[doc] 頭孢西丁開(kāi)發(fā)前景廣闊

1、頭孢西丁開(kāi)發(fā)前景廣闊?28?中國(guó)醫(yī)藥情報(bào)92004年第10卷第3期synagis銷(xiāo)售6.3億美元,genentech的herceptin(trastuzumab)為4億美元,idec的rituxan和zevahn(ibritumomabtixuetan)分別為3.59億和5500美元.排前10名的生物技術(shù)公司當(dāng)中,預(yù)計(jì)2007年抗體銷(xiāo)售額增長(zhǎng)到62億美元,包括genentech公司的xolair(omalizum一?研究與開(kāi)發(fā)?ab)和raptiva(efalizumab),到時(shí)銷(xiāo)售達(dá)到7.48億和3.53億美元.參考文獻(xiàn)1chemicalmarketreporter2003.06.16fr2

2、32chemicalmarketreporter2003.12.8fr312頭孢西丁開(kāi)發(fā)前景廣闊陳小勇彭潤(rùn)濤江宇張展李述平陳穎張潤(rùn)峰(重慶人本藥物研究院400041)頭孢西丁(cefocitin)為內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,由美國(guó)默沙東公司開(kāi)發(fā),1974年上市;抗菌作用和抗菌譜同第二代頭孢菌素,但對(duì)厭氧菌特別是脆弱擬桿菌的作用更強(qiáng),對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定.臨床上用于腹膜炎和其它腹腔內(nèi),盆腔內(nèi),婦科感染,敗血癥,心內(nèi)膜炎,尿路感染(包括淋病),呼吸道感染,骨關(guān)節(jié)感染,皮膚軟組織感染.目前由于頭孢菌素的細(xì)菌耐藥性不斷上升,因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了許多醫(yī)藥專(zhuān)家的重視.1開(kāi)發(fā)依據(jù)1.1市場(chǎng)需

3、求內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的發(fā)現(xiàn)與使用是人類(lèi)臨床藥物治療學(xué)的重大進(jìn)展之一,因其抗菌作用強(qiáng),臨床療效高,毒性低,過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少見(jiàn)等優(yōu)點(diǎn)而受到患者和醫(yī)生的歡迎,從而在抗感染藥物中占據(jù)主要地位.我國(guó)十大城市入網(wǎng)醫(yī)院19961998年的購(gòu)藥總額統(tǒng)計(jì)中,內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素份額最大,占2/3強(qiáng).其中頭孢菌素類(lèi)抗生素購(gòu)入金額占抗感染藥近1/2的份額,穩(wěn)居”霸主”地位,購(gòu)藥金額年均增長(zhǎng)23.23,1998年突破了ll億元.由此可見(jiàn)此類(lèi)藥物在滿足臨床用藥需求,防病治病的重要性.隨著內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的廣泛應(yīng)用,刺激了細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的能力,從而產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶使內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素水解開(kāi)環(huán)失活.迄今為止報(bào)道的內(nèi)酰胺酶已超過(guò)190種,但

4、其種類(lèi)和數(shù)量仍以驚人的速度在發(fā)展著.鑒于此,對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的品種必將受到歡迎,這是藥物發(fā)展的方向.頭孢西丁為頭霉素類(lèi)半合成抗生素,化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相仿.因抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素相同,多歸于第二代頭孢菌素.我國(guó)目前尚無(wú)此產(chǎn)品,僅靠進(jìn)口.1996年十大城市入網(wǎng)醫(yī)院購(gòu)人頭孢西丁金額占內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素總額份額的0.573.因頭孢西丁具有對(duì)內(nèi)酰胺酶極大的穩(wěn)定性,故其具有巨大的市場(chǎng)潛力,一旦國(guó)產(chǎn)化必將給廠家?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益.1.2醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的使命頭孢西丁自1974年用于臨床,近30年來(lái)已被公認(rèn)為是一較好的品種.長(zhǎng)期以來(lái)由于藥品專(zhuān)利保護(hù)限制,我國(guó)依靠進(jìn)口.據(jù)統(tǒng)計(jì),僅1995年我國(guó)進(jìn)口頭孢菌素類(lèi)抗生

5、素就達(dá)542噸,為此花費(fèi)了國(guó)家大量的外匯,且增加了藥品價(jià)格.現(xiàn)頭孢西丁的專(zhuān)利已過(guò)期,其研究開(kāi)發(fā)工中國(guó)醫(yī)藥情報(bào))2oo4年第1o卷第3期?29?作已擺上日程.目前我國(guó)生產(chǎn)的頭孢菌素類(lèi)抗生素在品種結(jié)構(gòu)上不合理,不是第一代就是第三代,缺乏像頭孢西丁這樣的具有抗菌譜均衡,對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的第二代品種.因此,盡早開(kāi)發(fā)我國(guó)的第二代頭孢菌素類(lèi)產(chǎn)品,以替代進(jìn)口,已成為我國(guó)制藥行業(yè)的一項(xiàng)神圣使命.1.3頭孢西丁的優(yōu)勢(shì)頭孢西丁為頭霉素c的衍生物,多數(shù)學(xué)者將其歸為第二代頭孢菌素.據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,頭孢西丁與其他頭孢菌素相比,具有以下優(yōu)勢(shì):(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特本品為內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與頭孢菌素相仿,但其頭孢烯母核的7

6、位碳上有甲氧基.該甲氧基處于”反式”,能阻礙p一內(nèi)酰胺酶接近內(nèi)酰胺環(huán),減低酶對(duì)藥物的親和,從而保護(hù)內(nèi)酰胺環(huán)不被破壞.(2)針對(duì)內(nèi)酰胺酶目前隨著青霉素和頭孢菌素等內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的廣泛大量使用,促使抗生素的耐藥性逐漸增高.細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要原因是產(chǎn)生了內(nèi)酰胺酶,它通過(guò)與內(nèi)酰胺環(huán)上的羧基共價(jià)結(jié)合,水解酰胺鍵,使內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素失活.近年來(lái),頭孢菌素的耐藥菌日益增多,主要與細(xì)菌產(chǎn)生大量的可誘導(dǎo)的染色體介導(dǎo)的和質(zhì)粒介導(dǎo)的對(duì)頭孢菌素具高活性的內(nèi)酰胺酶有關(guān).頭孢西丁由于其結(jié)構(gòu)中甲氧基的立體阻遏作用使其對(duì)多種內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比多數(shù)頭孢菌素為強(qiáng),具有極高的穩(wěn)定性;尤其對(duì)眾多質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)的口一

7、內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,不易被內(nèi)酰胺酶水解.(3)抗菌譜覆蓋面更廣,更均衡頭孢西丁抗菌譜更廣,更均衡,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性,厭氧菌或需氧菌皆有較強(qiáng)活性.其抗菌譜較第一代頭孢菌素進(jìn)一步擴(kuò)大,許多耐第一代頭孢菌素的革蘭陰性菌(如腸桿菌,吲哚陽(yáng)性變形桿菌等)對(duì)頭孢西丁敏感.頭孢西丁對(duì)大部分產(chǎn)生青霉素酶而對(duì)青霉素有抗藥性的革蘭陽(yáng)性菌(如金黃色葡萄球菌)也有效.對(duì)頭孢西丁敏感菌有金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶的金葡萄),表皮葡萄球菌,溶血性鏈球菌,淋病奈瑟球菌,腦膜炎奈瑟球菌,大腸桿菌,腸桿菌,流感桿菌,腦炎桿菌,奇異變形桿菌,吲哚陽(yáng)性菌屬,沙雷氏菌,克雷白桿菌,志賀菌,檸檬桿菌以及厭氧的革蘭陽(yáng)性與陰性菌

8、(如消化球菌,消化鏈球菌,梭狀芽胞桿菌,擬桿菌及梭菌屬等).(4)突破細(xì)菌耐藥頭孢西丁對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而對(duì)許多產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶而對(duì)青霉素和頭孢菌素有耐藥性的革蘭陰性桿菌有效;對(duì)大部分產(chǎn)生青霉素酶而對(duì)青霉素抗藥性的革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌也有效.其還對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的雷極氏變形桿菌和普魯威登菌相當(dāng)敏感.臨床證明其對(duì)下列一種或多種抗生素耐藥的細(xì)菌有效:青霉素,氨芐青霉素,羧芐青霉素,四環(huán)素族,紅霉索,氯霉素,頭孢菌素,卡那霉素,慶大霉素,妥布霉素,磺胺甲異皤唑等.(5)抗厭氧菌作用頭孢西丁對(duì)厭氧菌有高效,所有革蘭陽(yáng)性厭氧菌對(duì)其敏感.其對(duì)芽胞菌,脆弱擬桿菌和各種擬桿菌,梭菌等革蘭陰性厭氧菌作用較強(qiáng).

9、頭孢西丁對(duì)厭氧菌的作用明顯優(yōu)于其他頭孢菌素,是現(xiàn)有頭孢菌素中對(duì)脆弱擬桿菌族作用最強(qiáng)的.其抗菌素厭氧菌的mic低于32g/ml.(6)從預(yù)防到治療均可信賴根據(jù)大系列應(yīng)用頭孢西丁治療各種感染的觀察,其總有效率為74%.內(nèi)科病人中支氣管炎,肺炎,肺膿腫等呼吸道感染的有效率為72.6;急,慢性尿路感染的有效率分別為95.5%和77.8;化膿性骨關(guān)節(jié)炎,骨髓炎,皮下膿腫等的有效率為66.7%.病原菌以革蘭陰性桿菌為主,治療后細(xì)菌清除率為71.6;大腸桿菌和肺炎桿菌的清除率分別為89.6%和65.7.金葡菌等革蘭陽(yáng)性球菌的清除效果比較滿意.外科,泌尿科和婦產(chǎn)科病人中臨床有效?3o?中國(guó)醫(yī)藥情報(bào))2oo4年

10、第1o卷第3期率分別為71.6,71.0和85.2,3組病人的總細(xì)菌清除率為75.2%,其中大腸桿菌,肺炎桿菌和沙雷菌屬的清除率分別為79,2,82.1和60.o,革蘭陽(yáng)性和陰性球菌的細(xì)菌清除率為83.3.文獻(xiàn)資料顯示頭孢西丁對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌感染的療效與頭孢唑啉和頭孢孟多相似,對(duì)革蘭陰性需氧菌感染,厭氧菌感染以及厭氧和需氧菌混合感染的療效頭孢噻吩為佳.下呼吸道感染的有效離為8o%,其中包括其他抗生素治療無(wú)效者.由于頭孢西丁對(duì)需氧和厭氧菌(尤其是脆弱擬桿菌)皆有作用,所以用于治療腹腔內(nèi)和女性生殖道感染的臨床有效率超過(guò)85.應(yīng)用頭孢西丁治療免疫缺陷者感染也獲得良好療效,且很少不良反應(yīng)發(fā)生.由于頭孢

11、西丁對(duì)脆弱擬桿菌族作用比第一代頭孢菌素為強(qiáng),故結(jié)腸直腸手術(shù)時(shí)預(yù)防性胃腸道外應(yīng)用抗生素,常以本品更為可取.(7)強(qiáng)勁的組織滲透性藥物動(dòng)力學(xué)研究表明,頭孢西丁靜脈及肌內(nèi)注射后迅速?gòu)V泛分布于體內(nèi)組織及體液;可分布到內(nèi)臟組織,皮膚和肌肉,骨與關(guān)節(jié),痰液,腹水,胸水,羊水,臍帶血等,內(nèi)臟器官尤以肺,腎為高.給手術(shù)病人靜脈推注2.og頭孢西丁后,肌肉中高峰濃度為23.3mg/kg,于0.84小時(shí)到達(dá);脂肪中高峰濃度為16.5mg/kg.血清與胸腔積液濃度之比為1:0.5,腹腔液中的濃度為同時(shí)期血藥濃度的86.正常人組織間液中的頭孢西丁濃度與血中相似.靜脈注射1g后乳汁中濃度可達(dá)5.6mg/i.t引流管收集

12、的膽汁中濃度為血中濃度的412倍.頭孢西丁一般情況下不易進(jìn)入腦脊液,但在炎癥時(shí)可達(dá)有效濃度;反復(fù)給藥后腦脊液中濃度有積蓄現(xiàn)象.(8)優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)頭孢西丁在體內(nèi)幾乎不代謝,給藥24小時(shí)內(nèi)約8o95以呈高度活性的原形藥物自尿中排泄.正常人反復(fù)給藥無(wú)蓄積作用.健康成人1次肌肉注射頭孢西丁0.5g約半小時(shí)內(nèi)達(dá)血藥濃度最高峰值,約1223/g/ml;靜脈注射頭孢西丁1g約5分鐘內(nèi)達(dá)血藥濃度最高峰值,約6065/g/ml;若半小時(shí)內(nèi)靜脈滴注本品1g,滴注完畢后即可達(dá)有效殺菌濃度.血藥濃度較頭孢唑啉為高.(9)無(wú)毒性反應(yīng),安全性高,耐受性好頭孢西丁自1974年應(yīng)用于臨床,對(duì)肝和造血系統(tǒng)未見(jiàn)毒性反應(yīng).治療

13、量幾乎無(wú)腎毒性,偶見(jiàn)少數(shù)病人用藥后發(fā)生蛋白尿;但引起嚴(yán)重腎功能損害者尚無(wú)報(bào)道.對(duì)1924例病人應(yīng)用頭孢西丁(1749人靜脈給藥,175人肌肉注射)的觀察,可以看出9o以上的病人能很好耐受,皮疹發(fā)生率約2oa,副作用輕微,多數(shù)是暫時(shí)的,一般不必停藥.(1o)對(duì)需氧菌與厭氧菌混合存在的腹腔內(nèi)感染和婦科生殖系統(tǒng)感染療效突出腹內(nèi)感染,如腸穿孔繼發(fā)腹膜炎,一般都是革蘭陽(yáng)性腸道需氧桿菌(如大腸桿菌)和厭氧菌(包括脆弱擬桿菌族)混合引起的多菌感染.由于起始治療常為經(jīng)驗(yàn)性的,故須選用抗菌譜覆蓋面較大的抗生素.對(duì)病情輕至中度的院外罹得的腹內(nèi)感染,單用頭孢西丁療效即可與克林霉素加氨基糖甙類(lèi)抗生素聯(lián)合治療相當(dāng),故常

14、以本品治療為佳.婦科盆腔感染.也是涉及需氧和厭氧菌的典型混合感染.對(duì)其治療,頭孢西丁有一席之地.美國(guó)疾病控制中心認(rèn)為,對(duì)性生活活躍的婦女,盆腔炎癥性疾患以頭孢西丁治療為宜.這類(lèi)患者應(yīng)用頭孢西丁,抗菌譜即可覆蓋淋球菌(包括產(chǎn)青霉素酶菌族),很多革蘭氏陰性桿菌和大多數(shù)厭氧菌(包括脆弱擬桿菌族).(11)更方便更有效地代替多種抗菌素聯(lián)用頭孢西丁對(duì)厭氧菌有高效抗菌作用,還保留了對(duì)需氧菌的極強(qiáng)抗菌活性,這一對(duì)需氧菌和厭氧菌均有較強(qiáng)活性的廣譜抗菌藥在臨床治療厭氧菌感染或昆合感染中,將可能成為有前途并作為替代目前聯(lián)合用藥的一種選擇.(12)可與多種輸液配伍,使用方便,無(wú)須皮試中國(guó)醫(yī)藥情報(bào))2004年第10卷

15、第3期?31?頭孢西丁可與下列多種輸液配伍:生理鹽水,葡萄糖注射液,葡萄糖氯化鈉注射液,林格氏液,5%碳酸氫鈉注射液,1/6摩爾乳酸鈉注射液,右旋糖酐液,復(fù)方氨基酸,胰島素,肝素,利多卡因等.2市場(chǎng)前景預(yù)測(cè)當(dāng)前抗生素存在比較嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象,這使得抗生素的耐藥性逐漸增高,如日本曾在大力發(fā)展第三代頭孢菌素時(shí)濫用第三代頭孢菌素,造成革蘭陽(yáng)性菌耐藥,有的醫(yī)院甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌檢出率高達(dá)60%以上.細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性已經(jīng)對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素構(gòu)成嚴(yán)重威脅.內(nèi)酰胺酶作用下水解開(kāi)環(huán)是這類(lèi)抗生素失活的主要原因.為此各國(guó)極力開(kāi)發(fā)對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的品種.頭孢西丁作為第二代頭孢菌素,因其對(duì)p_內(nèi)酰胺酶具有極高的穩(wěn)定

16、性,必將在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用.近年來(lái)由于厭氧菌培養(yǎng)技術(shù)的改進(jìn),厭氧菌得以及時(shí)分離和鑒定,因而其所致的感染日見(jiàn)增多.厭氧菌可引起任何部位和臟器的感染,但以胸腔,腹腔和盆腔感染為多見(jiàn),占這些部位感染的70%93,且1/32/3為混合感染.據(jù)美國(guó)1983年的統(tǒng)計(jì),該國(guó)全年約有85萬(wàn)婦女患盆腔炎,其中需住院治療者約為20萬(wàn)人.在我國(guó)由于性病日益增多,醫(yī)療條件的限制以及宮內(nèi)節(jié)育器的廣泛應(yīng)用等,盆腔炎患者越來(lái)越多.甲硝唑僅對(duì)厭氧菌發(fā)揮作用,對(duì)兼性菌和需氧菌則無(wú)效,長(zhǎng)期應(yīng)用尚有發(fā)生神經(jīng)毒性癥狀的報(bào)道;且近年臨床分離的厭氧菌對(duì)甲硝唑,克林霉素的耐藥現(xiàn)象有所增加,而頭孢西丁對(duì)厭氧菌和需氧菌均有較強(qiáng)作用,故

17、在這方面的應(yīng)用日益增多.另外,由于青霉素抗菌譜窄,且不耐酸,不耐酶,有過(guò)敏現(xiàn)象,需皮試后使用等問(wèn)題,故使頭孢菌素得以廣泛,大量使用.頭孢西丁因其抗菌譜均衡,覆蓋面更廣,無(wú)毒性反應(yīng),安全性高等優(yōu)勢(shì),已廣泛用于婦產(chǎn)科,兒科,呼吸科,心腎內(nèi)科,消化內(nèi)科,普外科,胸外科,骨科,泌尿外科等的多種感染性疾病.由于價(jià)格因素,頭孢西丁在多數(shù)感染的治療中一般都不認(rèn)為是首選藥物.但可以預(yù)見(jiàn),隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的騰飛,人民生活水平的提高,療效好,安全性高的頭孢西丁必將受到青睞.3結(jié)語(yǔ)綜上所述,頭孢西丁較國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上使用最多的第三代頭孢菌素具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),前景廣闊.考慮頭孢西丁在生產(chǎn)工藝上有一定難度,在我國(guó)的開(kāi)發(fā)上市尚需時(shí)日;但我們相信,頭孢西丁一定會(huì)首開(kāi)我國(guó)第二代頭孢菌素生產(chǎn)先河,