zhuǎn)運(yùn)并影響其代謝，因此有學(xué)者推測(cè)，高膽固醇血癥早期星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4表達(dá)上調(diào)的目的是調(diào)節(jié)腦組織膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡。3）高膽固醇血癥對(duì)神經(jīng)元的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Ldlr-/-小鼠和長(zhǎng)期高膽固醇飲食的野生型小鼠在物體識(shí)別、物體定位和自發(fā)交替任務(wù)中均表現(xiàn)出識(shí)別、空間和工作記憶障礙，這種顯著的認(rèn)知功能下降與血漿膽固醇水平升高密切相關(guān)；此外，小鼠海馬區(qū)血-腦屏障通透性增加與記憶力呈負(fù)相關(guān)。亦有研究顯示，高脂飲食引發(fā)的高膽固醇血癥可影響腦組織A代謝，A代謝異常與認(rèn)知功能和記憶力下降顯著相關(guān)。然而也有研究者并未在高膽固醇血癥-血-腦屏障通透性增加-認(rèn)知功能障礙的進(jìn)程中檢測(cè)到腦組織A異常表達(dá)，表明淀粉

11、樣變性未參與這一病理生理學(xué)過(guò)程。Adlakha和Saini發(fā)現(xiàn)，LDLR蛋白缺失并未改變腦組織A表達(dá)水平，但可加劇1314月齡小鼠海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，同時(shí)伴隨認(rèn)知功能顯著下降。由此可見(jiàn)，血-腦屏障完整性破壞及隨之而來(lái)的神經(jīng)元死亡可能是高膽固醇血癥致認(rèn)知功能障礙的原因。4）高膽固醇血癥致神經(jīng)炎癥反應(yīng)血-腦屏障通透性增加使得血漿大分子物質(zhì)滲漏至腦組織細(xì)胞間隙、外周炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)、激活小膠質(zhì)細(xì)胞，其中，外周炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)可以誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。在高膽固醇血癥引起神經(jīng)功能損傷的發(fā)生機(jī)制中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是不容忽視的環(huán)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高膽固醇血癥小鼠海馬區(qū)新生血管重構(gòu)，可以導(dǎo)致外周組織炎性

12、細(xì)胞浸潤(rùn)至鄰近腦實(shí)質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重血-腦屏障破壞，并形成惡性循環(huán)。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，體外研究顯示，提高培養(yǎng)系中膽固醇含量可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和形態(tài)改變，同時(shí)可下調(diào)膽固醇代謝相關(guān)基因的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，予高膽固醇飲食的野生型小鼠前額葉皮質(zhì)白細(xì)胞介素-1（IL-1）和一氧化氮合酶-2（NOS-2）mRNA表達(dá)量明顯升高，這些因子可以破壞血-腦屏障完整性，增強(qiáng)神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。3.高膽固醇血癥對(duì)腦血管結(jié)構(gòu)和功能的影響家族性高膽固醇血癥（FH）患者和高膽固醇飲食的Ldlr-/-小鼠模型常用于高膽固醇血癥對(duì)腦血管的

13、影響研究。家族性高膽固醇血癥是臨床常見(jiàn)的遺傳性代謝性疾病，LDLR基因突變是最常見(jiàn)原因，如果不予藥物干預(yù)，患者血漿LDL-C水平終身維持較高水平，其重要臨床特征是年輕時(shí)即出現(xiàn)冠心病癥狀。目前普遍認(rèn)為，家族性高膽固醇血癥與心血管病和周圍血管病密切相關(guān)，但其與腦血管病之間的關(guān)系一直存有爭(zhēng)議。血漿高水平LDL-C與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但明顯弱于其對(duì)冠心病的作用。Beheshti等基于孟德?tīng)栠z傳定律的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，家族性高膽固醇血癥和高水平LDL-C并不增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Akioyamen等的Meta分析納入6項(xiàng)臨床研究計(jì)183388例家族性高膽固醇血癥患者，結(jié)果顯示，家族性高膽固醇血

14、癥與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)聯(lián)性（OR=0.76，95%CI：0.371.58），但當(dāng)血漿LDL-C水平4.9mmol/L時(shí)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.42，95%CI：1.061.89），提示家族性高膽固醇血癥患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能與其血漿LDL-C水平升高存在一定關(guān)聯(lián)性。Hyttinen等對(duì)家族性高膽固醇血癥患者和正常對(duì)照者行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)二者腦小血管病包括小梗死灶、腔隙性梗死和腦深部白質(zhì)高信號(hào)（DWMH）患病率相似。Todate等采用超高場(chǎng)強(qiáng)（7.0T）MRI觀察28例無(wú)癥狀性家族性高膽固醇血癥患者和35例正常對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)前者腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)患病率14.29%（4/28）對(duì)

15、0（0/35），P=0.021以及腦小血管病總負(fù)荷包括腔隙性梗死、腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)、腦深部白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和腦萎縮；25%（7/28）對(duì)5.71%（2/35），P分析上述互相矛盾研究結(jié)果的原因，可能是：（1）LDL-C誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機(jī)制主要包括泡沫細(xì)胞形成、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失等，這些改變?cè)谀X動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈管壁上是一致的，因此，高膽固醇血癥同樣可以增加缺血性腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。（2）他汀類調(diào)脂藥。2015年發(fā)表的一篇Meta分析以1987年美國(guó)默沙東公司研發(fā)的洛伐他汀正式上市為分水嶺，結(jié)果顯示，他汀類調(diào)脂藥應(yīng)用前（prestatinera）家族性高膽固醇血癥患

16、者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較正常對(duì)照者高7.5倍（OR=7.658，95%CI：6.0599.678；PTodate等報(bào)告的28例家族性高膽固醇血癥患者中17例服用他汀類調(diào)脂藥的中位時(shí)間為26個(gè)月，余11例為新診斷患者，他汀類藥物調(diào)脂治療時(shí)間較短，故認(rèn)為他汀類調(diào)脂藥對(duì)后者的影響較小。Hyttinen等采用他汀類調(diào)脂藥治療家族性高膽固醇血癥患者，平均持續(xù)15.3年，MRI顯示的腦深部白質(zhì)高信號(hào)與正常對(duì)照者無(wú)顯著差異。（3）高膽固醇血癥、腦白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。家族性高膽固醇血癥患者較早（男性如前所述，高膽固醇血癥可引起血-腦屏障通透性異常增高，后者觸發(fā)神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞之

17、間信號(hào)耦合改變，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能和記憶力下降；同時(shí)，血-腦屏障通透性增加證實(shí)是腦白質(zhì)高信號(hào)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，故腦白質(zhì)高信號(hào)在臨床出現(xiàn)認(rèn)知功能下降前即已顯現(xiàn)，簡(jiǎn)言之，高膽固醇血癥引發(fā)血-腦屏障通透性增加，腦白質(zhì)高信號(hào)為其影像學(xué)特征，認(rèn)知功能障礙為其臨床表現(xiàn)。研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥可以改善家族性高膽固醇血癥患者的情景記憶，可能與血漿LDL-C水平降低密切相關(guān)。喂飼高膽固醇飲食90天的Ldlr-/-小鼠常作為家族性高膽固醇血癥的最佳動(dòng)物模型，6月齡成年小鼠微血管床可見(jiàn)較多紅細(xì)胞淤積；12月齡老年小鼠紅細(xì)胞淤積相對(duì)減少，但腦小血管病晚期病理改變纖維素血栓明顯增多致小血管閉塞

18、、血管密度減少和腦血流量降低，因此推測(cè)，高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病的組織病理學(xué)進(jìn)展呈時(shí)間依賴性，即早期出現(xiàn)紅細(xì)胞淤積，而晚期隨微血管內(nèi)血栓堵塞的發(fā)生，紅細(xì)胞淤積相對(duì)減少。對(duì)比高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病和高血壓相關(guān)腦小血管病的動(dòng)物模型，二者在組織病理學(xué)上存在明顯的異同。相似之處在于：（1）血管內(nèi)皮細(xì)胞激活相關(guān)紅細(xì)胞貼壁、聚集是小血管壁損傷的起點(diǎn)事件，因此兩種疾病模型早期均可見(jiàn)紅細(xì)胞淤積；此后，紅細(xì)胞持續(xù)凝結(jié)并伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不斷加速，直至血管腔內(nèi)出現(xiàn)纖維素血栓，是腦小血管病進(jìn)入最終階段的標(biāo)志。（2）兩種疾病模型的小血管壁損傷在不同腦區(qū)之間無(wú)明顯差異，且不局限于某些特定腦區(qū)如

19、基底節(jié)或白質(zhì)。不同之處在于，高血壓相關(guān)腦小血管病在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域存在廣泛的血-腦屏障功能障礙，并伴大量腦微出血；高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病的血-腦屏障損傷極輕微且僅局限于白質(zhì)，并未見(jiàn)任何腦微出血的發(fā)生。因此，高血壓和高膽固醇血癥均可發(fā)生腦小血管閉塞，但腦小血管破裂更多發(fā)生于高血壓。高膽固醇血癥與腦微出血負(fù)荷之間的這種負(fù)相關(guān)關(guān)系可能是高膽固醇血癥引起的小血管壁增厚和小動(dòng)脈粥樣硬化所致，管壁增厚可降低小血管脆性，使其免于破裂出血。4.高膽固醇血癥及他汀類調(diào)脂藥與腦出血之間的關(guān)系關(guān)于高膽固醇血癥與急性缺血性卒中的研究較多，一致性結(jié)論是血漿高膽固醇水平與急性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，他汀類調(diào)脂藥可使高

20、膽固醇血癥患者在級(jí)和級(jí)預(yù)防中獲益，因此，他汀類藥物強(qiáng)化調(diào)脂治療成為缺血性卒中臨床指南中治療的基石。然而，高膽固醇血癥不易引起腦小血管破裂，那么他汀類藥物調(diào)脂治療是否影響腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呢？早在2012年，McKinney和Kostis納入31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)計(jì)91588例應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥和91215例未應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的腦出血患者，Meta分析顯示，二者腦出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.08，95%CI：0.881.32；P=0.47），且腦出血風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C水平或降低程度無(wú)關(guān)聯(lián)性。Lei等認(rèn)為，腦出血發(fā)病前曾應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的患者住院期間以及發(fā)病第30和90天病死率并未降低（OR=0.85，95%CI：0.701.03）、預(yù)后不良改良Rankin量表（mRS）評(píng)分36發(fā)生率并未減少（OR=0.93，95%CI：0.721.18）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腦出血前應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥對(duì)基線血腫量無(wú)明顯影響（SMD=2.16，95%CI：11.4315.76），住院期間應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥則可降低住院期間以及發(fā)病第1、3、6和12個(gè)月病死率（OR=0.37，95%CI：0.280.50）。近年來(lái)，關(guān)于高膽固醇血癥、他汀類調(diào)脂藥與腦出血的關(guān)系又有不同的發(fā)現(xiàn)。2019年，Ma等在Neurology發(fā)表前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，針對(duì)中國(guó)河北省唐山市101510名社區(qū)常住居民