藥理學(xué)課件21-2調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、1.1.調(diào)血脂藥的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用；調(diào)血脂藥的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用；2.2.調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的分類和調(diào)脂特點(diǎn)。調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的分類和調(diào)脂特點(diǎn)。 血脂代謝血脂代謝原發(fā)性高脂血癥分型原發(fā)性高脂血癥分型 抗抗ASAS藥藥調(diào)血脂藥（他汀類、膽酸螯合劑、煙酸類、貝特調(diào)血脂藥（他汀類、膽酸螯合劑、煙酸類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑）類和膽固醇吸收抑制劑）其他（抗氧化劑、多烯脂肪酸類和多糖類）其他（抗氧化劑、多烯脂肪酸類和多糖類） 膽固醇膽固醇(Ch） 三酰甘油（三酰甘油（ TG）游離脂肪酸游離脂肪酸 乳糜微粒（乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白

2、中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)類型脂蛋白升高血脂升高TCTGCM+ + +aLDL+ +bVLDL、LDL+ + +VLDL+ + +VLDL+ +CM、VLDL+ +注：注：型：家族性高乳糜微粒血癥型：家族性高乳糜微粒血癥;a型：家族性高膽固醇血癥型：家族性高膽固醇血癥;b型：家族性混合性高型：家族性混合性高脂血癥；脂血癥；型：家族性異常型：家族性異常脂蛋白血癥；脂蛋白血癥；型：家族性高甘油三酯血癥；型：家族性高甘油三酯血癥；型：家族性型：家族性混合性高甘油三酯血癥混合性高甘油三酯血癥高血脂的危害高血脂的危害一、高血脂會(huì)導(dǎo)致肝功

3、能損傷一、高血脂會(huì)導(dǎo)致肝功能損傷; 二、高血脂會(huì)導(dǎo)致高血壓二、高血脂會(huì)導(dǎo)致高血壓;三、高血脂會(huì)導(dǎo)致冠心病三、高血脂會(huì)導(dǎo)致冠心病;四、高血脂會(huì)形成粥樣硬化。四、高血脂會(huì)形成粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）是心）是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。則是防治心腦血管病的重要措施。高血脂、高血脂、高血壓、吸煙等高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血漿成分通血漿成分通透性增加透性增加單核

4、細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞移行增生移行增生淋巴循環(huán)淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞脂蛋白變性脂蛋白變性HDLHDL異常異常纖維肌性內(nèi)膜增生纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制】一、調(diào)血脂藥與抗一、調(diào)血脂藥與抗與動(dòng)脈粥樣硬化藥的分類與動(dòng)脈粥樣硬化藥的分類調(diào)血脂藥（調(diào)血脂藥（1 1）主要降低）主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物 他汀類：洛伐他汀他汀類：洛伐他汀 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂：膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂：考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺 ?；o酶?；o酶A A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺膽固

5、醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺 （2 2）主要降低）主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物 貝特類貝特類 煙酸煙酸（3 3）降低）降低 LPLP（a a）的藥物）的藥物 3. 3. 抗氧化劑抗氧化劑4. 4. 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 5. 5. 黏多糖和多糖類黏多糖和多糖類 二、二、調(diào)血脂藥與抗調(diào)血脂藥與抗與動(dòng)脈粥樣硬化藥與動(dòng)脈粥樣硬化藥 （一）（一） 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 、主要降低、主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物 一他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他?。╯imvastatin） 普伐他汀（pravastati

6、n） 氟伐他?。╢luvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin） 【體內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】一般以羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。 影響膽固醇合成影響膽固醇合成羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）內(nèi)源性膽固醇合成內(nèi)源性膽固醇合成 還原酶還原酶肝臟肝臟1 1調(diào)血脂作用及作用機(jī)制調(diào)血脂作用及作用機(jī)制 他汀類與他汀類與HMG-CoAHMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoAHMG-CoA還原酶的親和力高出還原酶的親和力高出HMG-CoAHMG-CoA數(shù)千倍，對(duì)

7、該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，抑制膽固醇合成。數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，抑制膽固醇合成。 2 2非調(diào)血脂作用非調(diào)血脂作用 * 抗氧化作用，改善血管內(nèi)皮功能； * 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和促進(jìn)VSMCs凋亡，阻止動(dòng)脈粥樣硬化（）形成和增大； * 抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能，抑制過(guò)程的炎性反應(yīng)； *免疫抑制作用 * 抑制血小板聚集和提高纖溶活性 a a、b b和和型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥2 2型糖尿病和腎病綜合征引起的高脂血癥型糖尿病和腎病綜合征引起的高脂血癥冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防1.1.胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)2.2.轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高用

8、藥后用藥后6 6個(gè)月檢測(cè)肝功能個(gè)月檢測(cè)肝功能 3.3.肌肉疼痛，在合用環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、肌肉疼痛，在合用環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生。吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生。與膽酸螯合劑合用，增強(qiáng)降低與膽酸螯合劑合用，增強(qiáng)降低TCTC和和LDLLDL效應(yīng)；效應(yīng)；與貝特類或煙酸類合用增強(qiáng)降低與貝特類或煙酸類合用增強(qiáng)降低TGTG效應(yīng)；效應(yīng)；與環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，增加肌病與環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，增加肌病的危險(xiǎn)性；的危險(xiǎn)性；與香豆素類合用，提高抗凝血作用。與香豆素類合用，提高抗凝血作用。強(qiáng)堿性陰離強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂子交換樹(shù)脂與膽汁酸形成絡(luò)合物與膽汁酸形成絡(luò)合物排出排出腸道腸道膽汁酸重吸

9、收入肝膽汁酸重吸收入肝 肝內(nèi)源性膽固醇肝內(nèi)源性膽固醇 腸道吸收外源性膽固醇腸道吸收外源性膽固醇 血漿血漿TC 、LDL ，HDL 影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊膽酸螯合藥膽酸螯合藥a a及及b b型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥、主要降低、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物 （一）貝特類 (fibrates，苯氧芳酸衍生物） 目前常用的貝特類： 吉非貝齊（gemfibrazil） 苯扎貝特（benzafibrate） 非諾貝特（fenofibrate） 【藥理作用及機(jī)制】藥理作用及機(jī)制】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG

10、、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。 【貝特類貝特類調(diào)血脂調(diào)血脂作用機(jī)制作用機(jī)制】 * 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL * 增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝 * 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn) * 促進(jìn)LDL顆粒的清除。b b、型高脂血癥型高脂血癥 對(duì)對(duì)型型( (家族性異常家族性異常 脂蛋白血癥脂蛋白血癥) )療效更好療效更好2 2型糖尿病的高脂血癥型糖尿病的高脂血癥1.1.消化道反應(yīng)消化道反應(yīng)2.2.肌病肌病 不常見(jiàn)，但很嚴(yán)重（橫紋肌溶解），會(huì)出不常見(jiàn)，但很嚴(yán)重（

11、橫紋肌溶解），會(huì)出現(xiàn)肌蛋白尿和急性腎功能衰竭。與他汀類藥聯(lián)合現(xiàn)肌蛋白尿和急性腎功能衰竭。與他汀類藥聯(lián)合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。降低脂肪組織的降低脂肪組織的FFAFFA動(dòng)員，對(duì)所有脂質(zhì)參數(shù)都產(chǎn)動(dòng)員，對(duì)所有脂質(zhì)參數(shù)都產(chǎn)生有利的影響。生有利的影響。煙煙 酸酸 類類煙酸、阿昔莫司煙酸、阿昔莫司TGTG的分解減少的分解減少脂肪組織脂肪組織合成合成TG TG 的原料的原料(FFA)(FFA)游離脂肪酸游離脂肪酸肝臟肝臟 脂肪酶脂肪酶煙酸煙酸VLDLVLDL LDLLDL血漿中血漿中【煙酸調(diào)血脂的作用機(jī)制】【煙酸調(diào)血脂的作用機(jī)制】、 、型高脂血癥。型高脂血癥。適用于脂質(zhì)三聯(lián)癥（適

12、用于脂質(zhì)三聯(lián)癥（LDLLDL高、高、TGTG高、高、HDLHDL低）低）【藥理作用及應(yīng)用藥理作用及應(yīng)用】 人工合成的親脂性抗氧化劑人工合成的親脂性抗氧化劑 1.降低血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取降低血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL能力，抑制能力，抑制ox-LDL的的形成。形成。 2.親脂性強(qiáng)，一次用藥后可在脂肪組織保留數(shù)月。親脂性強(qiáng)，一次用藥后可在脂肪組織保留數(shù)月。 可與其他調(diào)脂藥合用治療各型高膽固醇血癥?？膳c其他調(diào)脂藥合用治療各型高膽固醇血癥。（二）抗氧化藥（二）抗氧化藥普羅布考普羅布考(probucol,(probucol,丙丁酚）丙丁酚）n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸兩大類兩大類n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸EPADHA（二十（二十碳碳五烯酸）五烯酸）（二十二（二十二碳碳六烯酸）六烯酸）（三）多（三）多烯烯脂肪酸類脂肪酸類 【n-3類藥物類藥物藥理作用與機(jī)制】藥理作用與機(jī)制】 1 1調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用 2 2非調(diào)血脂作用非調(diào)血脂作用 【n-3類藥物類藥物臨床應(yīng)用】臨床應(yīng)用】 適用于高適用于高TGTG性高脂血癥。性高脂血癥。n-6n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 主要主要來(lái)源于植物油，用于防治冠心病及心肌來(lái)源于植物油，用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用較弱。梗死等，但作用較弱。 （四）黏多糖和多糖類（四）黏多