膠原復合材料在口腔骨缺損中的應用及研究進展（全文）

1、納米羥基磷灰石/膠原復合材料在口腔骨缺損中的應用及研究進展炎癥、外傷、腫瘤、先天性畸形以及牙周炎等均可導致口腔骨缺損，不僅影響美觀，還會造成咀嚼、吞咽功能障礙，甚至嚴重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康。目前，修復骨缺損的主要方式是植骨或增加骨量，即在骨缺損區(qū)植入骨替代材料。臨床常用的骨替代材料包括自體骨、同種異體骨和人工合成骨替代材料等，但它們都存在一些局限性，如自體骨來源有限、供區(qū)部位創(chuàng)傷痛發(fā)生率高；同種異體骨存在免疫排斥反應、疾病交叉感染等問題；生物陶瓷脆性大、韌性弱；高分子聚合物力學性能差等。近年來，隨著仿生學的不斷發(fā)展，仿生材料逐漸成為口腔材料學領(lǐng)域的研究熱點。納米羥基磷灰石/膠原復合材料

2、（nano-hydroxyapatite/collagencomposite，nHAC）由納米羥基磷灰石（nano-hydroxyapatite，nHA）和型膠原組成，以型膠原為模板，依據(jù)自組裝技術(shù)，通過仿生礦化過程制備，具有與天然骨組織相同的化學成分和微觀結(jié)構(gòu)，并且因其具有良好的生物相容性、骨傳導性、骨誘導性和生物降解性等特點，被廣泛應用于拔牙后位點保存、牙周組織再生、種植骨量不足以及口腔頜面骨缺損修復等方面。本文將圍繞nHAC的組成、性能、臨床應用及研究進展等幾個方面進行綜述。1.nHAC的組成天然骨是一種由無機礦物羥基磷灰石和有機大分子型膠原規(guī)則排列所形成的多級有序的復合材料，即由相互平

3、行的膠原分子按67nm的周期交錯排列構(gòu)成骨支架，羥基磷灰石晶體在膠原纖維形成的40nm間隙內(nèi)成核并生長，從而組裝成精巧而復雜的分級結(jié)構(gòu)。生物礦化在自然界中普遍存在，分為生物體內(nèi)大分子的預組織、界面分子識別、生長調(diào)控和細胞加工4個階段，該過程賦予骨組織高度有序的納米羥基磷灰石與膠原纖維矩陣分子級別的獨特組裝，使天然骨具有良好的生物活性和優(yōu)異的機械性能。而骨組織的仿生礦化是指無細胞參與的情況下，體外模擬骨組織中羥基磷灰石、膠原有序排列的復雜結(jié)構(gòu)層次，在纖維內(nèi)定向生長以形成在組成、結(jié)構(gòu)和功能上均高度仿生的復合材料的過程。隨著對生物礦化過程了解的不斷深入，利用生物礦化方法制備在結(jié)構(gòu)和功能上與天然骨組織

4、相似的生物材料用于骨缺損的修復與治療成為最具潛力的研究方向。nHAC即是一種基于仿生觀念制成的有機分子調(diào)控無機生長的骨移植材料，具備天然骨組織化學組成和微觀結(jié)構(gòu)。2.nHAC的性能天然骨主要由羥基磷灰石和膠原纖維組成。羥基磷灰石與骨組織結(jié)構(gòu)相似，具有優(yōu)異的生物活性、生物相容性、骨傳導性以及無毒、無免疫原性，但作為骨移植材料機械性能較差，而人工合成的nHA更接近天然骨的無機成分，表現(xiàn)出更優(yōu)異的生物學特性。膠原是天然骨結(jié)構(gòu)蛋白中的重要組成成分，可影響細胞生長、黏附和增殖，促進礦物質(zhì)沉積，誘導組織產(chǎn)生趨化因子，具有可降解、無毒、低免疫原性等特性。單獨的成分并不能體現(xiàn)骨骼出色的機械性能，因此，依據(jù)仿生

5、礦化理論，nHA與膠原復合可更好地模擬天然骨的復雜結(jié)構(gòu)?；趯μ烊还墙M織及其形成過程的理解，已經(jīng)進行了許多研究來制備并開發(fā)模仿天然骨的仿生骨替代材料，并且具有一系列特性，如：高孔隙率、機械穩(wěn)定性、生物相容性和生物降解性。大量的體外和動物研究已經(jīng)證實，該材料在體外和體內(nèi)都顯示出良好的生物活性、生物相容性、生物降解性、高度骨誘導性，以及促進骨修復和再生的特性。2.1生物相容性與機械穩(wěn)定性良好的生物相容性和機械穩(wěn)定性是生物材料應用于臨床的基礎(chǔ)和前提。nHAC由于其生物相似性和生物相容性而被廣泛應用于骨組織工程。Qiu等研究發(fā)現(xiàn)，致密礦化膠原（MC）的外觀和密度與天然皮質(zhì)骨相似，其組成與X射線衍射證實

6、的動物皮質(zhì)骨相一致；機械性能檢測結(jié)果表明，其抗壓強度與人的皮質(zhì)骨相當，彈性模量與人的松質(zhì)骨一致；同時，在體外細胞實驗和體內(nèi)植入試驗均證實該材料具有良好的生物相容性和機械穩(wěn)定性。2.2生物降解性nHAC由nHA和膠原組成，由于nHA具有小尺寸效應和表面效應，使其易于通過體液介導的溶解或細胞介導的吸收過程而被降解，因此nHAC被稱為是一種可生物降解的骨替代材料。Sharma等使用一系列成像、化學成分和熱分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，nHAC支架對于骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）的黏附、生長和分化表現(xiàn)出合適的剛度和孔徑，其緩慢的降解過程使支架能夠在較長的時間內(nèi)促進骨骼生長。2.3成骨活性nHAC具有良好的骨傳導、骨

7、誘導及成骨性。相關(guān)研究結(jié)果均表明，nHAC更能促進成骨細胞的存活和增殖，成骨特異性標志物的表達更顯著。Kubasiewicz-Ross等通過構(gòu)建大鼠顱骨缺損模型，分析對比術(shù)后8周Bio-Oss組、nHA+-磷酸三鈣組、nHA組和nHAC組的Micro-CT和組織學評估，發(fā)現(xiàn)nHAC組表現(xiàn)出更好的骨再生。Hatakeyama等研究使用冷凍干燥和脫水熱交聯(lián)技術(shù)制備nHA/豬I型膠原復合物，在體外進行人成骨細胞培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）等的表達明顯增加，即成骨分化顯著。3.nHAC的臨床應用及研究進展對于炎癥、

8、外傷、腫瘤、嚴重牙周病等導致的骨缺損，傳統(tǒng)的治療方法僅是使病變終止，未對缺損的骨組織進行修復與治療，而骨移植是一種將自體骨或移植材料置于骨折或缺損處來刺激骨組織再生的外科手術(shù)方法。利用仿生礦化原理，已開發(fā)出許多自組裝結(jié)構(gòu)的nHAC用于修復骨缺損。3.1nHAC在拔牙后位點保存中的應用拔牙后牙槽嵴的高度和寬度將大大降低，為確保足夠的骨量用于后期修復治療，拔牙后位點保存已成為減少骨吸收趨勢的流行方法。Wang等在成年犬拔除第二前磨牙后的拔牙窩內(nèi)植入nHAC，術(shù)后1、3、6個月的影像學檢查可見明顯的骨再生。孫翼等將nHAC植入拔除下頜第三前磨牙犬的牙槽窩內(nèi)，并覆蓋新型礦化膠原膜，術(shù)后3個月牙槽窩水平

9、寬度和新骨小梁結(jié)構(gòu)參數(shù)均明顯增高，表明nHAC可起到減緩牙槽嵴吸收、誘導新骨再生、保存牙槽嵴的作用。3.2nHAC在牙周組織再生中的應用在牙周缺損的組織再生中，引導性組織再生（guidedtissueregeneration，GTR）技術(shù)已在臨床中得到廣泛應用。閆永發(fā)等將nHAC復合材料植入牙周炎患者骨下袋患牙的骨缺損內(nèi)，術(shù)后6個月復查發(fā)現(xiàn)牙周探診深度（probingdepth，PD）、臨床附著喪失（clinicalattachmentloss，CAL）、牙齒松動度等各項指標，與術(shù)前比較均有明顯降低；術(shù)后3個月X線片顯示骨密度增高，并與周圍骨界限不清，術(shù)后6個月骨密度明顯增高。Calvo-Gu

10、irado等通過動物實驗也證明了新一代nHAC膜在GTR手術(shù)中的促進骨再生作用。3.3nHAC在種植骨量不足方面的應用上頜后牙缺失常導致牙槽嵴的垂直骨量不足，無法滿足種植體的植入要求，上頜竇底提升術(shù)可進一步擴大上頜后牙區(qū)種植的實際適應證。Lopez等將nHAC用于上頜竇底提升術(shù)中，2例經(jīng)過牙周基礎(chǔ)治療的慢性牙周炎患者，拔除不能保留的松動牙6個月后進行上頜竇底提升術(shù)同期植入種植體，結(jié)果顯示骨體積增加量6mm。3.4nHAC在頜面外科的應用頜骨的外傷、腫瘤或頜面外科的手術(shù)常會造成牙槽骨的大面積缺損，雖然牙槽骨具有活躍且良好的骨修復和改建能力，但大范圍的缺損仍需骨移植。Fukui等將nHAC植入兔下頜骨缺損模型中，植入后3周組織學可發(fā)現(xiàn)早期的骨組織反應，可見新骨形成和材料降解。李冬梅等將nHAC植入豬下頜骨骨缺損模型，結(jié)果表明該材料可促進豬下頜骨缺損的愈合，并提高血管內(nèi)皮生長因子的表達水平。綜上所述，本文對nHAC的組成、性能、臨床應用與研究進展進行了詳細闡述，由于其具有與天然骨組織相似的生物活性、良好的生物相容性、優(yōu)異的骨誘導性以及穩(wěn)定的力學特性，因而具有廣闊應用前