2021中國胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診療指南

1、2021中國胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診療指南（全文）神經(jīng)內分泌腫瘤是一類相對少見的腫瘤，胰腺是其常見的發(fā)病 部位。近年來，胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN）的發(fā)病率明顯上升。隨 著檢查技術的進步和健康體檢的普及，pNEN的臨床檢出率亦 呈上升趨勢。同時，學界對疾病認識的不斷深入也使得pNEN 的診療水平有了顯著提升。pNEN起病隱匿，生物學行為呈高度異質性，既可表現(xiàn)為惰性 生長，亦可表現(xiàn)為侵襲性生長，甚至早期發(fā)生轉移，且生物學 特性可能隨著疾病的進展而發(fā)生變化。PNEN可表現(xiàn)為散發(fā)性 或遺傳相關性，亦可因腫瘤的激素分泌功能導致相應的

2、激素相 關癥狀或綜合征，且不同分級、分期的pNEN在預后上存在 較大差異。因此，pNEN診療決策的制定需要經(jīng)過綜合而全面 的考量。鑒于此，中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組聯(lián)合相關領域專 家，以循證醫(yī)學為基礎，結合多學科診療模式，共同制訂本指 南，旨在為中國pNEN患者制定最符合我國國情的診療策略。一-分級與分期（一）定義目前通常認為，PNEN是具有特征性神經(jīng)內分泌分化且表達神 經(jīng)內分泌標志物的一類腫瘤。PNEN相對少見，占所有胰腺腫 瘤的2%5% 1 o從組織病理學角度，pNEN可分為高分 化神經(jīng)內分泌瘤（neuroendociine tumor, NET）、低分化 神經(jīng)內分泌癌（neuroe

3、ndocrine carcinoma, NEC）及混合 性神經(jīng)內分泌-非神經(jīng)內分泌腫瘤 （mixedneuroendocrine - non - neuroendocrine neoplasm, MiNEN） 1。從臨床角度，根據(jù)患者是否出 現(xiàn)由腫瘤激素分泌導致的相應癥狀，可將pNEN分為功能性 和無功能性腫瘤；根據(jù)患者的腫瘤家族史及腫瘤遺傳學特點， 可將pNEN分為散發(fā)性和遺傳相關性腫瘤。pNEN的發(fā)病率呈明顯的增長趨勢2 - 4,其在美國的年發(fā) 病率約為0.8/10萬人3,在日本約為1.27/10萬人5。 我國相關研究結果顯示，PNEN在消化道神經(jīng)內分泌腫瘤中的 比例最高，其高發(fā)年齡為40

4、70歲，多數(shù)患者初診時無癥狀 （約69.6%）4, 6;此外，我國pNEN患者以散發(fā)性（約90.3%）和無功能性腫瘤（約65.6%）為主，功能性pNEN （約34.4%）則以胰島素瘤為主（約94.8%）;胰腺神經(jīng)內 分泌瘤 （pancreatic neuroendocrine tumor, pNET） 中， G1、G2、G3級腫瘤的發(fā)生率分別約為49.2%、45.7%、5.1%6 o（二）病理學分類和分級推薦采用WHO 2019年發(fā)布的第5版分類和分級標準對 pNEN的組織分化程度和細胞增殖活性進行分類和分級，細胞 增殖活性采用有絲分裂計數(shù)和Ki - 67指數(shù)兩項指標(表1)1 o若結合病理學

5、形態(tài)及細胞增殖仍診斷困難，免疫組化 標志物TP53、RE1、DAXX和ATRX可以協(xié)助確定腫瘤為 分化良好的神經(jīng)內分泌腫瘤預期表型為TP53(-)、RB1 ( + )、DAXX ( + /-)、ATRX ( + /-),還是 分化較差的神經(jīng)內分泌癌(pancreatic neuroendocrinecarcinoma, pNEC)預期表型為 TP53(+ )、RB1 (-)、DAXX ( + )、ATRX ( + ) 1 o表12019年WHO第5版胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤病理學分類和分級標準(3) 分期推薦采用2017年第8版AJCC腫瘤分期標準對pNET進行分 期(表2、3)，對pNEC則采用

6、胰腺癌的相應標準進行分期7。此外，我國學者提出的改良分期系統(tǒng)，對pNET患者 進行了更加合理的預后分層，具有一定的臨床參考價值8。 表2 2017年AJCC第8版胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的TNM分 期標準表3 2017年AJCC第8版綜合分期標準二、臨床表現(xiàn)與分類PNEN具有高度的異質性（表4）。根據(jù)患者是否出現(xiàn)因腫瘤分 泌激素所導致的相應臨床表現(xiàn)，可將PNEN分為功能性和無功 能性兩類。其中功能性PNEN約占34%,無功能性pNEN約 占66%O此外，還可根據(jù)患者全身腫瘤的發(fā)病特點及腫瘤的遺 傳特質，將PNEN分為散發(fā)性和遺傳相關性兩類。其中散發(fā)性 pNEN約占90%,遺傳相關性pNEN約占10%

7、 6。表4胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pNEN）的臨床分類與特征5,10-11,15,20 - 21（一）功能性pNEN胰島素瘤是最常見的功能性pNEN,胃泌素瘤次之5-6。其 他功能性pNEN常被統(tǒng)稱為罕見功能性胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（rare functional pancreaticneuroendocrine tumor, RFT）, 主要包括生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、產生5 -務色胺的神經(jīng)內分泌瘤、產生促腎上腺皮質激 素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）的神經(jīng)內分泌瘤、 產生促腎上腺皮質激素釋放激素的神經(jīng)內分泌瘤等。功能性 pNEN患者常出現(xiàn)相

8、關激素過量分泌的癥狀，如低血糖、高血糖、 皮膚壞死游走性紅斑、多發(fā)性消化性潰瘍、腹瀉、低鉀血癥等， 故臨床上通常較早被發(fā)現(xiàn)。部分功能性PNEN亦可同時或先后 分泌多種激素，從而導致更加復雜的臨床表現(xiàn)9 o1.胰島素瘤：胰島素瘤又稱胰島P細胞瘤，是最常見的功能性 pNEN 6。多數(shù)胰島素瘤為單發(fā)、散發(fā)，約4%的胰島素瘤與 MEN1有關且常為多發(fā)；此外，90%以上的胰島素瘤原發(fā)于胰 腺內，且腫瘤體積較?。?2%的胰島素瘤最大徑2 cm）,其 在胰頭、胰體和胰尾部的發(fā)生率基本相當10- 11。胰島素瘤 的惡性程度普遍較低，其局部侵犯或遠處轉移的發(fā)生率僅為 5%10%。但轉移性胰島素瘤的惡性程度明顯升

9、高，患者預后并 不優(yōu)于無功能性pNEN和其他功能性pNEN 12。胰島素瘤以分泌大量胰島素，進而引起發(fā)作性低血糖綜合征為特 征，具體包括一系列自主神經(jīng)癥狀和中樞神經(jīng)癥狀。自主神經(jīng)癥 狀包括腎上腺素能癥狀（如心悸、震顫等）和膽堿能癥狀（如出 汗、饑餓、感覺異常等）；中樞神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為意識模糊、 焦慮、反應遲鈍、視物模糊、癲癇發(fā)作、短暫意識喪失及低血糖 昏迷等。胰島素瘤較為典型的臨床表現(xiàn)是“Whipple三聯(lián)征”13 o若患者表現(xiàn)為發(fā)作性低血糖癥狀（如昏迷及精神神經(jīng)癥 狀等）、發(fā)作時血糖低于2.8mniol/L、口服或靜脈補充葡萄糖 后癥狀可立即消失，應高度懷疑為胰島素瘤，并行進一步檢查以 明

10、確診斷。2.胃泌素瘤：胃泌素瘤是第二常見的功能性PNEN 6。多數(shù) 胃泌素瘤為散發(fā)，伴發(fā)于men 1的胃泌素瘤常為多發(fā)14。 多數(shù)胃泌素瘤發(fā)生于“胃泌素瘤三角”，即由膽囊管與膽總管交 匯處、胰頭與胰頸交匯處、十二指腸降部與第三段的交匯處圍成 的三角形區(qū)域，亦可位于胰腺其他部位15 o胃泌素瘤以腫瘤大量分泌胃泌素，進而刺激胃酸過度分泌而導致 相應的臨床癥狀，其臨床綜合征又稱為“卓-艾綜合征”。胃泌 素瘤的常見表現(xiàn)包括反酸、燒心、惡心、嘔吐、體重下降、難治 性消化潰瘍及其導致的反復腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹瀉等 胃酸相關癥狀11, 15 o腹瀉是胃泌素瘤的特征性表現(xiàn)之一， 約見于70%的胃泌素瘤

11、患者，且多表現(xiàn)為水樣瀉；其可伴隨消 化性潰瘍一起出現(xiàn)，亦可為胃泌素瘤的唯一臨床表現(xiàn)16?；?者的癥狀多在服用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)等抑酸藥物后明顯改善，但停藥后癥狀反復。(二)無功能性PNEN無功能性PNEN起病隱匿，部分腫瘤亦可有激素分泌功能，但 尚未達到引起相關臨床癥狀的水平。患者初診時可表現(xiàn)為腫瘤壓 迫胰膽管，甚至侵犯胰周器官導致非特異癥狀，如腹脹、腹痛、 消化道梗阻、消化道出血等。胰頭部PNEN可引起膽道梗阻，繼 而導致黃疽等癥狀，胰尾部pNEN可引起區(qū)域性門靜脈高壓， 少部分患者甚至首先表現(xiàn)為腫瘤遠處轉移所導致的相關癥狀。無 功能性pN

12、EN患者初診時合并癥狀與否，亦常提示其腫瘤生物 學行為的特點17 o近年來，隨著檢查技術的進步和健康體檢 的普及，越來越多的無功能性PNEN得以在早期被發(fā)現(xiàn)和確診。（三）遺傳相關性PNENpNEN亦可作為遺傳性腫瘤綜合征的重要表現(xiàn)形式，故通常將此 類pNEN稱為遺傳相關性pNEN。腫瘤特點上，遺傳相關性 pNEN患者常較年輕（20-40歲），腫瘤常為多發(fā)、無功能性, 而功能性pNEN常為胃泌素瘤和胰島素瘤14 o 常見伴發(fā)PNEN的遺傳性腫瘤綜合征包括多發(fā)性內分泌 月中瘤綜合征 1 型（multiple endocrineneoplasia type 1, MEN1） （50%80% 合 并

13、pNEN）、VHL 綜合征（10%17% 合并pNEN）、神經(jīng)纖維瘤病1型（10%合并pNEN）、結 節(jié)性硬化癥（較少合并pNEN）等18。其中MEN1是最常 見的遺傳性腫瘤綜合征，人群患病率為（110） /10萬，患者以 合并甲狀旁腺（約98%）、胰腺、垂體（約35%）腫瘤為特征, 部分患者還可合并腎上腺、胸腺等部位的腫瘤18 - 19 o三-診斷（一）臨床特點功能性pNEN患者常合并激素分泌增多引起的相應臨床癥狀或 特征性體征，如胰島素瘤多引起Whipple三聯(lián)征，胰高血糖素 瘤可引起皮膚壞死游走性紅斑,acth瘤可導致滿月臉、水牛背、 皮膚紫紋等庫欣綜合征表現(xiàn)。無功能性pNEN患者多無特

14、異性 癥狀，常以腫瘤的占位效應、侵犯鄰近器官、出現(xiàn)遠處轉移所導 致的相關癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。遺傳相關性PNEN患者常發(fā)病年齡 小、存在腫瘤家族史、合并其他器官腫瘤或存在相關異常表現(xiàn)。(2) 外周血生物標志物檢査血清(血漿)嗜箔粒蛋白A (chromogranin A, CgA)是神經(jīng) 內分泌腫瘤最重要的通用腫瘤標志物，其不僅可用于協(xié)助診斷， 亦可用于評估部分患者的療效及預后22 - 23。CgA診斷神 經(jīng)內分泌腫瘤的靈敏度和特異度可達73%和95% 22,聯(lián)合 檢測CgA及胰腺多肽可進一步提高診斷的靈敏度24。CgA 對神經(jīng)內分泌腫瘤的診斷效能可能受腫瘤種類、原發(fā)灶部位、腫 瘤分化程度、腫瘤負荷、

15、腫瘤分泌功能、患者臨床狀態(tài)、實驗室 檢測方法等因素的影響25 - 26。如血漿CgA水平對神經(jīng)內 分泌癌患者診斷的準確率較低27,胰島素瘤患者的血漿CgA 水平升高亦不顯苦28,而合并高血壓、腎功能不全、肝硬化、 PPI服用史等患者的CgA水平存在異常升高26。因此，臨床 對CgA檢測的應用及結果解讀需要更加謹慎和全面。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specificenolase, NSE)在部分高級別神經(jīng)內分泌瘤或神經(jīng)內分泌癌患者中顯苦升 高，且NSE的基線水平及治療后變化與患者預后顯苦相關，可 能有助于神經(jīng)內分泌癌及晚期高級別神經(jīng)內分泌瘤患者的診斷及 隨訪29 - 30。血清降鈣素原

16、水平在G3級神經(jīng)內分泌瘤和 神經(jīng)內分泌癌患者中多升高，且與療效及預后密切相關，故亦可 用于此類患者的疾病監(jiān)測31。甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、 CA19 - 9等腫瘤標志物在部分G2、G3級pNEN患者中升高明 顯，且對腫瘤的轉移、復發(fā)及患者的不良預后有一定的預測價值32。此外，NETest作為基于外周血mRNA測序、分析技 術的新型檢查手段，對神經(jīng)內分泌腫瘤的診斷準確率為 95%96%,在療效監(jiān)測方面亦有出色表現(xiàn)，在未來有可 能取代傳統(tǒng)生物學標志物檢查33 o（三）功能性pNEN的實驗室檢查診斷功能性PNEN時，應根據(jù)腫瘤類型有針對性地進行生化指 標、相應激素的檢測，甚至進行激發(fā)試驗。對

17、疑診胰島素瘤的患者，若血糖3.0mmol/L（或W550mg/L） 時，胰島素水平3.0 MU/mh C肽濃度0.6 yg/L、胰島素原 水平5pmol/L,即可診斷為內源性高胰島素血癥；必要時還可 進行72 h饑餓試驗進一步明確診斷。此外，診斷過程中應注意 鑒別其他可能導致低血糖的疾病，如胰島素自身免疫綜合征、胰 島細胞增生癥和其他非胰島素原因導致的低血糖（如腎上腺皮質 功能不全、營養(yǎng)不良等）34。對疑診為胃泌素瘤的患者，若患者空腹血清胃泌素水平超過正常 值上限的10倍且胃液pH值2,則支持該診斷；若患者同時合 并難治性消化性潰瘍等癥狀，則可診斷為卓-艾綜合征35。 然而，對于胃液pH值W2

18、但空腹血清胃泌素水平低于正常值 上限10倍的患者（約占60%）,尚需要檢測其他標志物，或 檢測基礎胃酸排出量36,或進行促分泌試驗（如胰泌素刺激 試驗、鈣劑刺激試驗）等協(xié)助診斷（2A, II級推薦）37 o服 用PPI可使患者空腹血清胃泌素水平升高，故應至少在檢查前1 周停止使用，但需謹慎評估停藥時機，以免加重消化性潰瘍導致 出血、穿孔38。此外，對于所有胃泌素瘤患者，均應在初診 和隨訪中檢測甲狀旁腺激素、血鈣和催乳素，以協(xié)助篩查MENU 對于其他罕見功能性胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤，應根據(jù)患者臨床癥狀 進行相應激素的檢查，如懷疑為胰高血糖素瘤應檢測胰高血糖素, 懷疑為產生ACTH的神經(jīng)內分泌瘤應檢測

19、血漿ACTH、24h尿 游離皮質醇、血漿皮質醇分泌晝夜節(jié)律并進行地塞米松抑制試驗。（四）影像學檢查影像學檢查是PNEN診斷、定位、分期及療效評估的重要手段, 并可協(xié)助腫瘤定性及鑒別診斷。每種影像學檢查均有各自的優(yōu)勢, 通過聯(lián)合應用多種檢查手段進行優(yōu)勢互補，可提高PNEN診斷的 準確率，并為治療方案及隨訪計劃的制定提供更多有效信息。常 用的影像學檢查方法包括CT、MRI、常規(guī)體表超聲、超聲 造影、超聲內鏡（endoscopicultrasound, EUS）、術中 超聲、生長抑素受體顯像（somatostatin receptor imaging, SRI）、PET - CT及選擇性血管造影等。

20、多期增強CT檢查對pNEN的診斷及分期具有重要意義，可作 為多數(shù)pNEN患者的首選影像學檢查方法。多期增強CT檢查 對pNEN原發(fā)灶診斷的靈敏度和特異度平均為82%和96%,對 肝轉移灶診斷的靈敏度和特異度平均為84%和92% 39 o此 外，CT檢查在預測腫瘤病理學分級、評估療效等方面亦有重要 作用40 - 43?；谠鰪奀T圖像特征及患者臨床信息的影 像組學方法在預測pNEN的病理學分級方面的準確度很高42, 44,且腫瘤的CT圖像特征及治療后改變對療效評估亦有重 要意義40, 43。胰島素瘤的最大徑通常較小、強化方式多樣 45,約有24.9%的胰島素瘤在常規(guī)增強CT圖像中表現(xiàn)為 等強化4

21、6。相比之下，灌注CT檢查可捕捉到一過性高強 化的腫瘤并為等強化的腫瘤提供定位信息，灌注CT+常規(guī)CT 檢查診斷胰島素瘤的靈敏度和特異度分別為94.6%和94.7%, 優(yōu)于單獨使用常規(guī)CT檢查47;但上述掃描方案增加了患者 的輻射劑量、對比劑用量及掃描時間，而通過自定義容積圖像處 理后的灌注CT對胰島素瘤的診斷優(yōu)于常規(guī)CT檢查，且圖像 質量不劣于甚至優(yōu)于常規(guī)CT檢查，有望單獨用于胰島素瘤的診 斷48 o此外，灌注CT圖像亦可顯示pNEN的微血管密度, 且與患者預后相關49 o對肌酹清除率低（30ml/min）. 對造影劑過敏等患者，可行其他影像學檢查協(xié)助診斷；對于多發(fā) 神經(jīng)內分泌腫瘤（如MEN

22、1）及常伴發(fā)胰腺外病灶的神經(jīng)內分泌 腫瘤（如胃泌素瘤等），需聯(lián)合其他檢查手段以進行充分評估。 MRI 及彌散加權成像技術（diffusion - weightedimaging,DWI）同樣是診斷、鑒別、評估pNEN的有效手段。由于其對 最大徑較小的pNEN及pNEN肝轉移灶有較高的檢出率，故可作 為CT檢查的補充手段。MRI （含DWI）對胰島素瘤的檢出率 與灌注CT檢查相當，但對腫瘤顯示更佳，且能較好地反映腫瘤 與主胰管的關系50;小視野DWI的圖像質量及對胰島素瘤 （尤其對最大徑1.5 cm的胰島素瘤）的檢出率相較常 規(guī)全視野DWI又有進一步提高51。MRI檢查對 胃泌素瘤的診斷靈敏度亦

23、較高52。在疾病評估方面，MRI檢 查對pNEN淋巴結轉移有一定的預測價值53,而應用肝膽 特異度對比劑還可進一步提高MRI檢查對肝臟轉移灶的檢出率 54。此外，對懷疑合并腦轉移或骨轉移的pNEN患者，亦 可首選MRI檢查。常規(guī)體表超聲檢查易受多種因素的影響，故對pNEN原發(fā)灶的診 斷價值有限，但其診斷肝轉移灶的靈敏度和特異度較高55。 超聲造影對組織灌注敏感，可協(xié)助pNEN的診斷及鑒別診斷56,也可提高病灶穿刺活檢的診斷準確率57 o EUS對 pNEN的檢出率平均可達86%,是診斷pNEN的靈敏方法39,且具有一定的鑒別診斷價值58。對于難以定位的胰 島素瘤和胃泌素瘤，推薦采用EUS仔細檢

24、查胰腺和十二指腸。 同時，EUS引導下的細針穿刺活檢對pNEN的診斷具有重要意 義59;基于EUS的局部介入治療和黏膜下切除治療，是最 大徑較小或位于特殊部位（如十二指腸等）的pNEN的有效治 療方法（2A, II級推薦）60-61。此外，通過EUS可以 判斷腫瘤與胰管及鄰近血管的關系，進而評估手術可行性并指導 選擇手術方式。術中超聲對PNEN的檢出率亦較高，但其主要 臨床價值在于術中再次篩查并除外多發(fā)PNEN,以及在腫瘤局部 切除或剜除手術中對PNEN進行精確定位，避免損傷胰管62 o SRI主要包括單光子生長抑素受體閃爍顯像和利用68Ga標 記新一代生長抑素類似物（somatostatin

25、 analogue, SSA）的 PET - CT。SRI 是 Gl、G2 級 pNET 的 重要檢查手段（2A, I級推薦），亦可用于部分G3級pNET的 檢查（2A, II級推薦）。SRI可能檢出常規(guī)CT和MRI無法 發(fā)現(xiàn)的病灶，因而在腫瘤的全身性評估、除外胰腺外病灶、制定 治療方案方面發(fā)揮作用63。68Ga - SSA （包括DOTA- TATE、DOTA - NOC、DOTA - TOC 等）結合 PET - CT 可提 高神經(jīng)內分泌瘤診斷的靈敏度。常規(guī)SRI診斷胰島素瘤的靈敏 度較低，可以胰高血糖素樣肽- 1受體為靶點，以提高腫瘤 的檢出率（2A, II 級推薦）64 o 18F-F

26、DG PET- CT診斷增殖緩慢的pNET （通常為G1或G2級）的靈敏度較 低，但對增殖活躍的G3級pNET、pNEC及轉移性pNEN具 有較好的診斷靈敏度及分期價值65。此外，18F- FDGPET -CT對腫瘤的生物學行為有一定預測價值，腫瘤對18F-FDG 的攝取率越高，常提示其Ki - 67指數(shù)越高、侵襲性越強，進而 在選擇治療方案和判斷患者預后等方面發(fā)揮作用66 o 選擇性血管造影、經(jīng)動脈鈣劑刺激肝靜脈取血檢測胃泌素和胰島 素等檢查手段因具有創(chuàng)傷性，現(xiàn)已很少使用，僅在其他影像學檢 查未能定位的PNEN患者中有一定診斷價值（2A, II級推薦）。（五）病理學檢查病理學檢查是診斷pNE

27、N的金標準，推薦對所有pNEN病理 標本進行HE染色、Ki - 67/MIB1染色及其他免疫組化染色， 并按腫瘤組織分化程度和細胞增殖活性進行分類和分級。神經(jīng)內 分泌腫瘤具有很強的時間及空間異質性，故對腫瘤原發(fā)灶及轉移 灶應力爭分別進行組織學活檢；對臨床顯苦進展或病理學檢查結 果與臨床判斷不符的腫瘤，建議再次活檢；對于異質性較高的腫 瘤，可在PET - CT等影像學檢查的指導下進行多點活檢67- 68 o推薦采用有絲分裂計數(shù)和Ki - 67指數(shù)兩項指標判斷細胞增殖活 性，若兩者不一致，則推薦采用分級較高者（表1） 69。手 術標本比超聲內鏡引導下細針穿刺獲得的標本具有更高的病理診 斷價值，后者

28、可通過增加穿刺次數(shù)以保證診斷的準確性。若活檢 標本取材有限（如：少于10個高倍視野），則推薦優(yōu)先采用Ki -67進行評估分級，并備注有絲分裂計數(shù)（如X個/Y個高倍 視野）o其他免疫組化檢查中，必 做項目包 括CgA、突 觸 素（synaptophysin, Syn）;選做項目包括 SSTR2、CD56、 MGMT、特定激素（女口 insulin、somatostatinglucagon、 gastrin等）；神經(jīng)內分泌瘤與神經(jīng)內分泌癌鑒別診斷的相關項 目包括TP53、RBI. DAXX、ATRX等。對于原發(fā)灶不明的轉 移性神經(jīng)內分泌腫瘤，Isll和PAX8陽性對腫瘤為胰腺來源具 有一定提示意義

29、70-71 o需要注意的是，功能性pNEN的 診斷必須結合患者的臨床癥狀和診斷性生化指標結果，特定激素 的免疫組化檢測結果并不能作為臨床診斷的充分或必要條件。（六）遺傳相關性PNEN遺傳腫瘤綜合征常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，故患者的腫瘤家族 史對診斷具有重要價值。對腫瘤家族史陰性的pNEN患者，若 同時合并甲狀旁腺、垂體、神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎、腎上腺、皮 膚等部位的腫瘤或異常表現(xiàn)，亦應高度懷疑此診斷。此外，遺傳 腫瘤綜合征的致病基因主要包括MEN1、VHL、NF1和 TSC1/2等，故患者的基因檢測結果亦可協(xié)助此類疾病的診斷（2A, II 級推薦）14, 18 o綜上所述，pNEN的診斷內容主要

30、包括：（1）腫瘤的功能特點 與遺傳相關性；（2）腫瘤的分期；（3）腫瘤的病理學分類與分 級。對功能性pNEN,可結合患者的激素過量癥狀或體征，選擇 相應的生化指標和激素水平檢查。對遺傳相關性pNEN,可結合 患者的腫瘤家族史、其他器官合并腫瘤的情況及基因檢測結果綜 合進行診斷。CgA、NSE等生物標志物通常用于協(xié)助診斷，并主 要用于療效監(jiān)測和預后判斷。影像學檢查的重點在于評估腫瘤的 位置、大小、數(shù)量及遠處轉移情況，具體檢查方法和技術需根據(jù) 腫瘤的特征進行選擇。通常推薦首先進行CT或MRI檢查，可結合灌注CT檢查提高胰島素瘤的檢出率。對多發(fā)或較難定位的腫 瘤，可通過EUS檢查胰腺和十二指腸。核醫(yī)

31、學檢查結果常受腫 瘤相關受體表達豐度及腫瘤細胞增殖活躍程度的影響，SRI和 68Ga - SSA PET - CT通常適用于中低級別 的pNET,并 可 指導肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）治療方案的選擇；18F - FDGPET - CT通常適用于高級別pNET及pNECo病理學檢查應包 括腫瘤的分化、分級及細胞增殖水平有絲分裂計數(shù)和（或）Ki -67指數(shù),并至少進行CgA和Syn的免疫組化檢測。四、手術治療以手術為主的綜合治療是使PNEN患者獲得良好遠期預后的最 佳方法。手術策略的制定應綜合考慮患者的全身狀態(tài)、腫

32、瘤的功 能及生物學特點，并謹慎評估手術的風險與獲益。（一）術前評估PNEN患者的術前評估需關注以下幾方面：（1）患者的一般情 況，如年齡、體能狀態(tài)、合并癥等，對合并類癌綜合征的患者， 應在術前評估其心臟及瓣膜功能；（2）患者是否表現(xiàn)為遺傳腫 瘤綜合征，如MEN1等；（3）腫瘤是否具有內分泌功能，對功 能性pNEN需積極控制其激素癥狀,評估圍手術期應用生長抑素 類似物的必要性；（4）腫瘤的生物學行為特點，可通過多種影 像學技術進行腫瘤分期評估，并通過穿刺活檢對原發(fā)灶和（或） 轉移灶進行病理學分級；（5）原發(fā)灶評估：需評估腫瘤的位置、 大小、數(shù)目、與周圍器官的關系等，并除外胰腺外原發(fā)灶；對呈 侵襲

33、性生長的PNEN,需重點評估腫瘤與周圍血管的關系，以判 斷其可切除性；對低度惡性且具有局部切除或剜除術指征的 PNET,還應評估腫瘤與主胰管的關系；（6）轉移灶評估：評估 區(qū)域淋巴結及其他器官（如肝臟）的轉移情況，并評估轉移灶位 置、數(shù)量、可切除性；（7）術前血清CgA、NSE等生物標志物 水平，以便術后隨訪監(jiān)測。推薦參考胰腺癌手術治療的相關標準，通過CT檢查對pNEN的 可切除性進行評估，必要時可結合MRI檢查72。（1）可 切除性pNEN:腫瘤未侵犯腹腔重要動脈（腹腔干、腸系膜上動 脈、肝總動脈）及靜脈（腸系膜上靜脈、門靜脈）；或雖然侵犯 腸系膜上靜脈和門靜脈，但包繞未超過180，且靜脈輪

34、廓清晰。（2）交界可切除性pNEN:腫瘤累及腹腔干（胰體尾部腫瘤）、 肝總動脈或腸系膜上動脈但未超過180，或雖累及超過180。（通常為肝總動脈、腹腔干）但可行血骨切除重建（如胰頭部腫 瘤節(jié)段累及肝總動脈、胰尾部腫瘤節(jié)段累及腹腔干）；侵犯腸系 膜上靜脈和門靜脈超過180。,引起靜脈形變或合并節(jié)段血栓， 但可行完全及安全的靜脈切除及重建。（3）不可切除性pNEN: 若腫瘤侵犯腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈且包繞超過180。, 或侵犯腹主動脈，或無法進行聯(lián)合血管切除；造成腸系膜上靜脈 和門靜脈栓塞，且不可進行血管切除重建。pNEN的可切除性評 估旨在安全地實現(xiàn)R0切除，其主要取決于腫瘤與周圍血骨的

35、關 系，但也與術者的手術技術及所在醫(yī)療中心的客觀條件相關。推 薦外科醫(yī)師在相關影像學資料的基礎上，結合腫瘤的生物學特點 及自身的手術經(jīng)驗等因素，綜合地評估腫瘤的可切除性。（二）功能性PNEN的術前準備對于功能性pNEN患者，建議在術前檢測血清CgA、NSE及相應激素的水平，并積極控制激素過量分泌引起的癥狀。對于胰 島素瘤患者，需密切監(jiān)測血糖，可靜脈滴注葡萄糖以改善患者的 低血糖癥狀（2A, I級推薦），也可采用二氮嗪抑制胰島素分泌 （2A, II級推薦）73;對于胃泌素瘤患者，建議使用PPI 或生長抑素類似物控制腹瀉、消化性潰瘍等癥狀74;對于血 管活性腸肽瘤患者，建議使用生長抑素類似物控制腹

36、瀉癥狀并糾 正水電解質紊亂75;對于胰高血糖素瘤患者，可采用低分子 肝素預防血栓，以及使用生長抑素類似物控制皮膚壞死游走性紅 斑75 - 76;對于合并類癌綜合征的患者，應在圍手術期使用 生長抑素類似物，防止出現(xiàn)類癌危象77 o（三）局部可切除pNEN的手術治療手術應作為多數(shù)局部可切除pNEN患者的首選治療方案，腫瘤 分級、分期、切緣及淋巴結轉移情況是影響患者預后的危險因素。 對于高齡、有嚴重合并癥等手術風險高的特殊患者，可采取相對 保守的治療策略。推薦對功能性PNEN患者積極地進行手術治療，以改善患者激 素相關癥狀，并減少相關藥物用量。胰島素瘤因惡性程度普遍較 低，為充分保留胰腺內、外分泌功

37、能，可優(yōu)先行腫瘤局部切除或 剜除術，但仍應保證腫瘤切緣陰性并警惕術后發(fā)生胰痿78。 相比于開腹手術，機器人輔助的腫瘤剜除術可縮短最大徑較?。? 2 cm）的pNET的手術時間并減少出血量，且不增加術后并發(fā) 癥發(fā)生率79 o其他功能性PNEN常具有較高的惡性潛能， 故不常規(guī)推薦行腫瘤局部切除或剜除術，手術范圍可參考無功能 性pNEN的相應原則，并進行區(qū)域淋巴結清掃。無功能性pNEN的手術策略通常取決于腫瘤大小及病理學分 級。對于最大徑v2cm、無癥狀、無區(qū)域淋巴結轉移證據(jù)或局部 侵犯征象的Gl、G2級pNET,手術的必要性尚有爭議。雖有研 究者推薦對此類患者進行密切隨訪，但其遠期安全性仍缺乏數(shù)據(jù)

38、 支持80-81o此外，有研究結果提示，較小的無功能性pNET 亦具有一定惡性潛能82,且手術可改善此類患者的預 后83。因此，對于腫瘤最大徑2 cm的Gl、G2級 pNET患者，可在與患者及家屬充分溝通的前提下，每6-12個 月進行影像學隨訪（2B, I級推薦）；對G2級pNET,手術決 策應更加積極；而對于隨訪期內腫瘤顯苦增長（通常指體積增 長20%）、存在區(qū)域淋巴結轉移證據(jù)或局部侵犯征象、引起胰 管擴張或梗阻性黃疽的患者，應及時行手術治療。手術方式的選 擇取決于患者的一般情況、腫瘤位置、腫瘤數(shù)量等。對于最大徑 較小的無功能性Gl、G2級pNET,腫瘤局部切除術和微創(chuàng)手 術在減少術中出血量

39、、縮短手術時間、保護胰腺分泌功能等方面 具有優(yōu)勢，且患者的遠期預后與接受規(guī)則性胰腺切除的患者無顯 著差異,故作為優(yōu)先推薦84。對位于胰頭和鉤突部或緊鄰主 胰管的腫瘤或胰腺內多發(fā)腫瘤，應視具體情況決定手術方式，通 常推薦行規(guī)則性胰腺切除。淋巴結清掃對此類PNET的治療價 值尚存爭議85,但有研究結果提示，淋巴結轉移在最大徑M 2 cm 的無功能性pNET中的發(fā)生率為16.7%27.3% 86 - 87,而淋巴結轉移通常與pNET患者的預后相關88 - 89, 故目前仍推薦積極進行胰周淋巴結清掃，或至少進行胰周淋巴結 采樣。對于最大徑$2 cm的無功能性pNET,推薦行規(guī)則性胰腺切除（包括聯(lián)合器官

40、切除），并常規(guī)進行區(qū)域淋巴結清掃90 - 91 o 最低的淋巴結清掃數(shù)量目前尚無定論，但可參考胰腺癌手術的相 關標準。通常而言，更多的淋巴結清掃數(shù)目意味著更準確的疾病 分期，亦能協(xié)助評估患者預后并指導術后輔助治療的施行92- 93 o對于胰頭及鉤突部的pNEN,建議行胰十二指腸切除術（優(yōu) 先選擇保留幽門的胰十二指腸切除術），亦可根據(jù)腫瘤最大徑、 腫瘤侵及范圍等在特定條件下行保留器官的胰頭切除術；對于胰 體部的腫瘤，可行節(jié)段性胰腺切除術；對于胰體尾部的腫瘤，建 議行遠端胰腺切除術（包括聯(lián)合脾臟切除術）。腹腔鏡遠端胰腺 切除術可減少術中出血量、降低術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間，腫瘤術后復發(fā)率

41、低于開放手術，且遠期療效與開放手術相似，故可優(yōu)先選擇94。對于pNEC,推薦采用胰腺癌的相關標準進行手術治療。（四）局部進展期和轉移性PNEN的手術治療 新輔助治療和轉化治療的主要目的是實現(xiàn)腫瘤降期、提高手術切 除率及R0切除率，進而改善患者預后。目前尚缺乏針對進展期PNEN患者進行新輔助治療和轉化治療的前瞻性研究，從已有研 究證據(jù)和其他腫瘤的治療經(jīng)驗來看，此類治療可能具有一定臨床 意義，但其對PNEN的實際效果仍有待進一步探索95。PNEC及部分pNET亦可表現(xiàn)為高度惡性的生物學行為。對于 嚴重侵犯周圍血借、侵及鄰近器官，甚至出現(xiàn)遠處轉移的PNEN, 應結合患者的年齡、一般情況、腫瘤的功能特

42、點、病理學分級、 轉移灶數(shù)量及分布等因素，全面地評估手術的價值和意義。對預 計無法實現(xiàn)RO、R1切除的患者，雖然手術的價值仍存在爭議， 但總體而言，有效的減瘤手術（通常指切除90%以上的病灶，含 原發(fā)灶及轉移灶）可緩解患者的臨床癥狀并可能改善其遠期預后, 單純的原發(fā)灶切除亦有可能延長轉移性PNEN患者的術后生存 時間（2B, I 級推薦）21, 96- 99。對于局部進展或轉移性的功能性PNEN患者，通常推薦積極地 進行減瘤手術，以緩解患者激素相關癥狀并減少相關藥物用量。 對處于局部進展期的Gl、G2級無功能性pNEN,若腫瘤及受 累器官或組織存在切除可能，可考慮行原發(fā)灶聯(lián)合受累器官或組 織的

43、擴大切除100。對合并肝轉移的Gl、G2級無功能性 PNEN,應視患者的肝轉移灶特點制定手術方案，爭取實施根治 性手術。對于原發(fā)灶存在可切除性且合并I型肝轉移灶的患者， 應力爭切除原發(fā)灶與轉移灶101 - 102;對需行胰十二指腸 切除術的患者，建議優(yōu)先處理肝轉移灶103。對合并II型肝 轉移灶的患者，當預期整體減瘤比例70%時（通常應90%,含 轉移灶及原發(fā)灶），推薦同期或分期行手術治療，并行針對轉移 灶的局部治療102。對于合并皿型肝轉移灶的患者，不常規(guī) 推薦行肝轉移灶切除，但原發(fā)灶切除有可能帶來一定生存獲益104。若原發(fā)灶不可切除且合并肝轉移，通常不推薦僅進行 轉移灶切除102。對處于局

44、部進展期或轉移性的G3級pNET 及pNEC,手術的價值亦存在較大爭議；若手術可預防或治療嚴 重的腫瘤相關并發(fā)癥（如出血、消化道梗阻、膽道梗阻等）且保 守治療無效，仍推薦行姑息性手術治療。對預計術后需長期使用 生長抑素類似物治療的患者，推薦術中同時行預防性膽囊切除術， 以降低相關藥物引起膽道癥狀及結石的風險105 o（五）遺傳相關性pNEN的手術治療由于遺傳相關性PNEN常具有早發(fā)、多發(fā)的特點，且術后殘存 胰腺組織仍有發(fā)生腫瘤的風險，故手術對象、手術時機、手術方 式的選擇仍存在較大爭議，手術策略的制定需通過多學科討論， 并結合患者的意愿106 o對于多數(shù)遺傳相關性功能性PNEN （如遺傳相關性

45、胰島素瘤、胰 高血糖素瘤、血骨活性腸肽瘤等），目前仍推薦積極進行手術以 控制激素相關癥狀，手術方式通常與散發(fā)性功能性PNEN類似18。對于遺傳相關性胃泌素瘤，由于腫瘤常多發(fā)、常合并胰 腺外病灶、激素癥狀藥物控制效果滿意、多數(shù)患者（腫瘤最大 徑2 cm）遠期預后良好，故可優(yōu)先選擇PPI治療；但手術仍 是最大徑較大（通常2 cm）.位置確切的胃泌素瘤患者的首選 治療方式18, 107 o對于非功能性遺傳相關性PNEN,雖然 尚未證明手術有助于降低腫瘤肝轉移發(fā)生率、改善患者預后，但 若腫瘤最大徑2 cm,仍推薦積極行手術治療106, 108。 對于腫瘤最大徑2 cm的pNEN,通常建議進行積極隨訪，

46、手 術治療通常適用于短期內腫瘤生長迅速的患者109 o 綜上所述，手術是PNEN綜合治療中最重要的環(huán)節(jié)，手術策略 的制定需充分考慮腫瘤的功能特點、大小、位置、可切除性、分 期、病理學分類與分級等，并綜合考量手術的風險及獲益。術前 應嚴格控制功能性PNEN引起的激素癥狀、充分評估器官受累情 況、警惕圍手術期發(fā)生類癌危象的風險。對于癥狀難以控制的功 能性pNEN,建議積極行手術治療；對于中低級別無功能性 PNET,若腫瘤最大徑較?。ㄍǔ? cm）,可進行密切隨訪， 否則仍推薦行手術治療；對于PNEC,推薦采用胰腺癌的相關標 準進行手術。手術方案方面，目前僅推薦對胰島素瘤行腫瘤局部 切除或剜除術；對

47、于其他類型的腫瘤，常推薦行規(guī)則性胰腺切除 并行區(qū)域淋巴結清掃。手術技術方面，經(jīng)驗豐富的醫(yī)師可優(yōu)先選 擇腹腔鏡等微創(chuàng)技術。對于中低級別的局部進展期PNET,推薦 行局部擴大切除術；對于中低級別且合并肝轉移灶的PNET,可 根據(jù)肝轉移灶的類型進行原發(fā)灶聯(lián)合轉移灶切除或行有效的減瘤 術（減瘤比例應至少70%），但不推薦單獨行轉移灶切除術。 對于局部進展和轉移性的高級別PNET和pNEC,通常僅在預防 或治療腫瘤相關并發(fā)癥時行姑息手術。對于術后需長期使用生長 抑素類似物的患者，推薦同期行膽囊切除。遺傳相關性PNEN 的最佳手術人群、方式及時機尚無定論，手術策略的制定需綜合 考慮患者的發(fā)病年齡、腫瘤復發(fā)

48、風險、藥物治療對激素癥狀的控 制效果等，以平衡治療效果和術后生活質量。五、術后輔助治療多數(shù)pNET的生物學行為相對惰性；但亦有部分研究結果表明, pNET術后的總體復發(fā)轉移率可高達13.7%36.2% 110 - 113。目前認為，較高的腫瘤負荷、較高的腫瘤分期或分級（特 別是較高的Ki - 67指數(shù)）、合并淋巴結轉移及血管侵犯等，均 是患者術后復發(fā)和不良預后的危險因素112, 114 - 117 o因 此，對特定患者制定術后輔助治療決策時，應充分評估其是否存 在上述危險因素，并綜合判斷輔助治療的必要性95 o 目前雖無統(tǒng)一的術后輔助治療標準或方案，但鑒于單獨的根治性 切除無法在高級別pNET

49、和pNEC患者中獲得滿意的療效，故 原則上仍推薦此類患者接受術后輔助治療。對于PNEC患者， 目前多推薦采用卡鉗/順鉗聯(lián)合依托泊昔（EP/EC）方案進行輔 助治療118。對于G3級pNET患者，目前雖無推薦的化 療方案，但可經(jīng)驗性地采用卡培他濱聯(lián)合替莫口坐胺（CAPTEM） 方案進行治療（2B, I級推薦）119。根治性手術對G1、 G2級pNET的治療效果通常較好，目前不常規(guī)推薦此類患者接 受術后輔助治療，但仍需進一步的臨床驗證120- 121 o對 于行姑息手術或減瘤手術的pNEN患者，應按局部不可切除和（或）遠處轉移患者的治療策略進行全身和局部治療。綜上所述，目前尚無統(tǒng)一的PNEN術后輔

50、助治療標準或方案。 對于腫瘤分化較差、分期較晚、腫瘤負荷較高的患者，原則上仍 推薦行術后輔助治療；對于腫瘤分化較好的患者，術后輔助治療 的必要性仍有待進一步研究。六、局部不可切除和轉移性pNEN的綜合治療局部不可切除和轉移性pNEN患者的治療目標包括控制腫瘤激 素分泌的治療和抗腫瘤生長治療兩方面。具體方案需在全面考慮 患者的一般情況、器官功能狀態(tài)、疾病進展速度、是否存在功能 性癥狀、腫瘤負荷、腫瘤分級與分級、腫瘤標志物水平、影像學 檢查特點（如SRI等）、轉移灶治療可及性等問題后，由多學 科共同參與制定。（一）生物治療pNEN的生物治療主要包括SSA和干擾素-ci。推薦將SSA作 為控制功能性

51、PNEN激素相關癥狀的一線治療方案122- 123，但需警惕其可能抑制胰高血糖素分泌，進而加重部分胰 島素瘤患者低血糖癥狀的風險124。SSA在抗腫瘤增殖方面 亦具有一定療效，并可延長部分患者的無病生存期；其中，長效 生長抑素類似物在胃腸胰神經(jīng)內分泌瘤中的有效性證據(jù)更加充分 125。由于患者對SSA的耐受度通常較好，故對于G1級 和增殖指數(shù)較低的G2級pNET （通常要求Ki - 6755%的患者中的有效率更高118; 鉗類聯(lián)合伊立替康對晚期PNEC也有較好的 療效136 - 137。目前尚無公認的二線化療方案。對于一線治療方案失敗或不耐受 的pNEN患者，可嘗試以奧沙利鉗（女口 XELOX1

52、38.FOLFOX 139）、伊立替康（如FOLFIRI 140）或替莫睦胺141 為基礎的聯(lián)合化療方案。（三）靶向治療PNET的靶向治療主要包括依維莫司（mTOR抑制劑）、舒尼替 尼（酪氨酸激酶抑制劑）和索凡替尼（酪氨酸激酶抑制劑）。依 維莫司適用于中、低級別的進展期pNET患者，其在抑制腫瘤生 長、延長患者中位無進展生存期方面具有明確價值（1A, I級推 薦）142。但依維莫司聯(lián)合SSA可能無法進一步改善患者 的遠期預后143,且其在化療、PRRT等失敗的患者中可能 引起更高的嚴重不良反應發(fā)生率144。舒尼替尼通常適用于 分化較好的進展期pNET患者，其能抑制腫瘤生長并延長患者的 無進展生

53、存期（1A, I級推薦）145 o但對于亞洲人群，標 準劑量（37.5 mg/d）的舒尼替尼常引起較嚴重的不良反應，而 適當降低藥物劑量（25mg/d）并不影響舒尼替尼的臨床有效性146。索凡替尼同樣適用于分化較好的進展期pNET,其能 延長患者的無病生存期，有望成為進展期PNET患者新的治療 選擇（1A, I級推薦）147 o其他靶向治療藥物，如侖伐替尼148等，亦在中、低級別的 進展期pNET患者中表現(xiàn)出一定療效。（四）PRRTPRRT多用于中、低級別且SRI檢查陽性的進展期pNET患 者。雖然目前缺乏針對pNET的前瞻性隨機對照研究，但多數(shù) 回顧性研究結果仍提示PRRT在進展期pNET中

54、可能具有較好 的療效，且前瞻性研究結果提示其能延長中腸來源神經(jīng)內分泌瘤 患者的無進展生存期95, 149。放射性核素90Y和177Lu常用于標記SSA,聯(lián)合 90Y和177Lu的療法可能在延長患者生存期方面更具優(yōu)勢150,而經(jīng)肝動脈給藥可能改善PRRT對肝臟轉移灶的治療 效果151 o此外，PRRT聯(lián)合化療亦是改善療效的潛在方法 之一 152,且該方法在18F-FDG高攝取的pNET中可能 有更高的有效率153。總體而言，PRRT可改善部分進展期神經(jīng)內分泌瘤患者的預后， 是一種有效的治療方法，也是目前研究的前沿熱點。（五）癥狀控制治療對于胰島素瘤患者，可通過少食多餐、靜脈滴注葡萄糖等方式維 持

55、血糖水平；亦可通過使用二氮嗪（氯甲苯嗟嗪）控制胰島素的 分泌（2A, II級推薦）。SSA可緩解部分胰島素瘤患者的低血 糖癥狀，其效果可能與腫瘤中相關受體（如SSTR2、SSTR5） 的表達豐度、是否合并肝轉移有關154 o但對于部分胰島素 瘤患者，SSA對升糖激素（如胰高血糖素等）分泌的抑制作用可 能強于胰島素，進而加重患者的低血糖癥狀，故推薦在嚴密觀察 下首先嘗試短效SSA進行癥狀控制治療155。此外，依維 莫司可導致血糖升高，故對轉移性胰島素瘤引起的低血糖癥狀也 有一定的控制作用156。對于胃泌素瘤患者，推薦將PPI作 為抑制胃酸過度分泌的首選藥物157 o但長期使用PPI可能 導致維生

56、素E12、鎂、鐵吸收障礙，并可能增加骨折風險158 o 部分胃泌素瘤患者的胃酸分泌可能難以在術后立即減少，故應避 免術后突然停用PPIo對于其他RFT患者，SSA常能較好地控制激素相關癥狀159 o 對于SSA療效不佳的功能性pNET患者,可嘗試干擾素-a單 用或聯(lián)合SSA方案160 o對于表現(xiàn)為庫欣綜合征的RFT患 者，推薦使用腎上腺皮質激素合成酶抑制劑161或糖皮質激 素受體拮抗劑162;若藥物治療效果不佳，則可考慮行腎上 腺切除手術。（六）肝轉移瘤的局部治療肝臟是最常發(fā)生pNEN遠處轉移的器官163。肝轉移瘤的 局部治療是手術治療、藥物治療的重要補充手段。對于不能耐受 手術治療的患者，若肝臟轉移瘤負荷較小、腫瘤級別較低或為功 能性pNEN,推薦積極進行肝轉移瘤的局部治療164。對于 高級別pNET、pNEC、肝轉移瘤負荷較大的患者，局部治療的 時機及效果尚存爭議，但積極治療仍可能改善此類患者的預后165 - 166 o肝轉移瘤的局部治療方案