原位心臟移植病人的免疫抑制治療(一例介紹)

1、原位心臟移植病人的免疫抑制治療(一例介紹)楊小慧林曙光張鏡方吳若彬肖學(xué)鈞陳紀(jì)言楊周灼 【摘要】目的探討原位心臟移植病人的免疫抑制治療。方法一例原位心臟移植病人術(shù)后免疫抑制治療一年，記錄治療過程的系統(tǒng)性監(jiān)測，包括實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、超聲心動圖、X線檢查、環(huán)孢素A(CsA)血藥濃度測定、T淋巴活化指標(biāo)測定及心肌活檢情況，記錄各階段調(diào)整免疫抑制藥物的劑量并進(jìn)行討論。結(jié)果病人在一年的治療中未出現(xiàn)明顯的排斥反應(yīng)。結(jié)論目前此病人采取的免疫抑制治療方案是恰當(dāng)?shù)摹?【關(guān)鍵詞】原性心臟移植免疫抑制治療CsA心肌活檢EMB Immunosuppress therapy for orthotopic heart t

2、ransplantation patients (one case report) Yang Xiaohui, Lin Shuguang, Zhang Jingfang （Guangdong Cardiovascular Institute, Guangdong Provincial Hospital, Guangzhou 510010） 【Abstract】ObjectiveTo find a suitable immunosuppress therapy method for those orthotopic heart transplantation patients. MethodOn

3、e case of orthotopic heart transplantation, the patient received immunosuppress therapy for one year after the operation. Record the therapy progress, including lab examinations, ECG, ultrasound, X-Ray, serum CsA concentration, T Lymphocyte transforming activity, myocardial biopsy and the immunosupp

4、ress drugs dose of different period. ResultThere is no significant immulogic rejection reaction for this patient.ConclusionThe immunosuppress therapy method for this patient now is suitable. 【Key words】Orthotopic heart transplantation Immunosuppress therapy CsA EMB 本文介紹我院一例原位心臟移植病人的免疫抑制治療方案及監(jiān)測，并進(jìn)行討論

5、。 病例資料 何，男，28歲，住院號Y006918，因擴(kuò)張型心肌病終末期于1998年6月19日入住我院，10月20日行原位心臟移植術(shù)，術(shù)后二個月康復(fù)出院。一直給予免疫抑制治療維持，情況良好。 一、免疫抑制藥物 采取四聯(lián)免疫抑制治療方案13。 1.環(huán)孢素A(CsA):一日二次口服給藥(表1)。 2.驍悉(霉酚酸酯MMF)：一日二次口服(表2)。 表1 時間 術(shù)前1日 術(shù)日 術(shù)后第4日 第10日 第20日 日量(mg) 600 480 280 174 290 劑量( mg/kg.d) 10 8 4.7 2.9 4.5 (CsA) 第24日 第35日 第42日 第10月 現(xiàn)在 日量(mg) 260

6、230 200 175 劑量(mg/kg.d) 4.3 3.8 3.3 2.9 表2 時間 術(shù)前1日 術(shù)后第5日 第50日 第111日 現(xiàn)在 MMF日量(g) 3 2 1.5 1 3.皮質(zhì)類固醇 (1)甲基氫化潑尼松：術(shù)日開始500 mg/d，靜脈給藥，連用3日。 (2)潑尼松：第4日停(1)后改用，每日一次口服給藥。首日80 mg，每日減10 mg,減至30 mg/d時每周減5 mg,減至20 mg/d時維持二周，再每周減2.5 mg,減至10 mg/d維持至半年，然后以2.51.25 mg/次的量減藥，預(yù)計術(shù)后一年二個月停藥。 4.兔抗胸腺免疫球蛋白(RATG)：術(shù)后第1日開始，200 m

7、g/d靜滴，連用3日。 二、監(jiān)測 1.實(shí)驗(yàn)室檢查 主要監(jiān)測免疫抑制治療期間肝腎功能及血象的變化2，3(表3)。 表3 術(shù)前 第1周 第2周 第4周 第8周 第10周 第12周 第24周 一年 BUN(mmol/L) 7.10 21.78 15.43 9.33 5.90 5.70 7.80 8.30 10.55 Cr(mol/L) 96 172.14 89.50 80.67 72.50 73 99 81 97 ALT(U/L) 24 39.71 52.50 35.33 37 20 27 30 28 TBLI(mol/L) 34.30 57.97 53.58 34.30 20.30 18 19 2

8、6.7 25.9 WBC(10/L) 10.80 13.82 14.37 8.94 6.23 6.83 5.13 6.05 6.70 TBLI(mol/L) 34.30 57.97 53.58 34.30 20.30 18 19 26.7 25.9 WBC(10/L) 10.80 13.82 14.37 8.94 6.23 6.83 5.13 6.05 6.70 2.輔助檢查、免疫學(xué)及CsA濃度監(jiān)測 心電監(jiān)測主要監(jiān)測心律失常的情況。本例術(shù)后為竇性心律，雙P波，間有交界區(qū)早搏，術(shù)后第9日心率降至50次/min。予心房臨時起搏二周后心律(率)穩(wěn)定。 超聲心動圖，主要監(jiān)測心臟的收縮和舒張功能，本例因

9、供心有輕度二尖瓣脫垂及三尖瓣脫垂，術(shù)后超聲探查有二尖瓣及三尖瓣關(guān)閉不全，但動態(tài)觀察心功能穩(wěn)定。因受體保留部分心房造成右房明顯增大，術(shù)后第4日出現(xiàn)心包積液且發(fā)展至中度，一個月后積液漸吸收，LVEF 71.3%。 床邊胸片觀察，本例因心包積液術(shù)后心影增大至C/T 0.79，一個月后明顯縮小。 3.免疫學(xué)監(jiān)測 T淋巴細(xì)胞活化指標(biāo)測定數(shù)值均在允許范圍1，3(表4)。4.CsA血濃度谷值測定 用高壓液相色譜法(HPLC)及熒光偏振免疫測定法(TDX)測定。(附圖) 5.心內(nèi)膜心肌活檢(EMB)2，3(表5)。 附圖CsA血濃度谷值測定 表4 時間 術(shù)前 術(shù)后一周 二周 四周 八周 十周 十二周 二十四周

10、 八個月 CD4/CD8 1.05 0.50 1.44 1.8 0.78 0.33 0.44 0.65 0.72 表5 EMB次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 時間 術(shù)后第6日 第20日 第27日 第42日 第104日 術(shù)后半年 十個月 (第1周) (第3周) (第4周) (第6周) (第15周) 結(jié)果 未發(fā)現(xiàn)排斥 反應(yīng) IA型細(xì)胞排斥輕體液排斥 細(xì)胞排斥減輕體液排斥消失 未見排斥反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)排斥 反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞及體液排斥 排斥反應(yīng)O級 討論 一、免疫抑制方案及藥物的選擇 目前國內(nèi)外心臟移植主要采取三聯(lián)(CsA，硫唑嘌呤AZA，皮質(zhì)類固醇)或四聯(lián)(三聯(lián)于術(shù)后早期加ATG或鼠單克隆抗體OKT3

11、)免疫抑制療法，并認(rèn)為四聯(lián)方案效果較佳13。本例采取的四聯(lián)療法是CsA，MMF，皮質(zhì)類固醇，RATG聯(lián)用，選用MMF是因?yàn)樗鼘Π准?xì)胞的影響及肝腎功能的損害輕于AZA。CsA的免疫抑制作用是1976年Berel等首先報告的，1980年斯坦福大學(xué)將CsA應(yīng)用于心臟移植，至今CsA在心臟移植中的強(qiáng)免疫抑制作用已使之成為免疫抑制治療的主要藥物3。聯(lián)合用藥時常用劑量為28 mg/kg*d，因其劑量個體差異大，臨床上以監(jiān)測CsA血濃度谷值來調(diào)整其劑量，常用TDX法，放射免疫測定法(RIA)或HPLC法檢測。移植術(shù)后第一周要求TDX法或RIA法測定之谷值濃度在9001 000 g/L，以后漸降至術(shù)后2個月為

12、700800 g/L。三個月為500 g/L，而HPLC法之血濃度谷值比上法低50%70%2，3。CsA的毒性監(jiān)測指標(biāo)為血清肌酐，尿素氮，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的增高24。 MMF是近年器官移植使用的免疫抑制藥物，對淋巴細(xì)胞有高度選擇性作用，常用量2 g/d，嚴(yán)重排斥反應(yīng)用3 g/d，其毒性最明顯是引起白細(xì)胞下降，有損腎作用及消化道反應(yīng)。 皮質(zhì)類固醇有顯著的抗炎作用，可抑制免疫過程多個環(huán)節(jié)，是臨床使用最廣泛的免疫抑制藥物，在聯(lián)合用藥中要求術(shù)后二個月內(nèi)將藥量減至20 mg/d，術(shù)后一年停藥，以減少副作用，主要不良反應(yīng)為加重感染、誘發(fā)和加重消化性潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能不全、糖尿病、高血壓等25。 ATG為作

13、用很強(qiáng)的免疫抑制劑，主要抑制T淋巴細(xì)胞，一般手術(shù)后一周內(nèi)短時使用，用藥時T淋巴細(xì)胞急劇下降，停藥后又回升，用藥期間可發(fā)生血清樣過敏反應(yīng)甚至過敏性休克，以及胃腸道癥狀等，不宜滴速快2。 本例使用此四聯(lián)方案，藥物劑量均在常規(guī)劑量低值或略少，臨床效果良好。 二、免疫抑制治療中的監(jiān)測 在抗排斥反應(yīng)治療中，除了觀察病人的臨床癥狀外，尚做了一系列的實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查，免疫學(xué)檢查及藥物血濃度測定，以指導(dǎo)臨床治療13。 用藥第一周，病人的BUN，Cr,ALT,TBLI均有不同程度的上升，第二周開始下降，一個月左右各項(xiàng)指標(biāo)均降回正常范圍且保持穩(wěn)定，T淋巴細(xì)胞亞群的監(jiān)測指標(biāo)亦在允許范圍內(nèi)3，CsA血濃度亦漸趨穩(wěn)

14、定，心肌活檢無明顯急性排斥反應(yīng)，提示免疫抑制治療效果較滿意。 輔助檢查中，超聲心動圖為診斷排斥反應(yīng)的重要手段1，2，本例在術(shù)后早期堅持超聲心動圖動態(tài)監(jiān)測觀察心臟的收縮舒張功能，心包積液及室壁增厚情況，以幫助鑒別排斥反應(yīng)。X線胸片及心電圖監(jiān)測的意義不及超聲，但對全面了解病人情況，綜合分析病情仍是可取的，尤其在未取得豐富的臨床治療經(jīng)驗(yàn)的情況下。 在CsA的血藥濃度監(jiān)測方面，要注意藥物間的相互作用2，4。本例在術(shù)后第5日因防治口腔真菌感染使用依曲康唑一周，CsA濃度急劇上升，解除藥物干擾因素后CsA濃度又復(fù)穩(wěn)定，提示了我們在免疫抑制治療中尤其在早期，要盡量避免藥物的相互干擾，以保證治療的穩(wěn)定。 三、

15、急性排斥反應(yīng)與心肌活檢 急性排斥反應(yīng)是造成心臟移植失敗的主要原因之一，術(shù)后三個月發(fā)生率最高，6個月后明顯減少2。據(jù)斯坦福大學(xué)報道，術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生，一個月占(602.8)%，一年后(86.92.1)%3，故對排斥反應(yīng)的觀察和診斷絕不可大意，目前最準(zhǔn)確早期診斷排斥反應(yīng)仍需依賴EMB，其成功取決于成熟的心導(dǎo)管操作技能，但多次重復(fù)EMB仍會增大活檢難度和危險性，且病人有一定痛苦，故我們認(rèn)為在嚴(yán)密臨床觀察的基礎(chǔ)上，盡量減少EMB頻率，但不可省去必要的檢查。本例術(shù)后第一周EMB情況好，病人臨床狀態(tài)好，故第二次EMB安排在第三周，當(dāng)發(fā)現(xiàn)為IA型細(xì)胞排斥及輕度體液排斥反應(yīng)時即予加大CsA劑量，一周后EMB

16、復(fù)查提示排斥反應(yīng)漸控制，第六周進(jìn)行第四次EMB已無排斥反應(yīng)，故第五次EMB至術(shù)后十五周進(jìn)行，排斥反應(yīng)為O-IA級。第六次EMB于術(shù)后半年進(jìn)行，第七次在術(shù)后十個月進(jìn)行。 四、長期使用免疫抑制劑的問題 心臟移植病人術(shù)后需長期使用免疫抑制劑，必須重視長期用藥帶來的毒副作用及并發(fā)癥13，例如使用CsA及皮質(zhì)類固醇所致的高血壓及冠狀動脈硬化，在術(shù)后一年后可明顯出現(xiàn)5,6，另可易發(fā)感染敗血癥、膿腫、糖尿病等3，以皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒為主的病毒感染，以淋巴瘤為多見的惡性腫瘤，以及手震、頭痛等神經(jīng)系癥狀，多毛癥，牙齦增生，使用MMP引起的白細(xì)胞減少等均有賴于在免疫抑制治療中合理調(diào)整并盡量減少藥物劑量，保護(hù)肝腎

17、及重要臟器功能，以求把并發(fā)癥及藥物的毒副作用降到最低限度。 楊小慧（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 林曙光（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 張鏡方（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 吳若彬（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 肖學(xué)鈞（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 陳紀(jì)言（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 楊周灼（510010廣州市廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院） 參考文獻(xiàn) 1，Allen JT, et al. Cardiac transplantation for the cardiologist not trained in transplantation. Am Heart J, 1995, 129(3):578591 2，夏求明. 現(xiàn)代心臟移植. 北京： 人民衛(wèi)生出版社. 1998. 5460, 6673, 168189 3，周漢槎. 臨床心臟移植. 長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出