房顫抗凝治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展1118

1、房顫抗凝治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 房顫 房顫（）是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，罹患人口約%，其發(fā)病隨著年齡的增加而增加，在歲以上的人群中已達(dá)%，房顫除引起臨床癥狀和影響生活質(zhì)量外，還引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，最嚴(yán)重的是腦栓塞。在美國每年的發(fā)生率是.%1，在所有中風(fēng)病人當(dāng)中，有%是由于房顫所引起，在歲以上的個(gè)體中，房顫是獨(dú)立致病原因2，而且房顫所致的中風(fēng)癥狀更嚴(yán)重，是房顫致死致殘的最主要原因之一3。因此對(duì)房顫病人的抗凝治療十分重要。 1 房顫抗凝治療的現(xiàn)狀 atria研究表明，美國房顫適合抗凝治療的患者中，55歲以下、5564歲、6574、7584歲以及85歲以上患者華法令的應(yīng)用率為5%。然而，在對(duì)

2、中國部分地區(qū)房顫患者的回顧性調(diào)查中，住院患者抗凝治療率僅6.6%4；胡大一等在中國人群所作的流行病學(xué)調(diào)查資料表明，房顫患者抗凝治療率僅2%，可見在中國對(duì)房顫患者抗凝治療的推廣和普及任重而道遠(yuǎn)。 在過去的十幾年里，對(duì)房顫的抗凝治療進(jìn)行了廣泛研究，目前，華法令的抗凝效果已經(jīng)得到公認(rèn)，有關(guān)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)華法令在房顫相關(guān)的中風(fēng)中的有效作用，比較試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，華法令的抗凝治療的結(jié)果使得房顫相關(guān)性中風(fēng)的危險(xiǎn)減少8%，總死亡率下降33%5。然而試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)華法令治療使得病人出血的危險(xiǎn)從1.0%增加到1.%（每年）6。由于華法令存在治療窗口窄，伴有出血并發(fā)癥及必須定期監(jiān)測血指標(biāo)等缺陷，使得其在臨床應(yīng)用中受到限

3、制。人們試圖尋找更加安全有效的藥物達(dá)到抗栓的目的。 積極評(píng)價(jià)抗凝治療的適應(yīng)證和強(qiáng)度，對(duì)于有效預(yù)防腦卒中，減少出血并發(fā)癥，提高患者服藥依從性具有重要意義。affirm研究建議對(duì)所有房顫患者，以及雖然恢復(fù)并維持了竇性心律，但存在腦卒中危險(xiǎn)因素的患者都應(yīng)給予持續(xù)抗凝治療7。目前一致的認(rèn)為是應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層來選擇合適的抗凝治療。瓣膜病性房顫患者應(yīng)積極主張用華法令抗凝（有禁忌證者除外），使inr穩(wěn)定在23之間。近年來，非瓣膜病性房顫患者有逐年增高的趨勢。關(guān)于非瓣膜病性房顫患者，美國胸科醫(yī)院關(guān)于慢性房顫患者抗凝指南指出：對(duì)于小于65歲，無高血壓病、栓塞病史、近期心力衰竭病史的房顫患者，使用阿司匹林30032

4、5mg/d，對(duì)于預(yù)防栓塞并發(fā)癥即安全又有效，而對(duì)于大于65歲特別是75歲以上，先前存在基礎(chǔ)心臟病或危險(xiǎn)因素（缺血性腦卒中病史，高血壓者，糖尿病，心力衰竭等）的房顫患者應(yīng) 給予華法令治療（有禁忌證者除外）。另外美國acc/aha制定的房顫抗凝治療指南指出：腦卒中高危因素的患者inr應(yīng)控制在23之間，年齡超過75歲，出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加但又沒有明顯禁忌證的患者，inr應(yīng)控制在23之間。在常規(guī)治療期間，應(yīng)反復(fù)評(píng)價(jià)抗凝治療的必要性。目前尚無充分的證據(jù)顯示，房顫中應(yīng)用低分子量肝素或其它抗血小板制劑有益，而且尚無國人預(yù)防血栓發(fā)生的最佳inr值的研究，一般認(rèn)為，inr值應(yīng)調(diào)整在2.5左右，既可預(yù)防血栓，又可

5、減少出血并發(fā)癥。十五期間，針對(duì)我國人群房顫的發(fā)生率，流行病調(diào)查及危險(xiǎn)因素的分析等，以胡大一教授為主的課題組開展了多中心大樣本的的調(diào)查研究，目前已初見成果8。 2 房顫抗凝治療新進(jìn)展 近年來隨著抗血小板制劑的發(fā)展，人們試圖通過獨(dú)立應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用抗血小板制劑的方法來達(dá)到減少房顫患者栓塞事件發(fā)生率。臨床試驗(yàn)表明，阿司匹林血栓素途徑抑制劑（mg/）和噻氯匹啶受體拮抗劑（、）均為有效抗血小板藥物，能顯著減少缺血性事件的發(fā)生。但噻氯匹啶因具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而在臨床應(yīng)用中受到限制。血小板糖蛋白/受體拮抗劑靜脈用于冠脈介入治療的患者中已顯示減少早期事件發(fā)生率，但長期口服治療并無益處，甚至增加死亡率9，而新一代

6、受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）被大型臨床試驗(yàn)證實(shí)為很有前景的抗血小板藥物。另外其它一些抗凝劑如直接凝血酶抑制劑、因子抑制劑等在房顫抗凝治療中的應(yīng)用也在逐漸展露頭角。 2.1 阿司匹林 阿司匹林具有較好的抗動(dòng)脈血栓的作用已經(jīng)被肯定，但對(duì)其預(yù)防靜脈血栓的作用則說法不一，大多數(shù)認(rèn)為其無效。但的試驗(yàn)結(jié)果提示：阿司匹林組（/）比安慰劑組減少了%的栓塞發(fā)生率，.，最近的試驗(yàn)又表明阿司匹林對(duì)血液淤滯有關(guān)的血栓事件同樣具有保護(hù)性作用10。在e對(duì)比試驗(yàn)中，阿司匹林組病人深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞的危險(xiǎn)減少了%，從而否定了抗血小板制劑對(duì)靜脈血栓無效的觀點(diǎn)，從而提示抗血小板制劑有可能可用于房顫抗栓治療。有試驗(yàn)顯示了阿司匹

7、林可以使中風(fēng)的危險(xiǎn)減少%，同時(shí)出血的危險(xiǎn)沒有增加11，但目前已有的阿司匹林與華法令的對(duì)比試驗(yàn)顯示，阿司匹林預(yù)防房顫血栓的作用不及華法令，華法令使中風(fēng)危險(xiǎn)下降了%，而阿司匹林為%，幾乎相差一半。由于存在種族差異，我國患者對(duì)于阿司匹林預(yù)防房顫的合適劑量尚有待進(jìn)一步確定。 2.2 聯(lián)合用藥 人們在尋求新的抗栓藥物的同時(shí)，也在通過聯(lián)合應(yīng)用抗栓藥物，以求達(dá)到增強(qiáng)抗栓效果，降低出血風(fēng)險(xiǎn)的目的。有人將阿司匹林和低劑量華法令進(jìn)行聯(lián)合，為此設(shè)計(jì)了試驗(yàn)12，將房顫患者隨機(jī)分為華法令劑量調(diào)節(jié)組（.）和阿司匹林（）加華法令固定劑量組（目標(biāo)值.），這一試驗(yàn)被提前終止，因?yàn)槿毖灾酗L(fēng)事件和體循環(huán)栓塞事件在聯(lián)合治療組中已明

8、顯增高，該聯(lián)合方案并不能有效防止中風(fēng)事件。較大規(guī)模的naspeaf研究表明，口服中等強(qiáng)度的華法令（平均2.0左右）合用抗血小板藥物優(yōu)于單用華法令抗凝組，可降低有高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的血栓栓塞事件（出血、猝死、心力衰竭）。噻吩并吡啶類衍生物（氯吡格雷）為一種新型的抗血小板藥物，它可抑制動(dòng)、靜脈內(nèi)血栓形成，或使形成血栓的體積減小，并抑制血小板脫顆粒反應(yīng)，可延長出血時(shí)間。在大鼠下腔靜脈內(nèi)注射組織促凝血因子形成血液高凝狀態(tài)后結(jié)扎下腔靜脈誘發(fā)靜脈淤滯性血栓，在血栓誘導(dǎo)前口服氯吡格雷可明顯降低靜脈血栓形成，這一觀察表明誘導(dǎo)的血小板活性在靜脈血栓形成中的重要作用?？傊罅颗R床試驗(yàn)已表明其在防治心血管疾病

9、方面比阿司匹林更有效，因此其具有很好的應(yīng)用前景，但其單獨(dú)應(yīng)用能否有效降低房顫患者血栓栓塞事件的發(fā)生率尚待證實(shí)；再有由于阿司匹林和氯吡格雷分別作用于抗血小板聚集的兩個(gè)不同環(huán)節(jié)，故兩者聯(lián)合應(yīng)用可能具有更好的功效，有可能是華法令的合適替代品13。cure試驗(yàn)的亞組分析表明，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷在房顫腦卒中的預(yù)防比單用阿司匹林的效果好，但兩者合用的費(fèi)用要明顯高于口服抗凝劑。晚近，在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)比較華法令和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，華法令對(duì)預(yù)防房顫腦卒中的效果明顯優(yōu)于上述二種抗血小板藥物合用。目前國內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)甚少，從這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)看，華法令可能優(yōu)于阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合治療，

10、故其結(jié)果尚有待于大規(guī)模長期試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)。目前正在進(jìn)行%試驗(yàn)，共納入 患者，計(jì)劃歷時(shí)個(gè)月，可以為我們提供氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)合治療能否預(yù)防房顫血栓并發(fā)癥的有力證據(jù)。 2.3 經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù) 在非瓣膜病患者，由于%以上的血栓位于左心耳，所以理論上通過介入技術(shù)，將左心耳堵閉后，能夠顯著降低血栓栓塞事件的發(fā)生率。目前已有來自臨床的成功報(bào)道。相信該技術(shù)在未來房顫的抗凝治療中有望占有一定的位置。 2. 新的口服直接凝血酶抑制劑 近年國外一些新型的口服直接凝血酶抑制劑和問世，該類藥具有起效迅速，口服劑量恒定及無需監(jiān)測等特點(diǎn)。國外已有等系列試驗(yàn)觀察了的安全性，最佳劑量，并與標(biāo)準(zhǔn)劑量華法令抗凝（r值.）在非

11、瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防作用上進(jìn)行隨機(jī)對(duì)比。其中和14是年剛發(fā)布結(jié)果的兩個(gè)大樣本的臨床試驗(yàn)，樣本量分別達(dá)到例和例，入選患者均合并有缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，所用的劑量均為固定的，每日次，觀察終點(diǎn)包括缺血性腦卒中、體循環(huán)栓塞、嚴(yán)重出血事件及死亡等。試驗(yàn)的結(jié)果顯示，組和華法令組的腦卒中和嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無顯著性，但n組總的出血事件發(fā)生率和包括死亡、栓塞事件及嚴(yán)重出血并發(fā)癥在內(nèi)的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著低于華法令組15。組的主要不良反應(yīng)為肝酶升高，發(fā)生率為%，顯著多于華法令組（.%），但這種肝酶升高是一過性的，出現(xiàn)時(shí)間多在開始用藥后的個(gè)月之間，之后，無論停藥與否，肝酶均逐漸恢復(fù)正常

12、。相信的問世，會(huì)給抗凝治療帶來一個(gè)嶄新的局面16。 循證醫(yī)學(xué)為預(yù)防腦栓塞提供了有力的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，基于各種隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，明確制定了合理的治療建議，但其尚未得到廣泛的執(zhí)行，將來很可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些新的更好的抗凝方案，使醫(yī)生對(duì)預(yù)防腦栓塞具有更多的靈活性。我們有理由相信：隨著人類征服房顫的新時(shí)代的到來，尋求一種既安全又有效的抗凝手段已為時(shí)不長，大量臨床試驗(yàn)以及循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)會(huì)為我們帶來抗凝治療的新篇章?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 wolf pa,abbott rd,kannel wb.atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke.the

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