特發(fā)性肺纖維化的診斷進(jìn)展

1、一、特發(fā)性肺纖維化概念的新認(rèn)識 特發(fā)性肺纖維化是指一組病因不明的間質(zhì)性肺疾病(ILD , interstitial lung disease)，組織學(xué)上以肺泡炎和進(jìn)行性間質(zhì)纖維化為特征。以往所謂ILD的“間質(zhì)”，是從解剖學(xué)上的肺間質(zhì)出發(fā)并與肺實質(zhì)的病變（主要是病原體引起的肺炎）相區(qū)別而命名。當(dāng)初臨床理解的ILD病變靶位于肺間質(zhì)，而忽視了ILD的肺泡病變。特發(fā)性肺纖維化概念的新認(rèn)識 關(guān)于ILD的定義幾經(jīng)變化，近年來從肺間質(zhì)病理解剖學(xué)研究中更為明確：ILD主要是以侵犯肺泡單位（肺泡壁和肺泡腔）和肺泡周圍組織的一組疾病群。這里所指的慢性間質(zhì)性肺疾病的間質(zhì)，除解剖學(xué)上的間質(zhì)外，還要包括屬于肺實質(zhì)的肺泡

2、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間胚細(xì)胞及周圍結(jié)締組織基質(zhì)成分。ILD的病變部位不僅限于肺泡壁，也可以波及終未細(xì)支氣管領(lǐng)域。 由此可見ILD是整個肺實質(zhì)受累的疾病，從某種意義上也可以將ILD理解為彌漫性肺實質(zhì)疾?。―PLD）。IPF的同義語 隱原性致纖維化性肺泡炎 CFA 彌漫性間質(zhì)性肺炎 DIP 彌漫性肺間質(zhì)纖維化 DIPF 彌漫性致纖維化性肺泡炎DFP 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎IIP二、特發(fā)性肺纖維化分型（一）臨床分型 急性型 亞急性型 慢性型急性型 急性起病(1-2周內(nèi)），極度呼吸困難、紫紺、干咳，很快發(fā)展為呼吸衰竭，死亡率極高。 X線表現(xiàn)：雙肺彌漫性間質(zhì)影像，以網(wǎng)狀細(xì)結(jié)節(jié)影或磨玻璃陰影為特點(diǎn)。短期內(nèi)可

3、見融合性炎癥影像。 病理特點(diǎn)為彌漫性肺泡損傷（DAD）。其病理過程分為急性期（亦稱滲出期，發(fā)病1周內(nèi)出現(xiàn)）和機(jī)化期（亦稱增殖期；發(fā)病l2周后出現(xiàn)）。急性型 急性期：病理特點(diǎn)為肺泡上皮和上皮基底膜損傷，成纖維細(xì)胞以及炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔內(nèi)，在受損傷的肺泡壁上可見型肺泡上皮的再生已替代了型肺泡上皮。此期最具有特征性的變化是由脫落的上皮細(xì)胞和纖維蛋白所構(gòu)成的透明膜充填在肺泡腔內(nèi)。 機(jī)化期：特點(diǎn)是肺泡腔內(nèi)及肺泡隔內(nèi)呈現(xiàn)纖維化并有顯著的肺泡間隔增厚，但膠原的沉積較輕且疏松。此外還有細(xì)支氣管上皮鱗狀上皮化生和中小動脈機(jī)化性血栓。亞急性型 發(fā)病年齡以4060歲之間為多，起病相對隱襲，病程多在26個月以內(nèi)，發(fā)病

4、時有類似感冒癥狀，干咳、呼吸困難。查體時，雙肺聽到吸氣末捻發(fā)音，一般無杵狀指（趾）。 X線最多見的表現(xiàn)是：雙側(cè)斑片狀浸潤影，多為彌漫性大葉分布，個別亦有磨玻璃樣改變。后期也發(fā)現(xiàn)有線狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像，通常不出現(xiàn)蜂窩肺。亞急性型 病理改變屬于肉芽腫型，肺泡腔內(nèi)纖維化均局限在部分肺泡腔內(nèi)，與正常肺泡界限分明，即便是形成機(jī)化，也同樣與正常肺泡的化分甚為清晰。此型的病理變化經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療，完全可以消除，肺纖維化具有可逆性。 慢性型 中年以上發(fā)病，起病隱襲，臨床經(jīng)過為慢性過程。主要表現(xiàn)為干咳，活動后氣短，50患者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)有帛裂音和杵狀指（趾）。 X線改變?yōu)榉稳莘e減小，線狀、網(wǎng)狀陰影,磨玻璃樣改變及

5、不同程度的蜂窩肺。 病理改變特點(diǎn)是肺泡腔內(nèi)完全纖維化，病理過程緩慢，肺泡炎癥上皮基底膜破壞肺泡腔內(nèi)纖維化最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，形成肺纖維化和囊泡樣蜂窩肺。（二）病理分型 1975年Liebew首次提出IPF 5種經(jīng)典的組織學(xué)分類，即：普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）； 脫屑型間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）； 閉塞性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎（bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP）； 淋巴性間質(zhì)性肺炎（Lymph

6、aid interstitial pneumonia，LIP）； 巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（giant-cell interstitial pneumonia，GIP）。（二）病理分型 1998年Katzenstein和Myers，結(jié)合新近研究提出了IPF新的病理分型。即： UIP（普通型間質(zhì)性肺炎 usual interstitial pneumonia） DIPRBILD（脫屑型間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎） 急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP） 非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NS

7、IP）。 UIP 常見于中年人，男/女2：1，起病隱襲，多為慢性經(jīng)過，表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難。全身癥狀有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛及體重下降。查體： 50患者發(fā)現(xiàn)有柞狀指（趾）和Velcro羅音。急性加重期類似AIP的臨床表現(xiàn)。 實驗室檢查ESR增快，ANA（），RF（）等。 X線表現(xiàn)肺容積減少，線狀、網(wǎng)狀陰影，磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩肺。UIP 病理改變：以不均一、分布多變的間質(zhì)改變?yōu)樘卣?。間質(zhì)纖維化，間質(zhì)炎癥及蜂窩肺改變與正常組織間呈灶狀分布，交替出現(xiàn)。由成纖維細(xì)胞灶，伴有膠原沉積癥的瘢痕化和蜂窩樣變組成不同時相病變，共同構(gòu)成診斷UIP的重要特征。 UIP預(yù)后不良，死亡率5970，平均生存

8、期286年。DIP/RBILD 男性多發(fā)，男/女2：1，起病隱襲，干咳、進(jìn)行性氣短。半數(shù)病人有杵狀指（趾）。肺功能呈限制性通氣功能障礙，彌散功能降低，但不如 UIP顯著。 影像學(xué)上 l4出現(xiàn)雙肺基底部呈模糊，磨玻璃樣改變，后期也有線狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。與UIP不同的是DIP通常不出現(xiàn)蜂窩樣變。60病人對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。DIP/RBILD 病理組織學(xué)改變：肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞（AM）均勻分布，見散在多核巨細(xì)胞，伴輕、中度肺泡間隔增厚。低倍鏡下各視野總體觀呈單一均勻性分布（與UIP分布的多樣性形成鮮明對比）。AM聚積以細(xì)支氣管周圍氣腔明顯，遠(yuǎn)端氣腔可不受累（RBILD）。AIP 起病急

9、劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，繼之很快進(jìn)入呼吸衰竭。多數(shù)病例發(fā)病前有“感冒”樣癥狀，半數(shù)以上病人有發(fā)熱。 肺部影像上表現(xiàn)為彌漫性雙側(cè)網(wǎng)狀、細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣陰影。 AIP預(yù)后不良，死亡率極高，可達(dá)5088（平均為62），生存期很短，多在l2個月內(nèi)死亡。AIP 病理改變可分急性（滲出期）和機(jī)化期（增殖期）。 滲出期病理特點(diǎn)：肺泡上皮、上皮基底膜損傷，炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔，型肺泡上皮細(xì)胞再生并替代I型肺泡上皮細(xì)胞，可見灶狀分布的透明膜形成并充填在肺泡腔內(nèi)。另可見肺泡間隔水腫和肺泡腔內(nèi)出血。 機(jī)化期：肺泡腔內(nèi)及間隔呈現(xiàn)纖維化改變，肺泡間隔顯著增厚，主要由增生的纖維母細(xì)胞和肌纖維細(xì)胞組成，伴有輕度膠原沉積

10、。 從病理改變上看AIP與ARDS機(jī)化期病理相同，有人稱AIP是原因不明的ARDS。NSIP 可發(fā)生于任何年齡，男女1：1.4，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短，10%患者有發(fā)熱。 NSIP預(yù)后較好。 肺CT特征性所見：雙肺斑片狀磨玻璃影。 病理改變?yōu)榉闻荼诿黠@增厚，含有不同程度的炎癥與纖維化。病變可以灶狀，間以未受波及的肺組織，但病變在時相上是均一的。 NSIP特點(diǎn)是：肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合構(gòu)成慢性炎癥細(xì)胞浸潤。臨床分型與病理分型的關(guān)系 屬于急性型ILD有ARDS、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）和慢性型急性惡化。 亞急性型多見于過敏性肺炎、BOOP等疾病。病理學(xué)分類中的呼吸性細(xì)支氣管炎/間質(zhì)性肺

11、炎（DIP/RBILD）和非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）屬于亞急型臨床分型之中。 普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）屬于慢性型ILD。特發(fā)性肺纖維化的無創(chuàng)傷性診斷方法 高分辨CT 肺功能檢查 支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查高分辨CT (HRCT) IPF在HRCT的基本改變有： 磨玻璃樣改變 不規(guī)則線狀或網(wǎng)狀影 牽引性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張 斑片狀實變影 小結(jié)節(jié)影 蜂窩樣改變。HRCT表現(xiàn)與病理類型的關(guān)系 UIP:特征為雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變，且在肺外周部和下葉更顯著。 DIP: 以雙側(cè)磨玻璃樣影為主要特征，病變在分布上與UIP相似。 AIP的主要特征為彌漫性分布的雙側(cè)氣腔實變影，以中下肺為著，常伴

12、有雙側(cè)片狀或彌漫的磨玻璃樣影。HRCT表現(xiàn)與病理類型的關(guān)系 NSIP的特征為雙肺磨玻璃樣影，呈片狀分布，更多見于胸膜下區(qū)域，常伴小片實變影?？梢姷讲灰?guī)則線狀影及牽引性支氣管擴(kuò)張。HRCT、臨床表現(xiàn)與病理類型的關(guān)系 以磨玻璃樣變或片狀實變?yōu)橹鞫春喜恳灾夤軘U(kuò)張時，相當(dāng)于組織學(xué)的“活動性”或“細(xì)胞性”病變，對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。 以不規(guī)則線狀、網(wǎng)狀影和蜂窩樣變?yōu)橹鲿r，提示病變以纖維化為主，通常對糖皮質(zhì)激素治療無效，預(yù)后較差。肺功能檢查肺間質(zhì)病的肺功能特征為：1、限制性通氣功能障礙2、氣體交換（彌散）障礙3、肺功能檢查正常或有阻塞性通氣功能障礙不能作為排除肺間質(zhì)病的依據(jù)。限制性

13、通氣功能障礙 肺活量（VC）減少 FEV1/FVC正常或增高氣體交換（彌散）障礙 V/Q比例失調(diào) DLCO降低運(yùn)動肺功能 (A-a)DO2（肺泡-動脈血氧分壓差）顯著增加支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查（1）反映膠原蛋白代謝改變的指標(biāo) 膠原蛋白 PP（2）反映糖蛋白成分改變的指標(biāo) FN LN 軟骨粘連蛋白（3）反映蛋白多糖改變的指標(biāo)：糖胺多糖（酸性粘多糖、氨基多糖） 透明質(zhì)酸 硫酸軟骨素 肝素 硫酸角質(zhì)素支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查（4）彈性蛋白（5）Ig和IC（6）ACE（7）細(xì)胞分類（8）氧自由基（9）KL-6（唾液酸化糖抗原）（10）羥脯氨酚（11）其他 TNF 磷脂膠原蛋白 膠原蛋白占人體蛋白

14、總量的1/3，目前已發(fā)現(xiàn)12種，肺內(nèi)主要有、型膠原蛋白，早期型含量增多，晚期型增多。 增多的機(jī)制： 促膠原生成的因子增多 膠原酶減少PP（ 型前膠原末端蛋白肽） ILD患者PP增高，可作為判斷活動性的指標(biāo)。 BALF中的PP被認(rèn)為是肺纖維化的標(biāo)記物。 特異性不強(qiáng)。纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N） FN有纖維母細(xì)胞趨化因子作用。 ILD患者BALF中FN增高。 有助于活動性、臨床分期的判斷。透明質(zhì)酸酶（HA） 肺泡周圍間質(zhì)內(nèi)有HA的聚集。 HA的作用： 調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、粒細(xì)胞的吞噬功能； 趨化AM； 吸收水分。唾液酸化糖抗原（KL-6） ILD患者KL-6升高且與活動性顯著相關(guān)。 KL

15、-6的敏感性達(dá)90%。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 是目前公認(rèn)的輔助診斷結(jié)節(jié)病和判斷疾病活動性的標(biāo)記物。 在其他 ILD中也有升高。細(xì)胞學(xué)分類根據(jù)BALF的成分，可將ILD分為兩類：1、中性粒細(xì)胞性肺泡炎 中性粒細(xì)胞占5%50%（正常15%以上（正常7%），主要包括結(jié)節(jié)病、過敏性肺泡炎、鈹中毒等。細(xì)胞學(xué)分類 BALF中以淋巴細(xì)胞增多為主者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，預(yù)后也相應(yīng)較好；而以中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞增多為主者，糖皮質(zhì)激素的效果不如細(xì)胞毒性藥物，這些病人預(yù)后較差。 BALF中的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)并不能反映疾病的活動度。細(xì)胞學(xué)分類 不同類型的IPF病人BALF中的T細(xì)胞亞群也有

16、差異。NSIP患者通常CD4/CD8比例倒置，平均為063，在以炎癥為主的患者倒置通常更為明顯，可達(dá)03；UIP患者CD4/CD8平均為165。氧自由基 IPF患者 BALF中谷胱甘肽含量下降。 IPF患者AM氧自由基產(chǎn)生明顯升高。IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價 IPF是病因不明的慢性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式，其病理學(xué)特征為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）。由于病變局限于肺部，診斷IPF的同時需排除其他不同組織類型的 ILD（如 DIP、 RBILD、 NSIP、AIP和BOOP等）。常常需要外科手術(shù)開胸肺活檢，從標(biāo)本中特殊組織學(xué)所見排除類似IPF的其他異質(zhì)性疾病。然而，外科開胸肺活檢畢竟是一種創(chuàng)

17、傷性檢查手段，具有一定潛在危險性和并發(fā)癥，而且確診后疾病可治性和有效性均有一定局限。使醫(yī)生選用或病人接受此項侵襲性檢查陷入困境。IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價 美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會近期聯(lián)合提出無創(chuàng)性IPF最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括四項主要標(biāo)準(zhǔn)和四項次要標(biāo)準(zhǔn)： 主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）除外其他已知原因的ILD；（2）肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙；（3）胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，少伴有磨玻璃影；（4）經(jīng)TBLB或BAL不支持其他肺病的診斷。 次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50歲；（2）隱匿起病，或無法解釋的進(jìn)行性呼吸困難；(3)病程3個月；（4）雙肺聽到吸氣性帛裂音

18、。 臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3條次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IPF。IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價 在非創(chuàng)性診斷IPF標(biāo)準(zhǔn)中，值得提出的是HRCT和BAL檢查在IPF的診斷中有著重要意義。它們的表現(xiàn)與疾病的發(fā)展過程及病理改變顯示有一定的相關(guān)。IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價 IPF肺部HRCT上可見病變分布于兩下肺野的周邊部，早期可見小結(jié)節(jié)和磨玻璃樣改變，為早期活動性肺泡炎的表現(xiàn)。晚期則可見網(wǎng)織影、蜂窩影及牽引性支氣管擴(kuò)張和肺大泡形成。經(jīng)驗豐富的影像學(xué)醫(yī)生通過閱讀胸部HRCT診斷UIP的準(zhǔn)確率能達(dá)到90%以上。IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價 支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞成分的檢測，雖然不能作為

19、診斷IPF的特異性指標(biāo)，但BALF中細(xì)胞成分相對比例變化有助于劃分和縮小ILD的診斷和鑒別診斷范圍。有創(chuàng)性診斷方法肺組織活檢 肺 活 檢 的 方 式 可 分 為 經(jīng) 支 氣 管 肺 活 檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）和外科開胸肺活檢（open lung biopsy，OLB）兩大類。近年來經(jīng)胸腔鏡肺活檢尤其是電視引導(dǎo)下的胸腔鏡肺活檢（video assisted thoracoscopic lung biopsy，VATS肺活檢）的開展，使外科肺活檢更便于進(jìn)行。與開胸肺活檢相比，VATS肺活檢窺視范圍廣，損傷小，病人易于接受并能縮短術(shù)后住院時間。開胸肺活檢

20、的指征年齡在65歲以下；無家族史，無明確結(jié)締組織病；病情進(jìn)展較快或伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦等系統(tǒng)性癥狀；有咯血、反復(fù)氣胸、外周血管炎或不能解釋的肺動脈高壓；影像學(xué)表現(xiàn)不典型：X線胸片或CT上以磨玻璃樣變或斑片結(jié)節(jié)狀影為主；或是分布上的不典型，如：以上肺葉為主或呈單側(cè)或中心性分布；肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大；有胸膜炎或胸膜增厚。開胸肺活檢的指征及禁忌 對于高齡（65歲以上）患者，或心肺功能極差，安靜時亦有明顯低氧的病人，手術(shù)風(fēng)險較大，通常不提倡外科肺活檢。 為了排除一些特殊疾病，可考慮行經(jīng)支氣管肺活檢或支氣管肺泡灌洗。 不愿意接受有創(chuàng)性檢查的病人，可先做經(jīng)驗性治療，如治療無效則再次動員肺組織活檢。肺活檢方

21、法的評價 TBLB受取材部位和標(biāo)本量的限制，對彌漫性肺疾病的診斷價值有限，只能對25的病例作出診斷。 經(jīng)支氣管肺活檢至少應(yīng)取46塊組織，及時用福爾馬林液固定，以免組織干燥萎陷，影響觀察。肺活檢方法的評價 開胸肺活檢是診斷IPF的最可靠標(biāo)準(zhǔn)，可使9095的病例得到確診。肺活檢所取得的標(biāo)本不僅要有足夠的量，還應(yīng)具有足夠的代表性，因此對活檢的部位也有要求。一般要求取2塊肉眼觀察正常的肺組織，一塊緊鄰明顯病變部位，另一塊則遠(yuǎn)離病變部位。沒有明顯病變或以終末期病變?yōu)橹鞯臉?biāo)本均屬非特異性，沒有診斷價值。肺活檢方法的評價 開胸肺活檢或經(jīng)胸腔鏡肺活檢的標(biāo)本大小要求在膨脹后能達(dá)到411.5cm2。 就所取得標(biāo)本

22、的質(zhì)量而言，VATS肺活檢和OLB的效果相當(dāng)。病情穩(wěn)定者可采用VATS肺活檢，而上呼吸機(jī)的病人則以開胸肺活檢為宜。再 見！一、特發(fā)性肺纖維化概念的新認(rèn)識 特發(fā)性肺纖維化是指一組病因不明的間質(zhì)性肺疾病(ILD , interstitial lung disease)，組織學(xué)上以肺泡炎和進(jìn)行性間質(zhì)纖維化為特征。以往所謂ILD的“間質(zhì)”，是從解剖學(xué)上的肺間質(zhì)出發(fā)并與肺實質(zhì)的病變（主要是病原體引起的肺炎）相區(qū)別而命名。當(dāng)初臨床理解的ILD病變靶位于肺間質(zhì)，而忽視了ILD的肺泡病變。急性型 急性期：病理特點(diǎn)為肺泡上皮和上皮基底膜損傷，成纖維細(xì)胞以及炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔內(nèi)，在受損傷的肺泡壁上可見型肺泡上皮的再生已替代了型肺泡上皮。此期最具有特征性的變化是由脫落的上皮細(xì)胞和纖維蛋白所構(gòu)成的透明膜充填在肺泡腔內(nèi)。 機(jī)化期：特點(diǎn)是肺泡腔內(nèi)及肺泡隔內(nèi)呈現(xiàn)纖維化并有顯著的肺泡間隔增厚，但膠原的沉積較輕且疏松。此外還有細(xì)支氣管上皮鱗狀上皮化生和中小動脈機(jī)化性血栓。（二）病理分型 1998年Katzenstein和Myers，結(jié)合新近研究提出了IPF新的病理分型。即： UIP（普通型間質(zhì)性肺炎 usual interstitial pneumonia） DIPRBILD（脫屑型間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎） 急性間質(zhì)性肺炎（acute i