肺動脈高壓孫家珍課件

1、肺動脈高壓孫家珍課件肺血管疾病肺血管疾病肺動脈高壓孫家珍課件 前言前言 肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主要包括肺栓塞和各類肺動脈高壓要包括肺栓塞和各類肺動脈高壓. .由于發(fā)病率、致殘由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問題保健問題. . 近年美國和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺近年美國和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類肺動脈高壓診斷治療指南栓塞和各類肺動脈高壓診斷治療指南. . 特發(fā)性肺動脈高壓在美國發(fā)病率大約為特發(fā)性肺動脈高壓在美國發(fā)病率大約為1-2/1-2

2、/百萬百萬，按各類型肺動脈高壓計發(fā)病率超過按各類型肺動脈高壓計發(fā)病率超過30-50/30-50/百萬百萬. . 目前目前, , 我國肺血管疾病的誤診率和漏診率高我國肺血管疾病的誤診率和漏診率高, ,如肺如肺栓塞誤診率高達(dá)栓塞誤診率高達(dá)70%70%, ,主要是診斷程序不清楚主要是診斷程序不清楚, ,且治療且治療混亂混亂. .肺動脈高壓孫家珍課件 肺血管疾病包括肺血管疾病包括 肺動脈高壓肺動脈高壓 肺栓塞肺栓塞 深靜脈血栓深靜脈血栓肺動脈高壓孫家珍課件肺動脈高壓診斷和治療肺動脈高壓診斷和治療（一）（一）肺動脈高壓孫家珍課件 肺動脈高壓定義肺動脈高壓定義肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動脈壓力和肺血管阻力肺

3、血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動脈壓力和肺血管阻力 增加增加,致右室擴張致右室擴張,引起心力衰竭及死亡引起心力衰竭及死亡低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾右心導(dǎo)管測量靜息肺動脈壓力大于右心導(dǎo)管測量靜息肺動脈壓力大于25mmHg，運動，運動狀態(tài)下大于狀態(tài)下大于30mmHg肺動脈高壓孫家珍課件 肺動脈高壓的分類肺動脈高壓的分類20032003年年WHOWHO（威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi)威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi)科治療指南，很多概念發(fā)生了變化科治療指南，很多概念發(fā)生了變化. .分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了部分修訂行了部分修訂1.1.停止使用原發(fā)性肺動脈高壓的診斷名稱停止使用原發(fā)性肺

4、動脈高壓的診斷名稱, ,停止停止 使用繼發(fā)性肺動脈高壓的診斷名稱使用繼發(fā)性肺動脈高壓的診斷名稱2.2.增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動脈高壓，增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動脈高壓，F(xiàn)PAHFPAH）3.3.對肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類對肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類4.4.重新確定危險因素和相關(guān)因素重新確定危險因素和相關(guān)因素5.5.對先天心重新分類對先天心重新分類肺動脈高壓孫家珍課件20032003年年WHOWHO（威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi)科治療指南威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi)科治療指南1.1.肺動脈高壓肺動脈高壓: : 1 1特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓 ( (idio

5、pathic pulmonary artery hypertensionidiopathic pulmonary artery hypertension，IPAHIPAH) ) 2 2家族性肺動脈高壓家族性肺動脈高壓(FPAH)(FPAH) 3 3相關(guān)因素所致：相關(guān)因素所致： 膠原性血管病膠原性血管病- -BMPR-IIBMPR-II；分流性先心；門靜脈高壓分流性先心；門靜脈高壓; ; HIV HIV感染；藥物感染；藥物/ /毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；BMPR-IIBMPR-II） 其他：其他：I I型糖原過多癥；高型糖原過多癥；高- -雪氏?。患谞钕偌膊?；雪氏??；甲狀腺疾病

6、； 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥；血紅蛋白病遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥；血紅蛋白病; ; 骨髓異常增殖癥骨髓異常增殖癥; ;脾切除脾切除 4 4新生兒持續(xù)肺動脈高壓新生兒持續(xù)肺動脈高壓 5 5因肺靜脈和因肺靜脈和/ /或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓：或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓： 肺靜脈閉塞病；肺毛細(xì)血管瘤肺靜脈閉塞病；肺毛細(xì)血管瘤肺動脈高壓孫家珍課件2.2.肺靜脈高壓肺靜脈高壓: : 主要累及左房或左室的心臟病主要累及左房或左室的心臟病 二尖瓣或主動脈瓣疾病二尖瓣或主動脈瓣疾病3.3.與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓: : 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞

7、性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸障礙睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征肺泡低通氣綜合征 慢性高原病慢性高原病 新生兒肺病新生兒肺病 肺泡肺泡- -毛細(xì)血管發(fā)育不良毛細(xì)血管發(fā)育不良肺動脈高壓孫家珍課件4.4.慢性血栓和慢性血栓和/ /或栓塞性肺動脈高壓或栓塞性肺動脈高壓: : 血栓栓塞近端血栓栓塞近端/ /遠(yuǎn)端肺動脈遠(yuǎn)端肺動脈 遠(yuǎn)端肺動脈梗阻遠(yuǎn)端肺動脈梗阻: : 肺栓塞肺栓塞( (血栓血栓, ,腫瘤腫瘤, ,蟲卵和蟲卵和/ /或寄生蟲或寄生蟲, , 外源性物質(zhì)外源性物質(zhì)) ) 原位血栓形成原位血栓形成5.5.混合性肺動脈高壓混合性肺動脈高壓: : 類肉瘤樣病類肉瘤樣病; ; 組織細(xì)胞增多

8、癥組織細(xì)胞增多癥; ; 纖維素性縱隔炎纖維素性縱隔炎; ; 淋巴結(jié)增大淋巴結(jié)增大/ /腫瘤腫瘤; ; 淋巴管瘤病淋巴管瘤病肺動脈高壓孫家珍課件20012001年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白型受體型受體（bone morphogenetic protein receptor- bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -BMPR -), ),目前證實目前證實BMPRBMPR2 2基因突變是大部分家基因突變是大部分家族性肺動脈高壓和部分特發(fā)性肺動脈高壓的重族性肺動脈高壓和部分特發(fā)性肺動脈高壓的重要病因要病因. .另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動脈高壓及肺靜

9、另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動脈高壓及肺靜脈閉塞性肺動脈高壓也發(fā)現(xiàn)脈閉塞性肺動脈高壓也發(fā)現(xiàn)BMPRBMPR2 2基因突變基因突變. .遺傳學(xué)研究證實遺傳學(xué)研究證實, ,不到不到20%20%的的BMPRBMPR2 2攜帶者出現(xiàn)肺攜帶者出現(xiàn)肺動脈高壓的臨床癥狀動脈高壓的臨床癥狀. .這也表明其他遺傳因素及這也表明其他遺傳因素及環(huán)境因素對肺動脈高壓的發(fā)病也起到重要作用環(huán)境因素對肺動脈高壓的發(fā)病也起到重要作用肺動脈高壓孫家珍課件 肺循環(huán)高壓的病理生理肺循環(huán)高壓的病理生理遺傳學(xué)因素遺傳學(xué)因素 炎癥炎癥 過度循環(huán)的剪切應(yīng)力 (原發(fā)性肺動脈高壓原發(fā)性肺動脈高壓) (膠原血管炎膠原血管炎) (分流、心衰）分流、

10、心衰） 阻塞阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺動脈高壓）（血栓栓塞性肺動脈高壓） （COPD） 血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞的 中心作用中心作用 重塑重塑 血管收縮血管收縮 血栓形成血栓形成肺動脈高壓孫家珍課件肺動脈高壓孫家珍課件 肺動脈高壓預(yù)后 生存中位數(shù)生存中位數(shù) 1年年 2年年 3年年 5年年 10年年NIH 2.8年年 68% 48% 34%印度印度 22月月 48% 32% 12%艾森曼格艾森曼格 97% 89% 77%特發(fā)性特發(fā)性PH 77% 69% 35%華法林治療華法林治療 91% 62% 47%無治療無治療 52% 31% 31%原發(fā)性肺動脈高壓診斷后的中位生存時間原發(fā)性肺動脈高壓診斷

11、后的中位生存時間2.8-4年年;5年生存率為年生存率為24%;心性水腫生存時間小于心性水腫生存時間小于2年年肺動脈高壓孫家珍課件 特發(fā)性肺動脈高壓診斷特發(fā)性肺動脈高壓診斷 IPAH IPAH是單獨累及肺小動脈的一類肺動脈高壓是單獨累及肺小動脈的一類肺動脈高壓. . 經(jīng)檢查排經(jīng)檢查排除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動脈高壓除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動脈高壓, ,必須作右心必須作右心導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓20mmHg,25mmHgMPAP25mmHg 或在運動狀態(tài)下或在運動狀態(tài)下MPAP35mmHgMPAP35mmHg, ,可診斷肺動脈高壓可診斷肺動脈高壓. .將肺動脈壓分

12、為輕、中、重的分級沒有公認(rèn)的方法將肺動脈壓分為輕、中、重的分級沒有公認(rèn)的方法靜息狀態(tài)下輕度肺動脈高壓靜息狀態(tài)下輕度肺動脈高壓MPAP26-30mmHgMPAP26-30mmHg 中度肺動脈高壓中度肺動脈高壓MPAP36-45mmHgMPAP36-45mmHg 重度肺動脈高壓重度肺動脈高壓MPAP45mmHgMPAP45mmHg 或用肺動脈收縮壓來分級或用肺動脈收縮壓來分級 輕度肺動脈高壓輕度肺動脈高壓40 - 55 40 - 55 mmHgmmHg 中度肺動脈高壓中度肺動脈高壓 55 75 55 75 mmHgmmHg 重度肺動脈高壓重度肺動脈高壓大于大于 75 75 mmHgmmHg 肺動脈

13、高壓孫家珍課件WHOWHO采用紐約心功能分級系統(tǒng)采用紐約心功能分級系統(tǒng)（NYHANYHA）對肺動脈對肺動脈壓進(jìn)行功能分級壓進(jìn)行功能分級有肺動脈高壓，體力活動不受限制日?；顒硬挥蟹蝿用}高壓，體力活動不受限制日?；顒硬粫鸷粑щy、疲乏、胸痛或暈厥等會引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動脈高壓，體力活動輕度受限日?；顒幽苡蟹蝿用}高壓，體力活動輕度受限日常活動能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動脈高壓，體力活動明顯受限休息時沒有有肺動脈高壓，體力活動明顯受限休息時沒有癥狀，低于日常活動的運動量能引起呼吸困難、癥狀，低于日常活動的運動量能引起呼吸困難、疲乏、胸痛

14、或暈厥等疲乏、胸痛或暈厥等有肺動脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動有右心有肺動脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動有右心衰體征，休息時有呼吸困難和衰體征，休息時有呼吸困難和/ /或乏力、輕微活動或乏力、輕微活動即可引起上述癥狀即可引起上述癥狀肺動脈高壓孫家珍課件肺動脈高壓治療肺動脈高壓治療常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案：利尿劑、地高辛、吸氧、：利尿劑、地高辛、吸氧、 華法林華法林血管擴張劑血管擴張劑：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、 內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制 劑劑、 NONO和和L- L-精氨酸、腺苷精氨酸、腺苷其他藥物其他

15、藥物： 1 1- -腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開放藥、腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開放藥、 鎂離子、鎂離子、5-5-羥色胺受體阻滯劑、羥色胺受體阻滯劑、ACEIACEI、 ATIRA ATIRA基因治療基因治療介人治療介人治療肺移植肺移植肺動脈高壓孫家珍課件利尿劑：治療合并右心衰者，但避免快速和過度利尿，因可引起低血壓、腎衰、暈厥吸氧：低氧是強烈的肺血管收縮因子，血氧飽和度始終維持90%以上對病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心臟病難達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，對艾森存曼格綜合征者氧療是否有益仍存在爭議地高辛：可治療右心衰和/或房性心律失常華法林：IPAH患者肺動脈在顯微鏡下見血管內(nèi)原位血栓形成.用華法林治療

16、INR目標(biāo)值約1.5-2.5.繼發(fā)其他疾病的肺動脈高壓,是否抗凝治療存在爭議肺動脈高壓孫家珍課件基因治療基因治療 20002000年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)50%50%家族性家族性PHPH患者存在染色體患者存在染色體 2 2q33q33上的編碼骨形成蛋白上的編碼骨形成蛋白型受體型受體 BMPR- BMPR- 基因基因突變突變. . 25%-30% 25%-30%散發(fā)性散發(fā)性PHPH也有也有BMPR- BMPR- 基因突變基因突變. . 有希望成為將來治療有希望成為將來治療PHPH的一個重要手段的一個重要手段. .肺動脈高壓孫家珍課件介人治療介人治療- -經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)1983198

17、3年年RichRich等報道用此方法治療難治性等報道用此方法治療難治性PPHPPH. .適應(yīng)證適應(yīng)證: :重度肺動脈高壓重度肺動脈高壓( (PASP70mmHg)PASP70mmHg) 經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和/ /或或 右心衰右心衰 靜息狀態(tài)動脈氧飽和度靜息狀態(tài)動脈氧飽和度 80%,80%,紅細(xì)紅細(xì) 胞壓積胞壓積35% (35% (確保術(shù)后維持足夠的確保術(shù)后維持足夠的 血氧運輸血氧運輸) )肺動脈高壓孫家珍課件肺移植肺移植器官移植是治療晚期肺動脈高壓的最后措施器官移植是治療晚期肺動脈高壓的最后措施. .19811981年年首次以心肺聯(lián)合移植治療肺動脈高壓首次以心肺

18、聯(lián)合移植治療肺動脈高壓, , 明顯延長生存期明顯延長生存期. .2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代以單肺或雙肺年代以單肺或雙肺 移植替代了心肺聯(lián)合移植移植替代了心肺聯(lián)合移植. . 術(shù)后術(shù)后1 1年生存率年生存率60-80%60-80%, 4, 4年生存率年生存率44-72%44-72% 影響長期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌影響長期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌 感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)肺動脈高壓孫家珍課件血管擴張劑血管擴張劑鈣離子拮抗劑（鈣離子拮抗劑（CCBCCB）前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGIPGI2 2）及類似物及類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑（內(nèi)皮素受體拮抗劑

19、（ET-IET-I）磷酸二酯酶抑制劑（磷酸二酯酶抑制劑（PDE-IPDE-I）NO NO 及及L- L-精氨酸精氨酸腺苷腺苷用血管擴張劑前均應(yīng)進(jìn)行用血管擴張劑前均應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗急性血管反應(yīng)試驗，根據(jù)結(jié)果，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥. .試驗常選用作用強、半衰期短的藥物，如試驗常選用作用強、半衰期短的藥物，如NONO、 PGIPGI2 2、腺苷腺苷. .目前血管反應(yīng)試驗公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化目前血管反應(yīng)試驗公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化氮氮. .試驗過程中每試驗過程中每10-1510-15分鐘監(jiān)測一次血流動力學(xué)指標(biāo)分鐘監(jiān)測一次血流動力學(xué)指標(biāo)肺動脈高壓孫家珍課件原發(fā)性肺動脈高壓處

20、理程序原發(fā)性肺動脈高壓處理程序急性血管反應(yīng)試驗急性血管反應(yīng)試驗吸入吸入NOPAP PAP NYHA 口服口服BeraprostBeraprostPVRPVR PVR PVR - 口服口服bosentan bosentan 無明顯變化無明顯變化口服口服CCB NYHA NYHA 持續(xù)靜脈點滴持續(xù)靜脈點滴PGIPGI2 2 NYHA 口服口服bosentan bosentan 吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素 房間隔造口術(shù)房間隔造口術(shù)oror 口服口服Beraprost(Beraprost(貝前列環(huán)素）貝前列環(huán)素） 肺移植肺移植 皮下注射皮下注射TreprostinilTreprostinil（曲前列

21、環(huán)素）曲前列環(huán)素） 肺動脈高壓孫家珍課件急性血管反應(yīng)試驗主要的適應(yīng)證急性血管反應(yīng)試驗主要的適應(yīng)證: : 特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓, ,兒科患者敏感率更高兒科患者敏感率更高. . 結(jié)締組織病相關(guān)的肺動脈高壓結(jié)締組織病相關(guān)的肺動脈高壓, ,敏感率較低敏感率較低. . 如果特發(fā)性肺動脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán)如果特發(fā)性肺動脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán) 重右心功能衰竭重右心功能衰竭, ,無法接受鈣通道拮抗劑治療無法接受鈣通道拮抗劑治療, ,不必進(jìn)不必進(jìn) 行血管擴張試驗行血管擴張試驗 20042004年年ACCPACCP肺動脈高壓內(nèi)科治療指南明肺動脈高壓內(nèi)科治療指南明 確指出確指出, ,對肺動

22、脈脈高壓患者用鈣通道拮抗對肺動脈脈高壓患者用鈣通道拮抗 劑治療前劑治療前, ,必須進(jìn)行血管擴張試驗必須進(jìn)行血管擴張試驗, ,不能根據(jù)不能根據(jù) 經(jīng)驗用鈣通道拮抗劑經(jīng)驗用鈣通道拮抗劑, ,以免加重病情以免加重病情. .此點對此點對 我國盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義我國盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義肺動脈高壓孫家珍課件急性血管反應(yīng)試驗判斷標(biāo)準(zhǔn)急性血管反應(yīng)試驗判斷標(biāo)準(zhǔn)（尚無公認(rèn)）（尚無公認(rèn)）1. . PAPPAP和和PVRPVR下降下降20%20%2. 2. 心排血量增加或不變心排血量增加或不變3. 3. 體循環(huán)血壓和血氧飽合度無明顯變化體循環(huán)血壓和血氧飽合度無明顯變化最近歐洲心血管協(xié)會意見：反

23、應(yīng)敏感性的陽性判最近歐洲心血管協(xié)會意見：反應(yīng)敏感性的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)斷標(biāo)準(zhǔn): : PAPPAP下降下降10-3510-35mmHg,mmHg,伴心輸出量不變或伴心輸出量不變或增加增加. .WHOWHO指南標(biāo)準(zhǔn)指南標(biāo)準(zhǔn)PAPPAP至少下降至少下降10-10-40mmHg40mmHg也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評價也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評價. .肺動脈高壓孫家珍課件鈣離子拮抗劑（鈣離子拮抗劑（CCBsCCBs）8080年代開始應(yīng)用年代開始應(yīng)用CCBsCCBs治療特發(fā)性肺動脈高壓治療特發(fā)性肺動脈高壓. .機制機制: :抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌L- L-型電壓門控型鈣通道型電壓門控型

24、鈣通道, ,減少減少 鈣離子內(nèi)流鈣離子內(nèi)流, ,使血管平滑肌舒張使血管平滑肌舒張. .應(yīng)用方法應(yīng)用方法: :用導(dǎo)管監(jiān)測對短效血管擴張劑的反應(yīng)用導(dǎo)管監(jiān)測對短效血管擴張劑的反應(yīng), ,如如 有反應(yīng)有反應(yīng), ,用用CCBCCB常常有效常常有效, ,但但CCBsCCBs約對約對2020- -25%25% (10%15%) (10%15%)的特發(fā)性肺動脈高壓有效的特發(fā)性肺動脈高壓有效. .繼發(fā)性肺繼發(fā)性肺 動脈高壓作用慎微動脈高壓作用慎微. .大劑量大劑量CCBsCCBs口服口服, ,硝苯地平硝苯地平2020mgmg, ,或地爾硫卓或地爾硫卓6060mm每小時增量直致每小時增量直致PAPPAP及及PVRP

25、VR下降下降20%20%的有效劑量的有效劑量, ,取半量每取半量每6-86-8小時一次小時一次. .肺動脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGIPGI2 2）： PGIPGI2 2 是花生四烯酸的代謝是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對動、靜脈產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對動、靜脈有強大的舒張作用有強大的舒張作用; ;抑制血小板聚集作用抑制血小板聚集作用; ;抗炎作抗炎作用用; ;抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用目前臨床應(yīng)用的制劑：目前臨床應(yīng)用的制劑： PGIPGI2 2 是不穩(wěn)定化合物是不穩(wěn)定化合物, ,半衰期在半衰期在3737o

26、 oCC、PH 7.4PH 7.4條條件下件下3200200ng/kg/min,ng/kg/min,停止泵入停止泵入3030分鐘作用全部分鐘作用全部消失消失副作用副作用: :面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染心及靜脈注射的相關(guān)感染, ,敗血癥和血栓形成敗血癥和血栓形成肺動脈高壓孫家珍課件在肺動脈高壓中使用在肺動脈高壓中使用靜脈注射前列環(huán)素的原理靜脈注射前列環(huán)素的原理細(xì)胞機制細(xì)胞機制:血管擴張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減血管擴張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少少ET1的生成的生成使用之后使用之后NYHA 心功能分級、心功能分級

27、、6分鐘步行距離以分鐘步行距離以及長期生存率改善，證明有效及長期生存率改善，證明有效但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.肺動脈高壓孫家珍課件伊洛前列環(huán)素伊洛前列環(huán)素( (Iloprost, Ventavis ) Iloprost, Ventavis ) 給藥途徑包括給藥途徑包括靜脈、口服、靜脈、口服、 吸入制劑吸入制劑. .半衰期半衰期20-3020-30分分. .吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑3.03.0- -5.05.0 mm,

28、,以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積,6-12,6-12次次/ /日日. . HoeperHoeper等等治療治療 24 24列列 PPHPPH每日每日吸入吸入100-150100-150 g g，一年后一年后6 6分鐘步行距離、分鐘步行距離、PAPPAP、CoCo均明顯改善均明顯改善. . OlschewskiOlschewski等等 治療治療 203203列列 PHPH病人病人 每次每次吸入吸入2.52.5或或5.05.0 g g , ,6 6次或次或9 9次次/ /日日, ,1212周后周后6 6分鐘步行距離、分鐘步行距離、心功能、呼吸困難及生活質(zhì)量有明顯改善心功能、呼吸困難及

29、生活質(zhì)量有明顯改善推薦用于重度推薦用于重度PHPH肺動脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動脈高壓中的藥理作用在肺動脈高壓中的藥理作用- 強大的血管舒張作用強大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對肺動脈高壓患者有益臨床證明對肺動脈高壓患者有益肺動脈高壓孫家珍課件霧化伊洛普利（霧化伊洛普利（Ilopro

30、st）隨機、安慰劑對照研）隨機、安慰劑對照研究究 (AIR) 37 個歐洲專業(yè)中心 203 例嚴(yán)重肺動脈高壓患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰劑 + 4 周觀察期 根據(jù)疾病和NYHA心功能分級肺動脈高壓孫家珍課件AIR-Study終點終點初級終點 聯(lián)合臨床終點: NYHA 分級改善 6分鐘行走距離至少增加10 % 無病情惡化 無死亡次級終點 病情惡化或死亡的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn) 6分鐘行走距離 NYHA 分級 Mahler 呼吸困難指數(shù) 血流動力學(xué) 生活質(zhì)量全部全部 4條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備!肺動脈高壓孫家珍課件 原發(fā)性肺高壓（PPH）

31、 肺動脈高壓（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）的選擇類型 與膠原蛋白血管病有關(guān)的肺高壓（PH） 與服用減肥藥有關(guān)的肺高壓（PH） 無手術(shù)條件的慢性血栓栓塞性肺高壓 (CTEPH) NYHA 分級 III or IV 6分鐘行走距離 50-500 米AIR-Study 入選標(biāo)準(zhǔn)肺動脈高壓孫家珍課件肺動脈高壓孫家珍課件*AIR-Study 初級終點P = 0,032P = 0,007肺動脈高壓孫家珍課件AIR-Study 6分鐘行走距離變化p 0.001mMean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 m肺動脈高壓孫家珍課件AIR studyMahler 呼吸困難轉(zhuǎn)

32、歸指數(shù)00,511,52IloprostPlaceboAfter 12 weeks therapyp = 0.003 (treatment effect)肺動脈高壓孫家珍課件AIR 研究研究歐洲生活質(zhì)量(EuroQol)目測量表4044485256baseline12 weeksIloprostPlacebop = 0.016 (treatment effect)肺動脈高壓孫家珍課件-0,75-0,5-0,2500,250,50,75PlaceboIloprost preIloprost post CO, L/minp 0.001 vs baselinep 0.05 vs baselineAI

33、R 研究研究治療12周的血流動力學(xué)指標(biāo) 肺動脈高壓孫家珍課件-300-200-1000100200PlaceboIloprost preIloprost post AIR Study12周血流動力學(xué)改變PVR, dynes s cm-5p 0.001 vs baselinep 0.05 vs placebo p 0.05 vs baseline肺動脈高壓孫家珍課件AIR Study嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件肺動脈高壓孫家珍課件 AIR Study結(jié)論結(jié)論 對嚴(yán)重對嚴(yán)重PH有效有效: 初級終點初級終點: 獲益獲益iloprost (p=0.007)次級終點次級終點: 改善改善NYHA

34、分級分級 (p0.05) 改善行走距離改善行走距離 (36 m, p=0.001) 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 (p0.05) 改善血流動力學(xué)改善血流動力學(xué) 安全性安全性 無導(dǎo)管并發(fā)癥，無毒性（肝無導(dǎo)管并發(fā)癥，無毒性（肝/肺肺/腎）腎） 耐受性好耐受性好 霧化伊洛普利（霧化伊洛普利（Iloprost）隨機研究證明）隨機研究證明肺動脈高壓孫家珍課件結(jié)論結(jié)論 吸入吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好是有效、安全、并有很好的耐受性的耐受性 已被許多國家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動脈高壓已被許多國家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動脈高壓 (PAH, CTEPH) 吸入吸入ilopro

35、st的缺點的缺點: 每天吸入每天吸入6 -9 次次 (每次每次 4 10 min) 半衰期短半衰期短 未來發(fā)展方向未來發(fā)展方向 與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用 控釋劑型控釋劑型 (脂質(zhì)體脂質(zhì)體, 納米顆粒納米顆粒)肺動脈高壓孫家珍課件6分鐘步行距離是原發(fā)性肺動脈高壓病情嚴(yán)分鐘步行距離是原發(fā)性肺動脈高壓病情嚴(yán)重程度的標(biāo)記物重程度的標(biāo)記物美國原發(fā)性肺動脈高壓研究小組 (NEJM 1996): 6分鐘步行距離、心功能和血流動力學(xué)與生存率相關(guān)Hoeper et al (NEJM 2000): 6分鐘步行距離和血流動力學(xué)相關(guān)Miyamoto et al

36、(AJRCCM 2000):6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Sitbon et al. (JACC 2002):對于使用靜脈注射前列環(huán)素的患者6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8肺動脈高壓孫家珍課件 采用采用NYHA心功能分級和心功能分級和6分鐘步行距離進(jìn)行性分鐘步行距離進(jìn)行性評估肺動脈高壓的嚴(yán)重程度，對于選擇理想的治評估肺動脈高壓的嚴(yán)重程度，對于選擇理想的治療，確定增加劑量的時機或者是否進(jìn)行聯(lián)合治療療，確定增加劑量的時機或者是否進(jìn)

37、行聯(lián)合治療是至關(guān)重要的。是至關(guān)重要的。肺動脈高壓孫家珍課件SummaryAIR研究研究在所有患者中主要終點是陽在所有患者中主要終點是陽性的性的治療后治療后6分鐘步行距離改善非分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致方法的療效一致病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為列環(huán)素的心功能為NYHA IV排除在外排除在外 (安慰劑安慰劑!)對原發(fā)性肺動脈高壓和對原發(fā)性肺動脈高壓和所有患者的作用所有患者的作用臨床效果和生活質(zhì)量均良好臨床效果和生活質(zhì)量均良好肺動脈高壓孫家珍課件內(nèi)皮素內(nèi)皮素( (E T)E T)受體拮抗劑受體拮抗劑：內(nèi)皮素是內(nèi)

38、源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起起PHPH的原因的原因. .內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑波生坦波生坦( (Bosentan,Tracleer)Bosentan,Tracleer)為非選為非選擇性口服藥擇性口服藥. .FDAFDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于PHPH治療治療. .但但FDAFDA警告警告, ,TracleerTracleer 可可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷. .改善改善PHPH能力不如前列能力不如前列環(huán)素環(huán)素. .服用方法服用方法, 62.5-125, 62.5-125mg 2m

39、g 2次次/ /d d. . 20022002年年RubinRubin報道報道 213 213例例PH PH 治療治療1616周后周后6 6分鐘步行、血流分鐘步行、血流動力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善動力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善. .美國政府批準(zhǔn)上市美國政府批準(zhǔn)上市. .目前推薦治療中度目前推薦治療中度PH.PH.ETAETA受體拮抗受體拮抗 SitaxsentanSitaxsentan是口服、長效強效劑是口服、長效強效劑肺動脈高壓孫家珍課件磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制劑抑制劑：西地那非（西地那非（SildenafilSildenafil，ViagraViag

40、ra）是一種強力的是一種強力的PDEPDE5 5選擇性抑制劑選擇性抑制劑. .通過西地那非抑制通過西地那非抑制PDEPDE5 5降解環(huán)磷酸降解環(huán)磷酸鳥苷（鳥苷（cGMPcGMP), ),提高肺動脈平滑肌細(xì)胞中提高肺動脈平滑肌細(xì)胞中cGMPcGMP濃濃度也增加度也增加cAMPcAMP濃度使肺動脈擴張濃度使肺動脈擴張. .西地那非吸收迅速西地那非吸收迅速, ,絕對生物利用度約絕對生物利用度約40%40%, ,半衰期半衰期約約4 4小時小時, ,空服給予空服給予25-10025-100mgmg, ,約約1 1小時內(nèi)達(dá)最大血漿小時內(nèi)達(dá)最大血漿濃度濃度. .不良反應(yīng)不良反應(yīng), ,頭痛、面紅、消化不良、視

41、覺異常、通頭痛、面紅、消化不良、視覺異常、通常短而輕微常短而輕微. .由于西地那非同時有抑制由于西地那非同時有抑制PDEPDE6 6作用，作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長期使用目前仍可能造成不可逆的腎損害，是否長期使用目前仍有爭議有爭議肺動脈高壓孫家珍課件西地那非的嚴(yán)格禁忌證西地那非的嚴(yán)格禁忌證：低血壓（低血壓（90/5090/50mmHgmmHg）和反復(fù)用硝酸酯類或和反復(fù)用硝酸酯類或提供硝酸根的藥物提供硝酸根的藥物西地那非對血壓的最大作用發(fā)生在給藥后西地那非對血壓的最大作用發(fā)生在給藥后1 1小小時，與藥物血漿峰值一致時，與藥物血漿峰值一致. .引起低血壓反應(yīng)輕引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般

42、而短暫（一般4 4小時內(nèi)血壓回到基線）小時內(nèi)血壓回到基線）西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時間的血壓降低的和更長時間的血壓降低. .AHA and ACCAHA and ACC推薦推薦 2424小時內(nèi)用過硝酸酯類藥物者不宜用西地那小時內(nèi)用過硝酸酯類藥物者不宜用西地那非非肺動脈高壓孫家珍課件一些試驗證實西地那非對一些試驗證實西地那非對PPHPPH的長期療效的長期療效, ,和吸入前列環(huán)素、和吸入前列環(huán)素、NONO同時使用時可以增加同時使用時可以增加它們的血流動力學(xué)效果它們的血流動力學(xué)效果. .LeporeLepore等觀察等觀察 該藥對該藥對 2

43、222列列 PH PH 病人（病人（PAP PAP 4949 2mmHg2mmHg）可使可使PVRPVR和和PAPPAP明顯下降，明顯下降，效力與效力與NONO相似相似. .肺動脈高壓孫家珍課件-50-40-30-20-100PVR (% of baseline)03060900306090120 150 180NOIloprostSildenafil 50.0 mgIloprostTime (min)n=8吸入伊洛普利吸入伊洛普利(iloprost) 和和 西地那非西地那非(sildenafil)的協(xié)同作用的協(xié)同作用Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002

44、; 136: 515-522肺動脈高壓孫家珍課件Ghofrani et al., JACC 20031802002202402602803003203403603804006 min walk distance (m)inhalediloprost+ oral sildenafiltreatment interval18+/-4 monthsBaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.Sil-Ilo6 mon.+p=0.002+p=0.014+p=0.002Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和和sildenafil聯(lián)合治療的長期作用聯(lián)合治療的長期作

45、用肺動脈高壓孫家珍課件Ghofrani et al., JACC 200301234567891011121314patient countsBaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.treatmentinterval18+/-4 mon.NYHA IINYHA IIINYHA IVSil-Ilo6 mon.Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和和sildenafil聯(lián)合治療的長期作用聯(lián)合治療的長期作用肺動脈高壓孫家珍課件分類和治療之間的關(guān)聯(lián)Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.

46、肺動脈高壓肺動脈高壓散發(fā)家族性與危險因素相關(guān)肺靜脈閉塞癥 和肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)*前列環(huán)素前列環(huán)素, 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶磷酸二酯酶5抑制劑抑制劑*使用時要十分小心使用時要十分小心與左心疾病相關(guān)的肺動脈高壓左心疾病左側(cè)血管疾病ACEI, 受體受體阻滯劑阻滯劑其它其它與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓長期氧療長期氧療慢性血栓栓塞引起的肺動脈高壓慢性血栓栓塞引起的肺動脈高壓近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)與肺動脈高壓相同？與肺動脈高壓相同？混合性混合性無建議無建議分類分類治療治療肺動脈高壓孫家珍課件WHO(Venice, 2003) 總結(jié)治療

47、流程 對于對于NYHA III 患者一線治療包括患者一線治療包括 ：前列環(huán)素: 吸入吸入iloprost, 或者皮下注射或者皮下注射 treprostinil, 或者口服或者口服 beraprost,或者靜脈或者靜脈注射注射 前列環(huán)素前列環(huán)素, 或者使用或者使用內(nèi)皮素受體拮抗劑對于心功能對于心功能NYHA IV 患者患者病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素 (epoprostenol, iloprost) ，因為世界范圍內(nèi)的經(jīng)驗證實使用它可以快速因為世界范圍內(nèi)的經(jīng)驗證實使用它可以快速起效，起效， 提高生存率提高生存率病情穩(wěn)定的患者

48、可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療病情穩(wěn)定的患者可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36 對于那些不適用于已經(jīng)證實的治療方法或者對這些治療無效的患者應(yīng)該考慮對于那些不適用于已經(jīng)證實的治療方法或者對這些治療無效的患者應(yīng)該考慮使用磷使用磷 酸二酯酶酸二酯酶-5抑制劑抑制劑 (PDE5)肺動脈高壓孫家珍課件前

49、景前景: 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用Sildenafil + 吸入吸入Iloprost曲線下面積表示肺血管阻力下降程度，聯(lián)合治療組比任一單獨用藥組，肺血管阻力下降明顯。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管擴張作用可持續(xù)3個小時以上，但是全身血壓、動脈氧合作用均維持正常水平。聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng)Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-522肺動脈高壓孫家珍課件聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用: Bosentan +前列環(huán)素前列環(huán)素N=20 穩(wěn)定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分鐘步行距離30%3

50、0%或低于或低于8585mmHgmmHg HR HR超過超過40%40%或大于或大于100100次次/ /分分 HR60HR60次次/ /分分并出現(xiàn)低血壓癥狀并出現(xiàn)低血壓癥狀 出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心 等反應(yīng)等反應(yīng) 肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值 血管擴張劑已用到最大劑量血管擴張劑已用到最大劑量 肺動脈高壓孫家珍課件 導(dǎo)管并發(fā)癥導(dǎo)管并發(fā)癥 敗血癥敗血癥 不連續(xù)性不連續(xù)性 全身副反應(yīng)全身副反應(yīng) 下頜疼痛下頜疼痛, 下肢疼痛下肢疼痛, 頭痛頭痛 低血壓低血壓 通氣通氣/灌注失調(diào)灌注失調(diào) 快速抗藥快速抗藥 -每每2-4周增加劑量周增加劑量 治療費用治

51、療費用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題肺動脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動脈高壓中的藥理作用在肺動脈高壓中的藥理作用- 強大的血管舒張作用強大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對肺動脈高壓患者有益臨床證明對肺動脈高壓患者有益肺動脈高壓孫家珍課件 導(dǎo)管并發(fā)癥 敗血癥 不連續(xù)性 全身副反

52、應(yīng) 下頜疼痛, 下肢疼痛, 頭痛 低血壓 通氣/灌注失調(diào) 快速抗藥 -每2-4周增加劑量 治療費用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題無肺選擇性無肺內(nèi)選擇性肺動脈高壓孫家珍課件肺動脈高壓孫家珍課件AIR Study通過 HaloLite 噴霧器的Iloprost 劑量 6 * 2.5 g (15 g) 9 * 2.5 g (22,5 g) 6* 5.0 g (30 g) 9* 5.0 g (45.0 g)8 天滴定確定最大耐受劑量吸入頻率: 7.5 1.5 /day每次吸入劑量: 5g (91% of patients)每日劑量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/mi

53、n 肺動脈高壓孫家珍課件AIR-Study 病人一般情況肺動脈高壓孫家珍課件AIR-Study 疾病嚴(yán)重程度疾病嚴(yán)重程度肺動脈高壓孫家珍課件AIR-Study 基線血流動力學(xué)肺動脈高壓孫家珍課件0%10%20%30%40%PPH IIIPPH IVPPHallNPPHIIINPPHIVNPPHallIloprostPlaceboAIR Study 聯(lián)合臨床終點聯(lián)合臨床終點 分層肺動脈高壓孫家珍課件0,60,70,80,91,00102030405060708090dayspatients remaining in the studyp=0.024AIR-Study 提早終止病例Iloprost

54、PlaceboDeath until day 90:Iloprost: n=1Placebo: n=4肺動脈高壓孫家珍課件AIR 研究研究Mahler 轉(zhuǎn)換指數(shù) 分層效應(yīng)Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015 肺動脈高壓孫家珍課件吸入吸入Iloprost的長期療效的長期療效Hoeper et al. (2000) NEJM 342: 1866-1870肺動脈高壓孫家珍課件AIR-2 Study霧化伊洛普利（Iloprost）隨機試驗 吸入iloprost的長期生存研究 德國多中心研究 隨機對照治療(3 months) 開放性治療2年 63 例嚴(yán)重肺動脈

55、高壓患者, 2/3 原發(fā)性PH, 1/3 非原發(fā)性 PH 52 例患者進(jìn)入2年的開放性治療研究肺動脈高壓孫家珍課件AIR-2 Study2年內(nèi)6分鐘行走距離改變n=31n=31n=31Change in 6-min-walk020406080100120140mHodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m肺動脈高壓孫家珍課件AIR-2 StudyKaplan-Meier 生存預(yù)測； all PPH (n=39) with dAlonzo 肺動脈高壓孫家珍課件PAH, Class III/IVClass IVEpoprostenol (I A)Bosentan

56、 (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)內(nèi)皮素內(nèi)皮素 R 拮抗劑拮抗劑 Bosentan (I A)or 前列環(huán)素類似物前列環(huán)素類似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5 抑制劑抑制劑Sildenafil (I A) NYHA Class III口服鈣離子拮口服鈣離子拮抗劑抗劑 (C)繼續(xù)鈣離子拮繼續(xù)鈣離子拮抗劑抗劑(20mmHg,CO20mmHg,CO2.0L/min)慎用慎用CCB.

57、CCB. 2 2. .需要需要血流動力學(xué)監(jiān)測血流動力學(xué)監(jiān)測. . 3 3. .對對COPDCOPD的肺動脈高壓療效的肺動脈高壓療效不確切、繼發(fā)性卵園孔開放不確切、繼發(fā)性卵園孔開放R-LR-L分流、常導(dǎo)至通分流、常導(dǎo)至通氣氣/ /血流比例失調(diào)血流比例失調(diào). .肺動脈高壓孫家珍課件 前列腺素前列腺素( (prostaglandin,PG)prostaglandin,PG)由一個五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的由一個五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的2020碳不飽合脂肪酸碳不飽合脂肪酸. .按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同, ,PGPG分為分為A A、B B、CC、D D、E E、F F、GG、H H、I I等型，各型又

58、有多種亞型，較復(fù)雜等型，各型又有多種亞型，較復(fù)雜. . PGIPGI2 2結(jié)構(gòu)特結(jié)構(gòu)特殊性殊性, ,不被肺不被肺1515羥羥- -前列腺素脫氫酶前列腺素脫氫酶( (1515- -OH-PGDH)OH-PGDH)降降解解, ,PGEPGE、PGFPGF通過肺循環(huán)后，通過肺循環(huán)后，9090% %被降解被降解. .后期研究后期研究 PGEPGE也有擴肺血管作用也有擴肺血管作用. .肺動脈高壓孫家珍課件報道：Barst R J et alBarst R J et al. . 8181例例PPHPPH ，依前列醇治療依前列醇治療1212周后，周后，6 6分分鐘步行由鐘步行由315315米增至米增至362

59、362米，對照組由米，對照組由270270米降至米降至204204米，米，PVRPVR治療組下降治療組下降2121% %，對照組增加，對照組增加9 9% %，1212 周治療組周治療組無死亡病例，對照組死亡無死亡病例，對照組死亡8 8例例 McLaughlin V et alMcLaughlin V et al. 27. 27例例PPH PPH 觀察平均觀察平均16.716.7個月個月, ,PVRPVR下降下降53%,53%,PAPPAP下降下降20%20% Shapiro S M et alShapiro S M et al. . 依前列醇治療后依前列醇治療后1 1、2 2、3 3年生存率，

60、年生存率，分別為分別為80%80%、76%76%、49%49% Badesch D et alBadesch D et al. 111. 111例硬皮病的例硬皮病的PH,PH,依前列醇治療依前列醇治療1212周后周后6 6分鐘步行由分鐘步行由270270米增至米增至316316米，對照組由米，對照組由240240米米降至降至192192米米, , PVRPVR下降下降, ,PAPPAP下降下降. .肺動脈高壓孫家珍課件FlolanFlolan評價評價： 急性試驗急性試驗 PAP6-45%PAP6-45%（20.6%20.6%）,PVR23-58%,PVR23-58% （40%40%），），CO