《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）》要點(diǎn)匯編

1、本word文檔 可編輯 可修改154.套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）要點(diǎn)套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL）是一種B細(xì)胞淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%8%。由于其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)特征而廣受關(guān)注。隨著研究的深入，MCL的生物學(xué)行為、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則等均已較成熟。由于臨床少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)對(duì)MCL的研究尚處于初期階段，對(duì)其診斷和治療存在認(rèn)識(shí)的不統(tǒng)一性和不規(guī)范性，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)以及中國(guó)抗淋巴瘤聯(lián)盟組織國(guó)內(nèi)相關(guān)的血液腫瘤與血液病理學(xué)專家經(jīng)過(guò)多次討論，制訂本版中國(guó)MCL診斷與治療專家共識(shí)，供相

2、關(guān)醫(yī)務(wù)工作者臨床應(yīng)用參考。一、定義MCL是起源于淋巴結(jié)套區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤，細(xì)胞遺傳學(xué)t（11；14）（q13；q32）異常導(dǎo)致CyclinD1核內(nèi)高表達(dá)是其特征性標(biāo)志；患者以老年男性為主，結(jié)外侵犯常見(jiàn)，兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特點(diǎn)。二、診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后（一）診斷1.MCL的臨床特征：中位發(fā)病年齡約60歲，男、女比例為241。80%以上的患者診斷時(shí)處于疾病晚期（AnnArbor期），表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大及骨髓受累，其他常見(jiàn)的結(jié)外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)，部分患者有明顯的淋巴細(xì)胞增多，類似于慢性（或幼）淋巴細(xì)胞白血病。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)則幾乎所有患者均有外周

3、血/骨髓受累。2.組織形態(tài)學(xué)特征：MCL主要發(fā)生于淋巴結(jié)或脾臟濾泡的套細(xì)胞區(qū)。典型的MCL常由形態(tài)單一、小到中等大小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚、核仁不明顯，胞質(zhì)較少。組織病理學(xué)表現(xiàn)為淋巴結(jié)呈彌漫性、結(jié)節(jié)狀、套區(qū)型或少數(shù)的濾泡性生長(zhǎng)模式。3.免疫表型特征：瘤細(xì)胞為單克隆性B淋巴細(xì)胞，表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原。典型的免疫表型為CD5、CD19、CD20陽(yáng)性，CD23和CD200陰性或弱陽(yáng)性，CD43陽(yáng)性，強(qiáng)表達(dá)sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常陰性。4.細(xì)胞及分子遺傳學(xué)特征：染色體t（11；14）（q13；q32）異常導(dǎo)致CCND1基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因易位被認(rèn)

4、為是MCL的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，見(jiàn)于95%以上的MCL患者。5.診斷與分型：（1）診斷：主要依據(jù)典型的組織形態(tài)學(xué)特征、B細(xì)胞免疫組化CyclinD1核內(nèi)陽(yáng)性和（或）t（11；14）（q13；q34）異常。如因各種原因無(wú)法進(jìn)行組織學(xué)檢查，而腫瘤細(xì)胞免疫表型符合典型MCL、常規(guī)染色體核型分析或FISH檢出t（11；14）（q13；q32）異常亦可診斷MCL。如果組織形態(tài)學(xué)特征符合典型MCL表現(xiàn)，但CyclinD1和t（11;14）（q13；q32）均陰性，則應(yīng)該加做SOX11，如果SOX11陽(yáng)性，在兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家一致同意的情況下亦可診斷MCL。（2）分型：MCL診斷后應(yīng)進(jìn)行分型：經(jīng)典型MCL，即呈侵

5、襲性過(guò)程的MCL，占MCL的絕大部分。白血病樣非淋巴結(jié)性MCL，即所謂惰性MCL，評(píng)判可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：a.臨床上惰性起病，白血病性表現(xiàn)，脾大而淋巴結(jié)不大；b.生物學(xué)特點(diǎn)：非復(fù)雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變，無(wú)TP53基因突變或缺失，不表達(dá)或低表達(dá)SOX11。ISMCN，指CyclinD1陽(yáng)性的B細(xì)胞局限于濾泡套區(qū)的內(nèi)套層，并未達(dá)到MCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ISMCN常常偶然被發(fā)現(xiàn)，有時(shí)與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現(xiàn)，但很少出現(xiàn)進(jìn)展。（二）鑒別診斷主要和其他的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病進(jìn)行鑒別，尤其是慢性淋巴細(xì)胞白血病，具體請(qǐng)參考中國(guó)B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專家共識(shí)（2014年版）。（

6、三）分期按照AnnArbor分期系統(tǒng)分為、期。（四）預(yù)后廣泛應(yīng)用于侵襲性淋巴瘤的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）對(duì)MCL預(yù)后判斷效能較差。目前臨床上普遍采用簡(jiǎn)易套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（MIPI）對(duì)MCL進(jìn)行預(yù)后分層（表1）。生物學(xué)指標(biāo)：代表細(xì)胞增殖指數(shù)的Ki-67陽(yáng)性率被認(rèn)為是MCL的最主要生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)，并獨(dú)立于MIPI之外。結(jié)合Ki-67指數(shù)和MIPI評(píng)分系統(tǒng)能將MCL患者進(jìn)一步分為不同預(yù)后的四組，這種聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)（MIPI-c，表2）在年齡65歲、65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區(qū)分度，值得推薦。三、治療（一）治療指征ISMCN不需要治療。惰性白血病樣非淋巴結(jié)性MCL，

7、如果沒(méi)有治療指征參見(jiàn)中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2015年版）可以先采取觀察等待的策略。經(jīng)典型MCL絕大部分應(yīng)在診斷后即開(kāi)始治療。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，應(yīng)至少包括：1.病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)和肝脾大?。?.體能狀態(tài)評(píng)分：ECOG。3.B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。4.實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)，肝腎功能，血LDH、2-微球蛋白。5.HBV、HIV檢測(cè)。6.病理檢查：淋巴結(jié)病理+免疫組化；骨髓活檢+免疫組化+流式細(xì)胞術(shù)分析免疫表型；染色體核型和FISH技術(shù)檢測(cè)t（11；14）（q13；q32）。7.影像學(xué)檢查：推薦全

8、身PET-CT檢查或頸、胸、全腹部增強(qiáng)CT檢查；胃腸道受累時(shí)進(jìn)行胃腸內(nèi)鏡檢測(cè)，期患者建議常規(guī)進(jìn)行胃腸內(nèi)鏡檢查；母細(xì)胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；心臟彩超（左室射血分?jǐn)?shù)）或多門(mén)控探測(cè)（MUGA）掃描：考慮應(yīng)用蒽環(huán)類方案化療時(shí)。推薦有條件的單位進(jìn)行IGHV突變檢測(cè)以及FISH檢測(cè)TP53和MYC異常。（三）一線治療流程如圖1。1.AnnArbor期：對(duì)于少部分非腫塊型且不伴不良預(yù)后因素的早期患者，可采取類似于濾泡淋巴瘤的治療策略，先行免疫化療后進(jìn)行受累野放療（3036Gy），患者有望長(zhǎng)期生存。對(duì)于伴有巨大腫塊（10cm）/高腫瘤負(fù)荷或伴不良預(yù)后因素（如Ki-6

9、7陽(yáng)性率30%）的患者，建議按照晚期（期）進(jìn)行治療。2.AnnArbor期：晚期患者的治療需要依據(jù)患者的年齡、一般狀況或并發(fā)癥情況進(jìn)行分層治療（表3）。對(duì)于年齡65歲或一般狀況較好、適合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的患者，應(yīng)選擇含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導(dǎo)治療，緩解后進(jìn)行ASCT鞏固。聯(lián)合利妥昔單抗（R）治療可進(jìn)一步獲益。表3中的4個(gè)方案推薦等級(jí)相同，其中HyperCVAD/MA和MCL2方案不良反應(yīng)較明顯，耐受性較差，對(duì)年齡較大患者應(yīng)慎重選擇并加強(qiáng)支持治療；R-CHOP/R-DHAP序貫ASCT的治療方案是近年來(lái)臨床研究采用較多的方案。而對(duì)于年齡65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者，

10、則應(yīng)選擇不良反應(yīng)較小、耐受性較好的方案進(jìn)行聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗化療可提高患者長(zhǎng)期生存率。3.維持治療：對(duì)于年齡65歲的患者，R-CHOP治療緩解后予以R維持治療（375mg/m2，每23個(gè)月1次維持2年或至疾病進(jìn)展）可進(jìn)一步改善總生存，但來(lái)自StiLNHL7-2008研究的初步結(jié)果提示，對(duì)于接受B-R方案誘導(dǎo)化療的老年初治患者，R維持治療并不能進(jìn)一步獲益。而對(duì)于年輕患者移植后予以R維持（375mg/m2，每2個(gè)月1次，共3年）可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期，因此MCL患者治療緩解后建議予以利妥昔單抗維持治療。（四）挽救治療復(fù)發(fā)患者尚無(wú)統(tǒng)一的治療推薦，需要結(jié)合患者之前的化療方案、治療反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間以及患者的一般狀況等綜合考慮。一般選擇與之前治療方案非交叉耐藥的方案，條件允許的情況下可考慮新藥聯(lián)合化療（已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的新藥見(jiàn)表4，截至2016年6月）。年輕患者在治療緩解后視具體情況考慮是否選擇減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植。ASCT在復(fù)發(fā)/難治MCL中療效欠佳，初診治療未應(yīng)用ASCT，且二線治療獲得完全緩解（CR）的患者可考慮。硼替佐米是最早被批準(zhǔn)應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治MCL的新藥，可以單藥或聯(lián)合利妥昔單抗或化療應(yīng)用。四、療效評(píng)價(jià)MCL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照最近更新的