病理生理第10章缺血再灌注bjj文檔資料

1、概念概念(concept) 缺血器官在恢復血液灌注后缺血缺血器官在恢復血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血再灌注損傷再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)。研究缺血-再灌注損傷的臨床意義 器官缺血后恢復血供：休克、冠脈 痙攣、心臟驟停后復蘇 血管再通術(shù)：動脈搭橋、ptca、溶栓療法 體外循環(huán)術(shù) 器官移植及斷肢再植術(shù)第一節(jié)第一節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷發(fā)生的條件再灌注損傷發(fā)生的條件(influence factors of ischemia-reperfusion injury) (duration of ischemia

2、) 過長壞死缺血時間太長或太缺血時間太長或太短均不易發(fā)生短均不易發(fā)生iri過短功能恢復1、缺血時間的長短2 2、組織器官的功能狀態(tài)、組織器官的功能狀態(tài) 血液循環(huán)側(cè)支代償情況血液循環(huán)側(cè)支代償情況 組織需氧程度組織需氧程度(functional state of organs) 3 3、再灌注時灌流液的條件、再灌注時灌流液的條件v 鈣反常(calcium paradox):預先用無鈣溶液短暫灌流后，恢復正常含鈣溶液灌流，導致細胞外ca2+大量內(nèi)流而引起細胞損傷進一步加重的現(xiàn)象。(conditions of reperfusion fluid) v氧反常(oxygen paradox):用低氧或無氧

3、灌注液灌注心臟一段時間后恢復正常氧供應，心肌的損傷更趨嚴重的現(xiàn)象。v ph反常(ph paradox):再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進一步加重的現(xiàn)象。 phph值值 壓力壓力 溫度溫度 離子濃度離子濃度3 3、再灌注時灌流液的條件、再灌注時灌流液的條件第二節(jié)第二節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機制缺血再灌注損傷的發(fā)生機制(mechanisms of ischemia-reperfusion injury)(injury of free radicals) 自由基自由基(free radical)是指在是指在外層電子軌道含有一個或多個不外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分

4、子。配對電子的原子、原子團或分子。 一、自由基的損傷作用一、自由基的損傷作用1. 氧自由基(oxygen free radical，ofr) (一)自由基的種類(categories of free radicals) e-+h+h2oe-_o2e-+2h+h2o2 e-+h+h2o oho2o2 、 oh ; 1o2 、 h2o22. 脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多價不飽和脂肪酸l.lo.loo.3. 其他(others) cl. ， ch3. ， no 等(ros)(二二)再灌注時氧自由基產(chǎn)生的機制再灌注時氧自由基產(chǎn)生的機制 (mechanism of ox

5、ygen free radicals generation)atpadpamp缺血期缺血期再灌注期再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤 o2h2o2o2o2黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+o2h2o2oh ca2+依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶1.黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑(xanthine oxidase pathway)(xd)(xo)(+)(+)缺血,缺氧補體趨化物質(zhì)中性粒細胞聚集,耗氧氧經(jīng)nadph氧化酶和nadh氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細胞的呼吸爆發(fā)(respiratory

6、burst)2.2.中性粒細胞途徑中性粒細胞途徑( (neutrophil pathwayneutrophil pathway) )缺氧atp線粒體ca2+細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)氧自由基細胞內(nèi)氧分壓含mn的sod3.線粒體途徑線粒體途徑(mitochondrion pathway)缺血缺血, ,缺氧缺氧激活交感激活交感- -腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺兒茶酚胺單胺氧化酶單胺氧化酶氧自由基氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑兒茶酚胺自身氧化途徑(catecholamine auto-oxidation pathway)(1) (1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)脂質(zhì)過氧化過氧化膜

7、不飽和膜不飽和脂肪酸脂肪酸不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/ /蛋白質(zhì)比例失調(diào)蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性膜液態(tài)性流動性流動性膜通透性膜通透性caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強膜脂質(zhì)過氧化作用增強 (enhanced lipid peroxidation of membrane)(三三)氧自由基的損傷作用氧自由基的損傷作用(injury of oxygen free radical) (2) (2) 間接抑制膜蛋白功能間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)(-)鈣泵、鈉泵鈣泵、鈉泵nana2+2+/ca/ca2+2+交換蛋白交換蛋白胞內(nèi)胞內(nèi)nana2+2+、caca2+2+鈣超載、細

8、胞腫脹鈣超載、細胞腫脹(3) (3) 促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)膜脂質(zhì)過氧化過氧化磷脂酶磷脂酶c c磷脂酶磷脂酶d d膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯過氧化物過氧化物環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物前列腺素內(nèi)過氧化物ohoh. .txatxa2 2pgpg自由基自由基(+)(+)(4) (4) 減少減少atpatp生成生成蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)變性 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)( (酶酶) )交聯(lián)交聯(lián)例：例： 肌纖維蛋白對肌纖維蛋白對caca2+2+反應性反應性心肌收縮力心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白受損肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常鈣調(diào)

9、節(jié)異常2.導致導致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低蛋白質(zhì)變性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of enzymes)核酸堿基的羥化，核酸堿基的羥化，dnadna的斷裂的斷裂染色體的斷裂染色體的斷裂3.引起引起dna斷裂和染色體畸變斷裂和染色體畸變 (dna disruption and chromosome aberration)自由基對膜的損傷自由基對膜的損傷二、細胞鈣超載二、細胞鈣超載引起再灌注損傷引起再灌注損傷 (一一)細胞細胞鈣超載的機制鈣超載的機制(mechanism of calcium overload) 缺血缺

10、血atpatp鈉泵活性鈉泵活性nana+ + i i(+)(+)nana+ +-ca-ca2+2+蛋白蛋白酸中毒酸中毒再灌注再灌注組織間隙組織間隙h h+ +細胞內(nèi)細胞內(nèi)h h+ +仍高仍高(+)(+) nana+ +-h-h+ +交換交換1. na+-ca2+交換異常交換異常胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣pkcpkc活化對活化對nana+ +-ca-ca2+2+交換蛋白的間接激活作用交換蛋白的間接激活作用2.2.生物膜損傷致細胞內(nèi)鈣超載生物膜損傷致細胞內(nèi)鈣超載(1) (1) 細胞膜損傷細胞膜損傷無鈣液無鈣液膜外板與糖被膜分離膜外板與糖被膜分離caca2+2+(+)(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自

11、由基膜脂質(zhì)過氧化膜脂質(zhì)過氧化(2) (2) 線粒體及肌漿網(wǎng)損傷線粒體及肌漿網(wǎng)損傷線粒體和線粒體和srsr釋放釋放caca2+2+鈣泵能量不足鈣泵能量不足膜通透性膜通透性(3)(3)atpatp產(chǎn)生產(chǎn)生2.2.破壞細胞膜破壞細胞膜caca2+2+(+)(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受損膜受損花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(二二)細胞內(nèi)鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制細胞內(nèi)鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制(mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload)1. 1.促進氧自由基生成促進氧自由基生

12、成caca2+2+(+)(+)caca2+2+依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶(xdxo)(xdxo)4.4.致心肌心律失常致心肌心律失常nana+ +-ca-ca2+2+交換交換caca2+2+入致入致一一過性內(nèi)向過性內(nèi)向離子流離子流遲后除極遲后除極5.5.肌原纖維過度收縮肌原纖維過度收縮胞內(nèi)胞內(nèi)caca2+2+收縮收縮再灌注再灌注h h+ +h h+ +對心肌收縮的抑制對心肌收縮的抑制3.3.線粒體功能障礙線粒體功能障礙線粒體線粒體攝攝caca2+2+消耗消耗atpatp磷酸鈣磷酸鈣抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化atpatp三三、血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作

13、用(interaction between endothelial cells and neutrophils) (一一)再灌注時中性粒細胞增多的機制再灌注時中性粒細胞增多的機制(mechanism of increase of neutrophils during reperfusion)1.細胞黏附分子生成增多細胞黏附分子生成增多(increased production of adhesion molecules) integrin selectin2.趨化因子生成增多趨化因子生成增多(increased production of chemokines)leukotriene、pros

14、taglandin、paf、kininneutrophils(二二)內(nèi)皮細胞和中性粒細胞相互作用內(nèi)皮細胞和中性粒細胞相互作用 引起缺血再灌注損傷的機制引起缺血再灌注損傷的機制 (mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by interaction between endothelial cells and neutrophils)1.微血管損傷微血管損傷(injury of microvessel) 2.細胞損傷細胞損傷(injury of cells) 第四節(jié)第四節(jié) 缺血再灌注損傷時缺血再灌注損傷時機體的功能及代謝變化機體的功能及代謝

15、變化(functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury)(ischemia-reperfusion injury of myocardium)一、心肌缺血再灌注損傷一、心肌缺血再灌注損傷 在缺血心肌血流恢復后在缺血心肌血流恢復后一段時間內(nèi)，心肌舒縮功能一段時間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復正常的狀態(tài)，稱仍不能恢復正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。為心肌頓抑。1.心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning)2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia) 在心肌缺血再灌注過程中在心肌缺血再灌注過程中出現(xiàn)的心律失常。出現(xiàn)的心律失常。3.再灌注對心肌代謝的影響再灌注對心肌代謝的影響 (influence of reperfusion on myocardium metabolism) 線粒體受損線粒體受損能量合成能量合成再灌注再灌注底物沖走底物