《染色體病lsy》演示PPT

1、二二 染色體病染色體病 本節(jié)主要內(nèi)容：本節(jié)主要內(nèi)容： 主要常染色體病(21 三體綜合癥三體綜合癥)及性染 色體病(Klinefelter、 Turner綜合征綜合征)臨 床癥狀、發(fā)生的機(jī) 理、分類。 常染色體病（三體綜合征）常染色體?。ㄈw綜合征） (autosomal diseases)是由于1-22 號常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男 女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。 n常見的常染色體病主要為各種三體綜合征。三體綜合征。 n三體：三體：47，XY(XX)，+21（18或13或其他） n三體形成機(jī)制：三體形成機(jī)制：配子減數(shù)分裂或合子有絲分 裂染色體不分離，可分別導(dǎo)致三體純合體純合體

2、或 嵌合體嵌合體。 21-三體綜合征 21-三體(trisomy 21)又稱先天愚型先天愚型、DownDown綜合征綜合征。 1866年英國醫(yī)生JLH Down首先描述，1959年法國 Lejeune證實(shí)該病的病因是由于G組染色體多了一條， 后確定為21號。 發(fā)病率：1/1/6506501/10001/1000。 本病最大特點(diǎn)是智力低下。本病最大特點(diǎn)是智力低下。 21-三體綜合征三體綜合征 21-三體綜合征患者臨床表現(xiàn)三體綜合征患者臨床表現(xiàn) 特殊面容眼距寬、鼻塌平、 口半開、流口水、耳廓小、手 足短。 發(fā)育不良、肌張力低、關(guān)節(jié) 松弛、新生兒有第三囟門。 部分患者有特殊膚紋，如通 貫手、atd角

3、達(dá)64(正常人41)。 半數(shù)患者伴有先天性心臟病，易感染， 白血病發(fā)病率高于正常者20倍。 大部分壽命不長，少數(shù)可達(dá)50歲以上。 男性基本無生育能力，女性少數(shù)可有生 育能力。 21-三體綜合征臨床表現(xiàn)三體綜合征臨床表現(xiàn) 21-三體綜合征患者面部特征三體綜合征患者面部特征 21-三體綜合征患者（成年）面部特征三體綜合征患者（成年）面部特征 21-三體綜合征患者核型三體綜合征患者核型 q純合型純合型（游離型或單純型），即47，XX/XY，21， 占95。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號染色體，臨床癥 狀典型典型而且而且顯著顯著。 q嵌合型嵌合型，常見核型為 46，XX(XY)47，XX/(XY)，

4、21，占1%2%。嵌合型癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占 的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕較典型者為輕。 q易位型易位型，占3%4%。易位型的核型有多種，最常 見的是Dq21q和21qGq。易位型的癥狀比純合型的要輕比純合型的要輕些 。在各種易位中，患者染色體雖為46條，但因一條21號易 位到了另一條D組或G組染色體上，再加上正常的兩條21號 ，仍多了一條額外的21號長臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為 21號長臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。 D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解平衡易位攜帶者遺傳圖解 與正常的配子結(jié)合與正常的配子結(jié)合 21q21q平衡易位攜帶者遺傳圖解平衡易位攜帶者遺傳圖解 21q21

5、q平衡易位攜帶平衡易位攜帶 者的后代有兩種情況：者的后代有兩種情況： 21-三體患者三體患者或或致死。致死。 母親年齡與生育三體兒的風(fēng)險母親年齡與生育三體兒的風(fēng)險 21-21-三體的產(chǎn)前檢查三體的產(chǎn)前檢查 1.孕婦血清標(biāo)記物檢查孕婦血清標(biāo)記物檢查 由于大多數(shù)21三體的母親小于35歲，又不可能對所 有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失 為一種實(shí)用的方法。常用的血清標(biāo)記物為:AFP(甲胎蛋白) ； UE3(雌三醇) ；HCG(絨毛膜促性腺激素) 。 檢出率為48%48%83%83%。假陽性率為5%5%。 2.胎兒染色體檢查胎兒染色體檢查 1、熒光原位雜交熒光原位雜交（FISH : f

6、luoresence in situ hybridization）。 原理：原理：如果被檢測的染色體上的靶DNA與所用的核 酸探針是同源互補(bǔ)的，二者經(jīng)變性-退火-復(fù)性， 即可形成靶DNA與核酸探針的雜交體。將核酸探 針的某一種核苷酸標(biāo)記上報告分子如生物素、地 高辛，可利用該報告分子與熒光素標(biāo)記的特異親 和素之間的免疫化學(xué)反應(yīng)，經(jīng)熒光檢測體系在鏡 下對待測DNA進(jìn)行定性、定量或相對定位分析。 21-21-三體綜合征染色體檢查方法三體綜合征染色體檢查方法 FISH圖解圖解 FISH實(shí)驗(yàn)結(jié)果示例實(shí)驗(yàn)結(jié)果示例 This Aneuploid Screen test shows a female fetu

7、s with trisomy-21. The nucleus on the left has been hybridized to probes for chromosomes 13 (green), and 21 (red) and clearly has three red signals. The nucleus on the right has been hybridized to probes for chromosomes 18 (aqua), X (green), and Y (red). Since it has two green signals and no red sig

8、nal it is female. 2.引物原位標(biāo)記引物原位標(biāo)記(Primed in situ labeling, PRINS ) PRINS是將是將FISH技術(shù)的特異性與技術(shù)的特異性與PCR的的 敏感性相結(jié)合敏感性相結(jié)合,由于具有由于具有快速快速、簡便簡便、可可 靠靠的特點(diǎn)，使其成為一種有效的研究染色的特點(diǎn)，使其成為一種有效的研究染色 體的方法。體的方法。 21-21-三體綜合征染色體檢查方法三體綜合征染色體檢查方法 A classic PCR system includes: primers, dNTP, template, polymerase and reaction buffer.

9、PCR-polymerase chain reaction PCR was developed by Kary Mullis in 1983. In 1993, Mullis was awarded the Nobel Prize in Chemistry for his work on PCR. PCR-polymerase chain reaction PRINS原理原理 PRINS原理為在退火 溫度下，使已變性的染色 體與未標(biāo)記的寡核苷酸特 異性（引物引物）結(jié)合，在 DNA聚合酶催化下，以標(biāo)標(biāo) 記的脫氧核苷酸記的脫氧核苷酸為底物， 在合適的溫度下進(jìn)行延伸 反應(yīng)，合成含有標(biāo)記的標(biāo)記的 DN

10、A鏈鏈，標(biāo)記的DNA鏈 通過相應(yīng)的檢測系統(tǒng)而被 檢測。 PRINS結(jié)果示例結(jié)果示例 Chromosome 9 is labeled by PRINS in green. 3. PCR-STR 利用利用21號染色體上短串聯(lián)重復(fù)序列號染色體上短串聯(lián)重復(fù)序列 (short tandem repeats，STR)，通過通過 電泳和定量法進(jìn)行診斷。電泳和定量法進(jìn)行診斷。 注：實(shí)驗(yàn)課已安排相應(yīng)內(nèi)容。注：實(shí)驗(yàn)課已安排相應(yīng)內(nèi)容。 21-21-三體綜合征染色體檢查方法三體綜合征染色體檢查方法 PCR-STR實(shí)驗(yàn)結(jié)果示例實(shí)驗(yàn)結(jié)果示例 Figure 2. Example of analysis polymorphi

11、sms by PAGE. Fa-father; Mo-mother; HN-normal sibling; Pr-proband. 21-21-三體的分子遺傳學(xué)三體的分子遺傳學(xué) 21號染色體是人類染色體中最小的一條，由51106bp組 成，約長46cm，包含6001000個基因個基因，占整個人類基因 組的1.7%。21三體的表現(xiàn)與21q關(guān)系極大。 Downs綜合征的綜合征的 分子解剖示意圖分子解剖示意圖 19601960年年由Edward報道，又稱為EdwardEdward綜合征綜合征。發(fā)病率 為1/35001/35001/80001/8000，個別地區(qū)達(dá)1/8001/400。男女比為 1:4

12、1:4，發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 嚴(yán)重畸形，95%病例有先天性心臟病,患兒大多在23 個月內(nèi)死亡，極個別超過兒童期，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過 多，平均出生體重僅2243克，頭長、枕凸，眼距寬、眼球 小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特殊握拳狀，搖椅足， 智力嚴(yán)重低下。 18-18-三體綜合征三體綜合征 18-18-三體綜合征臨床特征三體綜合征臨床特征 18-18-三體綜合征臨床特征三體綜合征臨床特征 18-18-三體綜合征核型三體綜合征核型 18-18-三體綜合征患者三體綜合征患者 13-13-三體綜合征三體綜合征 13-三體綜合征患者臨床表現(xiàn)三體綜合征患者臨床表現(xiàn) 13-三體綜合

13、征患者核型三體綜合征患者核型 13-三體綜合征患者三體綜合征患者 5p5p- 三體綜合征三體綜合征 貓叫綜合征患者 (A面容；B核型圖；C成人) C 5p5p- 三體綜合征患者及核型三體綜合征患者及核型 5p5p- 三體綜合征患者三體綜合征患者 性染色體病性染色體病 (sex chromosomal disease) 是由于性染 色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的疾病，占所有染色體病的 1/31/3?？偘l(fā)病率為1/5001/500，大多數(shù)到青春期因第二性征 發(fā) 育時才顯現(xiàn)出癥狀，因此性染色體病具有明顯的性發(fā)性發(fā) 育異常育異常特征。 Klinefelter綜合征綜合征 19421942年年 Klinefe

14、lter首先發(fā)現(xiàn)。又稱先天性睪丸發(fā)先天性睪丸發(fā) 育不全育不全、克氏征克氏征。1959年Jacob證實(shí)核型為47,47,XXYXXY。發(fā) 病率1/10001/10001/5001/500。在精神病患者中和收容所中達(dá) 1/100，不育男性中占到1/10。 Klinefelter綜合征臨床特征綜合征臨床特征 外生殖器發(fā)育不良外生殖器發(fā)育不良 Klinefelter綜合征患者綜合征患者 乳房發(fā)育乳房發(fā)育女性化趨向女性化趨向 Klinefelter綜合征核型綜合征核型 Klinefelter綜合征致病機(jī)制及治療綜合征致病機(jī)制及治療 19611961年年Sandburg首 次報道，發(fā)病率為 1/9001/900，核型為47, 47, XYYXYY，發(fā)病原因?yàn)楦赣H 減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色 體不分離。 XYY綜合征綜合征 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 在男嬰中的發(fā)生率為1 1/ /900900。表型一般正常，身材高大， 偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù) 可以生育。具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查 發(fā)現(xiàn)本病患者較多。 XYY純合型純合型核型是父親精子形成過程中第二次減數(shù)分 裂時發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果。 XYY綜合征綜合征 XYY綜合征患者綜合征患者 XYY綜合征患者核型分析綜合征患者核型分析 多多X綜合征綜合征 多多X綜合征核型綜合征核型 Turner綜合征綜合征 T